LINEBURG


<< Пред. стр.

страница 6
(всего 6)

ОГЛАВЛЕНИЕ

сти представленных комбинаций [14].
— 2005. — Vol. 41, N 4. — P. 539—548.
Большинство авторов считают, что проведение более 6 курсов адъювантной хими-
11. Brown J. III, Peters W., Rettenmaier M. et al. Three consecutive-day topotecan is an active
отерапии при раке яичников нецелесообразно. Однако появление не обладающих кумуля- regimen for recurrent epithelial ovarian cancer // Gynecol. Oncol. — 2003. — Vol. 88, N 2. —
тивной токсичностью препаратов, активных при опухолях, как чувствительных, так и ре- P. 136—140.
12. Cesano A., Lane S., Poulin R. et al. Stabilization of disease as a useful predictor of survival
зистентных к производным платины и таксанам, ставит это утверждение под сомнение.
following second-line chemotherapy in small cell lung cancer and ovarian cancer patients // Int.
Одним из таких препаратов, безусловно, является топотекан [27].
J. Oncol. — 1999. — Vol. 15. — P. 1233—1238.
Изучается эффективность консолидирующей терапии топотеканом у первичных
13. Chiara S., Tognoni A., Pastrone I. et al. Topotecan and ifosfamide as salvage treatment in




890 РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ ТОМ 13, № 13, 2005
ecaeaeEau
advanced ovarian cancer // Gynecol Oncol — 2004. — Vol. 93, N 2. — P. 474—478. 39. McGuire W., Hoskins W., Brady M. et al. Comparison of combination therapy with pacli-
14. Copeland L., Bookman M., Trimble E. et al. Clinical trials of newer regimens for treating taxel and cisplatin versus cyclophosphamide and cisplatin in patients with suboptimal stage III and
ovarian cancer: the rationale for Gynecologic Oncology Group Protocol GOG 182ICON5 // stage IV ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study // Semin. Oncol. — 1997. — Vol.
Gynecol. Oncol. — 2003. — Vol 90, N 2 (suppl. 2). — P. S1—S7. 24, N 1 (suppl. 2.) — P. S2—S13.
15. Creemers G., Bolis G., Gore M. et al. Topotecan, an active drug in the second-line treat- 40. Mobus V., Pfaff P., Volm T. et al. Long time therapy with topotecan in patients with recur-
ment of epithelial ovarian cancer: results of a large European phase II study // J. Clin. Oncol. — rence of ovarian carcinoma // Anticancer Res. — 2001. — Vol. 21. — P. 3551—3556.
1996. — Vol. 14, N 12. — P. 3056—3061. 41. Morris R. Weekly topotecan in the management of ovarian cancer // Gynecol. Oncol. —
16. Denschlag D., Watermann D., Horig K. et al. Topotecan as a continuous infusion over 14 2003. — Vol. 90, N. 3. — P. S34—S38.
days in recurrent ovarian cancer patients // Anticancer Res. — 2004. — Vol. 24. — P. 1267— 42. Morris R., Alvarez R., Malone J. Phase II study of weekly topotecan in patients with relapsed
1269. platinum-sensitive ovarian or peritoneal cancer // J. Clin. Oncol. — 2005. — Vol. 23, N 16S.
17. De Placido S., Scambia G., Di Vagno G. et al. Topotecan compared with no therapy after — P. 468s.
response to surgery and carboplatin/paclitaxel in patients with ovarian cancer: Multicenter Italian 43. O’Leary J., Shapiro R., Ren C. et al. Antiangiogenic effects of camptothecin analogues 9-
Trials in Ovarian Cancer (MITO-1) randomized study // J. Clin. Oncol. — 2004. — Vol. 22. N amino-20(S)-camptothecin, topotecan, and CPT-11 studied in the mouse cornea model // Clin.
13. — P. 2635—2642. Cancer Res. — 1999. — Vol. 5. — P. 181—185.
18. Drewinko B., Green C., Loo T. Combination chemotherapy in vitro with cis-dichlorodi- 44. Ozols R. Update on Gynecologic Oncology Group (GOG) trials in ovarian cancer // Cancer
ammineplatinum(II) // Cancer Treat. Rep. — 1976. — Vol. 60. — P. 1619—1625. Invest. — 2004. — Vol. 22 (suppl. 2). — P. 11—20.
19. Du Bois A., Pfisterer J. Future options for first-line therapy of advanced ovarian cancer // 45. Ozols R., Bundy B., Fowler J. et al. Randomized phase III study of cisplatin (CIS)/paclitax-
Int. J. Gynecol. Cancer. — 2005. — Vol. 15 (suppl. 1). — P. 42—50. el (PAC) versus carboplatin (CARBO)/PAC in optimal stage III epithelial ovarian cancer (OC): a
20. Eisenhauer E., Swenerton K., Sturgeon J. et al. Carboplatin therapy for recurrent ovarian Gynecologic Oncology Group trial (GOG 158) // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol, 1999 — 356a.
carcinoma: National Cancer Institute of Canada experience and a review of the literature. In: 46. Ozols R., Bundy B., Greer B. et al. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared
Carboplatin (JM-8): Current Perspectives and Future Directions. — Philadelphia: W.B. Saunders with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: a
Company, 1990. — P. 133—140. Gynecologic Oncology Group study // J. Clin. Oncol. — 2003. — Vol. 21, N 17. — P. 3194—
21. Estape R., Estape E. 3-day topotecan and carboplatin in first line treatment of optimally 3200.
debulked ovarian cancer: A phase II trial // J. Clin. Oncol. — 2005. — Vol. 23, N 16S. — P. 47. Ozols R., Schwartz P., Eifel P. Ovarian Cancer, Fallopian Tube Carcinoma, and Peritoneal
490s. Carcinoma // DeVita T., Hellman S., Rosenberg S. (eds.). Cancer: Principles and Practice of
22. Gorbounova V., Topchieva S., Besova N. Phase II trial of oxaliplatin (OXA) and topotecan Oncology. — 6th ed. — Lippincott Williams & Wilkins, 2001.
(TOP) as a first line treatment for the patients (pts) with advanced ovarian cancer (AOC): 48. Pfisterer J., Weber B., Du Bois A. et al. Paclitaxel/carboplatin (TC) vs. paclitaxel/carbo-
Preliminary results of a pilot study // J. Clin. Oncol. — 2005. — Vol. 23, N 16S. — P. 483s. platin followed by topotecan (TOP) in first-line treatment of advanced ovarian cancer. Mature
23. Gordon A., Asmar L., Messing M. et al. Phase II study of sequential doublets: topotecan and results of a Gynecologic Cancer Intergroup phase III trial of the AGO OVAR and GINECO // J.
carboplatin, followed by paclitaxel and carboplatin, in patients with newly diagnosed advanced Clin. Oncol. — 2005. — Vol. 23, N 16S. — P. 456s.
ovarian cancer // Gynecol. Oncol. — 2004. — Vol. 94, N 2. — P. 533—539. 49. Prince H., Rischin D., Quinn M. et al. Repetitive high-dose topotecan, carboplatin, and
24. Gore M., Ten Bokkel Huinink W., Carmichael J. et al. Clinical evidence for topotecan- paclitaxel with peripheral blood progenitor cell support in previously untreated ovarian cancer:
paclitaxel non-cross-resistance in ovarian cancer // J. Clin. Oncol. — 2001. — Vol. 19. — P. results of a Phase I study // J. Gynecol. Oncol. — 2001. — Vol. 81, N 2. — P. 216—224.
1893—1900. 50. Safra T., Menczer J., Inbar M. et al. Weekly topotecan as first-line treatment for recurrent or
25. Gronlund B., Engelholm S., Horvath G. et al. Sequential topotecan and oral etoposide in persistent epithelial ovarian cancer (EOC) // J. Clin. Oncol. — 2005. — Vol. 23, N 16S. — P.
recurrent ovarian carcinoma pretreated with platinum-taxane. Results from a multicenter phase 482s.
I/II study // Cancer. — 2005. — Vol. 103, N 7. — P. 1388—1396. 51. Sehouli J., Stengel D., Oskay G. et al. Dose finding study for combination treatment with
26. Herben V., Nannan Panday V., Richel D. et al. Phase I and pharmacologic study of the com- topotecan and gemcitabine of patients with recurrent ovarian cancer after failure of first-line
bination of paclitaxel, cisplatin, and topotecan administered intravenously every 21 days as first- chemotherapy with Paclitaxel and platinum // Onkologie. — 2004. — Vol. 27, N 1. — P. 58—
line therapy in patients with advanced ovarian cancer // J. Clin. Oncol. — 1999. — Vol. 17. — 64.
P. 747—755. 52. Shahin M., Hanjani P., Nolte S. Phase II trial of combination topotecan and carboplatin
27. Herzog T. Recurrent ovarian cancer: how important is it to treat to disease progression? // chemotherapy in platinum-sensitive ovarian cancer // J. Clin. Oncol. — 2005. — Vol. 23, N
Clin. Cancer Res. — 2004. — Vol. 10, N 22. — P. 7439—7449. 16S. — P. 485s.
28. Horowitz N., Hua J., Gibb R. et al. The role of topotecan for extending the platinum-free 53. Sood A., Lush R., Geisler J. et al. Sequential intraperitoneal topotecan and oral etoposide
interval in recurrent ovarian cancer: an in vitro model // Gynecol. Oncol. — 2004. — Vol. 94, N chemotherapy in recurrent platinum-resistant ovarian carcinoma: results of a phase II trial //
1. — P. 67—73. Clin. Cancer Res. — 2004. — Vol. 10, N 18. — P. 6080—6085.
29. Hoskins P., Eisenhouer E., Vergote I. et al. Phase II feasibility study of sequential couplets of 54. Speyer J., Hochster H.,Wadler S. et al. Effective first line therapy of ovarian cancer (OC)
cisplatin/topotecan followed by paclitaxel/cisplatin as primary treatment for advanced epithelial with cisplatin and prolonged topotecan infusion — A NYGOG/ECOG Study // Proc. Am. Soc.
ovarian cancer: a National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group study // J. Clin. Clin. Oncol, 2000. — 380a.
Oncol. — 2000. — Vol. 18. — P. 4038—4044. 55. Stathopoulos J., Skarlos D., Malamos N. et al. Weekly administration of topotecan and
30. Houghton P., Stewart C., Zamboni W. et al. Schedule dependent efficacy of camptothecins paclitaxel in pretreated advanced cancer patients: a phase I/II study // Cancer Chemother.
in models of human cancer // N. Y. Acad. Sci. — 1996. — Vol. 803. — P. 188—193. Pharmacol. — 2004. — Vol. 54, N 3. — P. 259—264.
31. Jia P., Wu S., Li F. et al. The mechanism of topotecan resistance in ovarian cancer cell line 56. Swenerton K., Jeffrey J., Stuart G. et al. Cisplatin-cyclophosphamide versus carboplatin-
// Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. — 2004. — Vol. 26, N 3. — P. 139—142. cyclophosphamide in advanced ovarian cancer: a randomized phase III study of the National
32. Johnston S. Ovarian cancer: review of the National Institute for Clinical Excellence (NICE) Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group // J. Clin. Oncol. — 1992. — Vol. 10, N 5. —
guidance recommendations // Cancer Invest. — 2004. — Vol. 22, N 5. — P. 730—742. P. 718—726.
33. Katz E., Vick J., Kling K. et al. Effect of topoisomerase modulators on cisplatin cytotoxici- 57. Ten Bokkel Huinink W., Gore M., Carmichael J. et al. Topotecan versus paclitaxel for the
ty in human ovarian carcinoma cells // Eur. J. Cancer. — 1990. — Vol. 26. — P. 724—727. treatment of recurrent epithelial ovarian cancer // J. Clin. Oncol. — 1997. — Vol. 15. — 2183—
34. Kavanagh J., Tresukosol D., Edwards C. et al. Carboplatin reinduction after taxane in 2188.
patients with platinum-refractory epithelial ovarian cancer // J. Clin. Oncol. — 1995. — Vol. 58. Williams J., Lucas P., Griffith K. et al. Expression of Bcl-xL in ovarian carcinoma is associ-
13, N 7. — P. 1584—1588. ated with chemoresistance and recurrent disease // Gynecol. Oncol. — 2005. — Vol. 96, N 2.
35. Kerbusch T., Groenewegen G., Mathot R. et al. Phase I and pharmacokinetic study of the — P. 287—295.
combination of topotecan and ifosfamide administered intravenously every 3 weeks // Br. J. 59. Zamboni W., Houghton P., Johnson R. et al. Probenecid alters topotecan systemic and renal
Cancer. — 2004. — Vol. 90, N 12. — P. 2268—2277. disposition by inhibiting tubular secretion // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1998. — Vol. 284. —
36. Kudelka A., Tresukosol D., Edwards C. et al. Phase II study of intravenous topotecan as a 5- P. 89—95.
day infusion for refractory epithelial ovarian carcinoma // J. Clin. Oncol. — 1996. — Vol. 14, N
5. — P. 1552—1557.
37. Markman M., Rothman R., Hakes T. et al. Second-line platinum therapy in patients with
ovarian cancer previously treated with cisplatin // J. Clin. Oncol. — 1991. — Vol. 9, N 3. — P.
389—393.
38. McGuire W., Blessing J., Bookman M. et al. Topotecan has substantial antitumor activity as
first-line salvage therapy in platinum-sensitive epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology
Group study // J. Clin. Oncol. — 2000. — Vol. 18. — P. 1062—1067.




892 РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ ТОМ 13, № 13, 2005
ecaeaeEau

aIEIE?AOIEA ?AIOIAI‰‡?EE
OO IA?AIE? ·OI?I?? ?‡IOI IOIO?IOE
EAIAA? ‚ OOOUIAIOO‡UAA
a.e. aE?EIE?A?, ‰.I.I. E.C. C??EIOI‡?, O?OUAOOO? C.u. eAI??UI
e?OUAOOO?
eOOOEEOIEE OIIOIO„E?AOIEE I‡U?I?E ?AIU? EI. c.c. AIO?EI‡ eAac, aOOI‚‡


С овременная гормонотерапия рака молочной железы получила сущест- для первой генерации ароматазных ингибиторов, таких как аминоглютети-
венное развитие в последние годы. Несмотря на различные механизмы мид. Разработанные в последнее время новые препараты из группы ингиби-
действия гормональных препаратов, основной мишенью эндокринотерапии торов ароматазы (анастрозол (Аримидекс) и др.) имеют избирательность к
являются эндогенные эстрогены. Роль всех известных методов гормонотера- цитохрому Р–450, а значит, селективно игибируют энзим.
пии сводится к уменьшению пролиферирующего эффекта эстрадиола на Итак, основная задача для антиэстрогенов и ароматазных ингибиторов
клетки рака молочной железы за счет блокирования гормонорецепторов или – подавление эстрогенных влияний на опухолевый рост. Однако антиэстро-
уменьшения концентрации эстрадиола в сыворотке и тканях [1,5,9]. гены конкурируют с эстрогенами за рецепторы, комплекс с которыми реаги-
Определение рецепторов эстрогена (РЭ) и прогестерона (РП) в опухо- рует с ДНК, откуда идут транскрипционные сигналы опухолям. Ароматазные
лях молочной железы позволяет достоверно высказаться о предполагаемой ингибиторы препятствуют синтезу базового эстрогена – эстрона, и в резуль-
чувствительности к гормонотерапии. Присутствие обоих видов рецепторов тате их применения «некому» вступать во взаимодействие с рецепторами.
характеризует наивысшую эффективность этого метода, достигающего 80%. Первым нестероидным ингибитором считается аминоглютетимид, ко-
Ответ на гормонотерапию при наличии рецепторов одного вида снижается до торый в двух сравнительных исследованиях с тамоксифеном не выявил пре-
40%, но даже при наличии рецепторотрицательных опухолей эндокринотера- имуществ в лечебной эффективности, а учитывая его худшую переносимость
пия может быть успешной в 10% случаев. по сравнению с тамоксифеном и прогестинами занял в гормонотерапии рас-
При отсутствии информации о рецепторном статусе опухоли можно пространенного рака молочной железы третью позицию [6,15].
ориентироваться на косвенные признаки: постменопаузальный возраст, дли- Вторая генерация антиароматазных препаратов (форместан, фадрозол)
тельный свободный от болезни интервал между операциями и метастатиче- в рандомизированных исследованиях с тамоксифеном также не показала до-
скими проявлениями, преимущественное поражение мягких тканей, л/уз- стоверных преимуществ в лечебной эффективности и переносимости [13,16].
лов, костной системы, неагрессивное течение болезни. Третье поколение нестероидных ароматазных игибиторов (анастрозол
Женщины в постменопаузе с рецепторположительными опухолями со- (Аримидекс), летрозол) уже в первых сравнительных исследованиях с мегест-
ставляют большую демографическую группу среди больных раком молочной рол ацетатом (II линия гормонотерапии) продемонстрировало большую эф-
железы. фективность и лучший спектр побочных эффектов. При последующем изуче-
С 70–х годов прошлого века антиэстрогены считались «золотым стан- нии в сравнении с тамоксифеном (I линия эндокринотерапии) отмечены
дартом» лечения в этой подгруппе больных. Тамоксифен применялся в пер- преимущества во времени до прогрессирования и снижение частоты побоч-
вой линии метастатического рака молочной желеы, неоадьювантной и адью- ных эффектов, характерных для тамоксифена.
вантной гормонотерапии. Последние исследования в адьювантной гормонотерапии рака молоч-
Новые достижения и перспективы в эндокринотерапии рака молочной ной железы показали, что ароматазные ингибиторы готовы занять лидирую-
железы связаны с появлением ароматазных ингибиторов третьего поколения. щее место, потеснив стандарт адьювантной терапии – тамоксифен.
Основным источником образования эстрогенов у женщин в менопаузе явля- Одним из широко используемых в клинической практике ароматазных
ется андростендион и тестостерон. Их превращение происходит в жировой и ингибиторов является анастрозол (Аримидекс).
мышечной тканях, печени, надпочечниках и в самой опухолевой ткани за Анастрозол (Аримидекс™, фармацевтическая компания АстраЗенека)
счет фермента ароматазы, причем в синтез глюкокортикоидов и минералкор- является нестероидным селективным ингибитором ароматазы третьего поко-
тикоидов ароматаза не вовлечена. ления. Препарат представляет собой триазольное производное 2,2 {5 – (1H –
Ароматазная реакция включает в себя множественное гидроксилирова- 1,2,4 – триазол – 1 – илметил) –1,3 – фенилен} бис (2 – метилпропион – ни-
ние андрогенных предшественников при участии специфичесого цитохрома трил). Аримидекс назначают перорально 1 раз в сутки в дозе 1 мг; при этой
Р–450 ароматазы. Ингибирование энзима может быть достигнуто двумя ос- дозе подавляется ароматизация на 96,7%, плазменный уровень эстрадиола
новными путями: конкуренция с природным субстратом в месте связывания уменьшается на 86%, эстрона – на 87% и эстрон–сульфата на 93%.
андростендиона (1 тип ингибиции) или взаимодействие с атомом железа в Фармокинетика препарата тщательно изучена. Аримидекс быстро и
порфирине цитохрома Р–450 (2 тип ингибиции). полностью всасывается из желудочно–кишечного тракта, максимум концен-
Ингибиторы 1 типа являются аналогами стероидов–андрогенов. Они трации отмечается через 2 часа, плато достигается на 7–й день лечения. Пре-
метаболизируются ароматазой в неактивные промежуточные субстанции, их парат метаболизируется в печени, период полувыведения составляет 30–60
связь с молекулой ароматазы необратима и для восстановления синтеза эст- часов. С мочой выводится лишь 10% неизмененного препарата и 70% мета-
рогенов необходим синтез новой молекулы энзима. Поэтому стероидные ин- болитов. Нет необходимости в коррекции дозы препарата при печеночной
гибиторы в настоящее время обозначают, как инактиваторы ароматазы или или почечной недостаточности.
суицидные ингибиторы. Аримидекс переносится хорошо и редко приводит к возниковению
В противоположность инактиваторам ароматазы воздействие нестеро- ощущения приливов и сухости слизистой влагалища; кроме того, могут воз-
идных ингибиторов обычно обратимо и зависит от продолжающегося при- никать нарушения со стороны желудочно–кишечного тракта, сонливость,
сутствия препарата. Синтез эстрогенов может возобновиться после прекра- астения, головные боли. Однако случаи отмены препарата из–за побочных
щения действия этих ингибиторов. Более того, препараты 2 типа, направлен- явлений не превышают 3%. Препарат не противопоказан больным с наличи-
ные против атомов железа цитохрома Р–450, а также других стероидных гид- ем тромбоэмболических осложнений в анамнезе и гипертонической болезни.
роксилаз, являются недостаточно специфичными. Это особенно характерно


893
РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ
ТОМ 13, № 13, 2005
ecaeaeEau
Ароматазные ингибиторы во второй линии гормонотерапии эффекте между группами.
распространенного рака молочной железы при прогрессировании При анализе материала выяснилось, что в одном исследовании рецеп-
после тамоксифена тороположительные опухоли встречались у 89% больных, а в другом – толь-
Представлены результаты двух многоцентровых исследований в США и ко у 45%. При объединении данных этих исследований в группе с рецепторо-
Европе по сравнению эффективности и токсичности Аримидекса в дозах 1 и положительными опухолями отмечена достоверная разница по времени до
10 мг в сутки и мегестрол ацетата в дозе 160 мг в сутки при проведении гор- прогрессирования в пользу Аримидекса (10,7 мес. против 6,4 мес., p=0,022).
монотерапии 2 линии (после прогрессирования на тамоксифене) у 746 боль- Терапия антиароматазным препаратом у больных, достигших клиниче-
ных распространенным раком молочной железы. Различий в обьективном ского улучшении (полная и частичная регрессия + стабилизация > 6 меся-
эффекте лечения в трех группах (12,6%, 12,5% и 12,2% соответственно) не от- цев), значительно увеличила время до прогрессирования в сравнении с тамо-
мечалось. Однако в группе, получавшей Аримидекс в дозе 1 мг в сутки, отме- ксифеном (18 мес. против 7 мес.): Токсичность Аримидекса оказалась мень-
чена достоверно большая продолжительность жизни по сравнению с мегест- ше, особенно в отношении тромбоэмболических осложнений (3,6% и 6,5%,
рол ацетатом (26,7 мес. против 22,5 мес.). Двухлетняя выживаемость при те- р<0,043).
рапии Аримидексом составила 56,1% и 46,3% при лечении мегестрол ацета- Сходные результаты были получены независимой группой, сравнившей
том. результаты лечения Аримидексом (1 мг в сутки и тамоксифеном 40 мг в су-
При использовании Аримидекса в дозе 1 мг в сутки не было выявлено тки) 238 женщин с распространенным раком молочной железы в менопаузе.
статистически значимой разницы в показателях 2–летней выживаемости у Все пациентки имели рецепторположительные опухоли и ранее не получали
больных, достигших полной и частичной регрессии или только стабилизации адьювантную эндокринотерапию (табл. 2).
(85% против 86%). Доза в 10 мг не улучшала результаты лечения Аримидек- Таким образом, Аримидекс обладает преимуществами в лечебной ак-
сом. тивности и частоте побочных эффектов перед тамоксифеном в I линии гор-
Более яркий результат получен в подгруппе больных с печеночными ме- монотерапии при метастатическом и местнораспространенном раке молоч-
тастазами. Клиническое улучшение (полная + частичная регрессия + стаби- ной железы у женщин в менопаузе с рецепторположительной опухолью.
лизация) при терапии Аримидексом 1 мг в сутки отмечено у 26% больных
(n=46) и у 17% (n=41) с мегестрол ацетатом. Продолжительность клиниче- Ингибиторы ароматазы
ского улучшения составила соответственно по группам 17,9 мес. и 9,9 мес. в неоадьювантной гормонотерапии
Различалась и токсичность в группе с ароматазным ингибитором и ме- Неоадьювантная гормонотерапия целесообразна у пожилых больных с
гестролом: увеличение веса соответственно в 1,5% и 11,9%; отеки 7,3% и рецепторположительными опухолями при наличии сопутствующих заболе-
13,8%; тромбоэмболические осложнения 3,4% и 4,7%; тошнота, рвота, диа- ваний, где низкая токсичность лечения ставится во главу угла, и при невоз-
рея 29,4% и 21,3% ;приливы 12,6% и 13,8%; сухость слизистой влагалища можности выполнения органосохраняющих операций.
1,9% и 0,8%. В нерандомизированных исследованиях у пожилых больных (59–88
Таким образом, новые ингибиторы ароматазы, в частности, Аримидекс, лет) при наличии опухоли более 3 см предоперационное использование ана-
твердо заняли позицию прогестинов во второй линии гормонотерапии после строзола (Аримидекса), летрозола или экземестана приводило к более высо-
антиэстрогенов при распространенном раке молочной железы не только бла- ким лечебным результатам, чем при использовании тамоксифена [17].
годаря большей эффективности, но и меньшей токсичности. На сегодня счи- В настоящее время неоадьювантная гормонотерапия не может считать-
тается неоправданным назначение прогестинов после неэффективного лече- ся стандартом в лечении всех женщин в постменопаузе с рецепторположи-
ния антиэстрогенами. тельными опухолями. Необходимы дальнейшие рандомизированные иссле-
дования в сравнении со стандартной неоадьювантной химиотерапией.
Ингибиторы ароматазы в первой линии гормонотерапии
распространенного рака Антиароматазные препараты в адьювантной гормонотерапии у больных
молочной железы ранними стадиями рака молочной железы в менопаузе
Были проведены два рандомизированных исследования по III фазе, Международное исследование ATAС предусматривает сравнение Ари-
сравнивших Аримидекс 1 мг в сутки и тамоксифен 40 мг в сутки в первой ли- мидекса, тамоксифена и их комбинации в качестве 5–летней адьювантной
нии гормонотерапии при лечении 1021 женщины с местнораспространен- терапии у женщин в постменопаузе при ранних формах рака молочной желе-
ным или метастатическим раком молочной железы. Включались больные в зы. В исследовании приняли участие 9366 пациентов из 381 центра 21 страны
менопаузе с ЭР+ и/или ПР+ опухолями, а также с неизвестным рецептор- [1].
ным статусом. Результаты приведены в таблице 1 [3,4,11,12]. При медиане наблюдения 33 мес. в группе, получавшей адьювантную
В исследовании № 0030 Аримидекс превосходил тамоксифен по време- терапию Аримидексом, статистически значимо снижен уровень рецидива
ни до прогрессирования (11,1 мес. против 5,6 мес., p=0,005) и в отношении опухоли в сравнении с тамоксифеном (87% против 89%). Снижение включа-
объективного эффекта (59,1% и 45,6%). ет уменьшение числа местных рецидивов, отдаленных метастазов, а также
Второе исследование не выявило существенных различий в лечебном числа случаев рака в контрлатеральной железе.

Oaaeeoa 1. Enneaaiaaiea A?eieaaena e oaiieneoaia a I eeiee ai?iiiioa?aiee
o aieuiuo ?ani?ino?aiaiiui ?aeii iiei?iie ?aeacu a iaiiiaoca
(?acoeuoaou aaoo ?aiaiiece?iaaiiuo enneaaiaaiee)
Протокол 0030 Протокол 0027
Результаты Аримидекс 1 mg Тамоксифен 40 mg Аримидекс 1 mg Тамоксифен 40 mg
(n=171) (n=182) (n=340) (n=328)
?Y+ e/eee ?I+ 88,3% 89% 45,3% 43,9%
Iauaeoeaiue yooaeo (I? + ??) 21,1% 17,0% 32,9% 32,6%
Eeeie?aneia oeo?oaiea
59,1% 45,6% 56,1% 55,5%
(I? + ?? + NO nauoa 6 ianyoaa)
A?aiy ai i?ia?anne?iaaiey (ian.) 11,1 5,6 8,2 8,3


894 РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ ТОМ 13, № 13, 2005
ecaeaeEau
Это абсолютное 2%–ное снижение рецидива опухоли равносильно Это единственное исследование, оценившее последовательное лечение
уменьшению на 17% риска развития рецидива опухоли при адьювантной те- ингибиторами ароматазы и тамоксифеном (ингибиторы ароматазы => тамо-
рапии Аримидексом. ксифен; тамоксифен => ингибиторы ароматазы) с монотерапией ароматаз-
При медиане наблюдения 62 месяца ингибитор ароматазы продемонст- ными ингибиторами. В исследовании приняли участие 8028 больных раком
рировал дальнейшее абсолютное снижение рецидивов опухоли в сравнении с молочной железы в менопаузе, в 2003 году включение в программу закрыто.
тамоксифеном. Полученные данные послужат дополнительной информацией для разработ-
В сравнении с тамоксифеном Аримидекс значительно снижает риск ки стандартов использования антиароматазных препаратов в адьювантном
развития: лечении.
– местного рецидива 21% (p=0,0005); Результаты приведенных выше исследований с высокой степенью дос-
– отдаленного метастазирования 14% (p=0,04); товерности (1–й уровень) выявили преимущество ингибиторов ароматазы
– рака другой молочной железы 42% (p=0,01). перед тамоксифеном в адьювантном лечении больных раком молочной желе-
Анастрозол (Аримидекс) оказался более эффективным в сравнении с зы в менопаузе в отношении местного рецидива, метастазирования, рака дру-
тамоксифеном в адьювантной терапии раннего рака молочной железы у жен- гой молочной железы и длительности безрецидивного периода.
щин в менопаузе. Терапия ароматазным ингибитором достоверно уменьшала Однако остается ряд нерешенных проблем. К примеру, показано четкое
риск развития рецидива и частоту таких осложнений, как рак эндометрия, преимущество антиароматазных препаратов перед тамоксифеном по частоте
тромбоэмболии, приливы, маточные кровотечения (рис. 1). тромбоэмболических осложнений, маточных кровотечений и развитию рака
Данные Австро–Германского исследования (ABCSG trial 8, ARNO95) эндометрия, но, с другой стороны, длительное снижение уровня эстрадиола
подтвердили преимущества ингибиторов ароматазы в адьювантном лечении на фоне ингибиторов ароматазы привело к более частому выявлению у этих
рака молочной железы при их назначении после 2–летнего применения та- больных болей в костях, остеопорозу, переломов.
моксифена. Не определена оптимальная длительность адьювантного лечения инги-
3123 женщины в постменапаузе была рандомизированы после двух лет биторами ароматазы и их последовательность с тамоксифеном, не охаракте-
адьювантной терапии тамоксифеном либо на прием Аримидекса 1 мг/сут., ризованы подгруппы больных, где было показано неоспоримое преимущест-
либо на продолжение терапии тамоксифеном 20 мг/сут. во от внедрения ингибиторов ароматазы, не проведены сравнительные ис-
При медиане наблюдения 26 месяцев риск развития местного рецидива, следования анастрозола (Аримидекса), летрозола и экземестана.
отдаленного метастазирования и рака в другой молочной железе у больных, Существует различие в механизме действия двух видов терапии: антиэс-
получавших Аримидекс, оказался достоверно ниже, чем в группе с тамокси- трогенов и ингибиторов ароматазы. Большая лечебная эффективность аро-
феном (соотношение риска снижения рецидива по группам Аримидекс/та- матазных ингибиторов предполагает наличие группы больных, избирательно
моксифен составило 0,59, p<0,0018). чувствительных к этим лекарствам. В сравнительном исследовании летрозо-
Сходные результаты были получены в двойном слепом исследовании ла и тамоксифена были проанализированы объективные эффекты лечения,
(IES031) при изучении другого ингибитора ароматазы – эксеместана в адью- рецепторный статус опухоли, экспрессия рецепторов эпидермального факто-
вантной терапии операбельных стадий рака молочной железы [17]. ра роста. Ингибиторы ароматазы оказались высокоэффективными при лече-
После 2–3 лет адьювантной терапии тамоксифеном пациенты рандо- нии ЭР+ опухоли, независимо от экспрессии HER1 или HER2. При лечении
мизировались на прием эксеместана в дозе 25 мг в сутки или продолжение те- ЭР+ опухоли тамоксифеном объективный эффект при экспрессии HER1 и
рапии тамоксифеном в дозе 20 мг в сутки. В исследование вошли более 4700 HER2 был минимален (табл. 3).
женщин в постменопаузе из 37 стран. В адьювантном исследовании ATAС проанализирован свободный от
Было показано, что у больных, получавших эксеместан, через три года болезни период при лечении Аримидексом и тамоксифеном. Анализ прове-
риск развития рецидива был на 32% ниже, чем при лечении тамоксифеном, а ден для рецепторположительных опухолей ЭР+ ПР+ (74% больных) и ЭР+
свободный от болезни период в абсолютном значении на 4,7% выше. ПР– (17% больных). В обеих группах Аримидекс опережал тамоксифен по
Опубликованы результаты рандомизированного плацебо–контролиру- свободному от болезни периоду, но наибольшее различие в пользу ароматаз-
емого исследования NCIC CTG Ma.17 у 5187 женщин в постменопаузе [17]. ного ингибитора отмечено при ЭР+ ПР– опухолях [1,2,12]. Известно,что ча-
После 5 лет (ранг 4,6 – 6 лет) адьювантной гормонотерапии тамоксифе- стота выявления экспрессии HER1 или HER2 в РЭ+РП–опухолях выше, чем
ном больные рандомизировались либо на терапию летрозолом 1 мг/сут. в те- при статусе РЭ+РП+. Предполагают, что большая эффективность ароматаз-
чение 5 лет, либо на прием плацебо. ных ингибиторов связана с возможностью получить лечебный эффект при
Первый внутренний анализ при медиане наблюдения 2,4 года выявил экспрессии опухолью рецепторов эпидермального фактора роста и низком
более высокий уровень выживаемости без проявления болезни в группе с ле- уровне рецепторов эстрогена.
трозолом (соотношение риска рецидива болезни и рака в контралатеральной В заключение следует отметить, что активное внедрение в клиническую
молочной железе между группами – 0,57, p<0,001). Абсолютное снижение практику ингибиторов ароматазы расширяет возможности онкологов при
риска рецидива в 2,2% достигло 6% при медиане наблюдения 4 года. лечении больных в постменопаузе как при ранних, так и поздних стадиях ра-
Рандомизированное исследование IBCSG 18–98/ BIG 1–98 сравнило ка молочной железы.
адьювантное лечение тамоксифеном (5 лет) с летрозолом (5 лет), а также с 2
группами последовательной гормонотерапии тамоксифеном (2 года) + лет-
розолом (3 года) и летрозолом (2 года) + тамоксифеном (3 года) [17].

Oaaeeoa 2. A?eieaaen i?ioea oaiieneoaia i?e ?aoaioi?iiei?eoaeuiuo iiooieyo ?aea
iiei?iie ?aeacu a I eeiee yiaie?eiioa?aiee (iacaaeneiay enneaaiaaoaeuneay a?oiia)
Результаты Аримидекс 1 mg (n=121) Тамоксифен 40 mg (n=117) Достоверность
Iauaeoeaiue yooaeo (I? + ??) 34 27
Eeeie?aneia oeo?oaiea
(I? + ?? + NO nauoa 6 ianyoaa) 82 55 p<0,05
Iaaeaia ?ecie (ian.) 12,3 5,3 p<0,05
Eaoaeuiinou (%) 61 92 p<0,05


895
РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ
ТОМ 13, № 13, 2005
ecaeaeEau
patients with hormone–dependent advanced breast cancer. Am J Clin Oncol 2003,
Литература 26: 317–322.
1. Гарин А.М.: Принципы и возможности современной эндокринной терапии 12. Nabholtz JM, Buzdar A, Pollak M: Anastrozole is superior to tamoxifen as
опухолей. М: Просвещение 2000 – 208 с. first–line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a
2. Baum M.Cuzick J, Forbes J, Houghton J.Howell A (The ATAC Trialists Group): North American multicenter randomized trial. Arimidex Study Group. J Clin Oncol
Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for 2000, 18:3758–3776.
adjuvant treatment of postmenopausal women with early stage breast cancer. Results 13. Perez Carrion R, Alberola Candel V, Calabresi F: Comparison of the selective
of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) trial efficacy and aromatase inhibitor formestane with tamoxifen as first–line hormonal therapy in
safety update analyses. Cancer 2003, 98:1802–1810. postmenopausal women with advanced breast cancer. Ann Oncol 1994, Suppl
3. Boccardo F, Rubagooi J, Amoroso D, Mesiti M, Masoobrio M, Porpiglia M, 7:19–24.
Rinaldini M, Paladini G, Distante V, Franchi R, et al.: Anastrozole appears to be 14. Rose C, Vtoraya O, Pluzanska A, Davidson N, Gershanovich M, Thomas R,
superior to tamoxifen in women already receiving tamoxifen treatment [abstract]. Johnson S, Caicedo JJ, Gervasio H, Manikhas G, et a/.: An open randomised trial
Breast Cancer Res Treat 2003, Suppl 1 :S6. of second–line endocrine therapy in advanced breast cancer: comparison of the aro-
4. Bonneterre J, Thurlimann B, Robertson JF, Krzakowski M, Mauriac L, matase inhibitors letrozole and anastrozole. Eur J Cancer 2003, 39: 2318–2327.
Koralewski P, Vergote I, Webster A, Steinberg M, vonEuler M: Anastrozole versus 15. Smith IE, Harris AL, Morgan M: Tamoxifen versus aminoglutethimide versus
tamoxifen as first line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal combined tamoxifen and aminoglutethimide in the treatment of advanced breast
women: results of the Tamoxifen or Arimidex Randomized Group Efficacy and carcinoma. Cancer Res 1982, Suppl:3430s–3433s.
Tolerability Study. J Clin Oncol 2000, 18:3748–3757. 16. Thurlimann B, Beretta K, Bacchi M: First–line fadrozole HCI (CGS–16949A)
5. Dixon JM, Love CDB, Renshaw L, Bellamy C, Cameron DA, Miller WR, versus tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer.
Leonard RCF: Lessons from the use of aromatase inhibitors in the neoadjuvant set- Prospective randomised trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research
ting. Endocr Relat Cancer 1999, 6:227–230. SAKK 20/88. Ann Oncol 1996, 7:471–479.
6. Gale KE, Anderson JW, Tormey DC: Hormonal treatment for metastatic breast 17. D’Hondt V., Piccart M.: Controversies in the adjuvant treatment of breast can-
cancer. An Eastern Cooperative Group phase III trial comparing aminoglutethimide cer: new adjuvant endocrine treatment strategies. Annals of Oncology 2004, 4:
to tamoxifen. Cancer 1994,12:1630–1638. 23–29.
7. Geisler J, Haynes B, Anker G, Dowsett M, Lonning PE. Influence of letrozole
and anastrozole on total body aromatization and plasma estrogen levels in post-
menopausal breast cancer
patients evaluated in a randomised, cross–over study. J Clin Oncol 2002,
20:751–757.
8. Gershanovich M, Chaudri HA.Campos D: Randomised trial comparing 2.5mg
daily, 0.5mg daily and aminoglutethimide in postmenopausal women with advanced
breast cancer. Letrozole International Control Group (AR/BC3). Ann Oncol 1998,
9:639–645.
9. Howell A., Dowsett M. Aromotase inhibitors versus antioestrogens. Breast Cancer
Research, 2004, 6: 269–274.
10. Long BJ, Jelovac D, Thiantnawat A, Brodie AM: Effect of second line antie-
strogen therapy on breast tumour growth following first line treatment with the aro-
matase inhibitor letrozole: long term studies using the intratumoural aromatase
model. Clin Cancer Res 2002, 8:2738–2388.
11. Milla–Santos A, Milla L, Portella J, Rallo L, Pons M, Rodes E, Casanovas J,
Puig–Gali M: Anastrozole versus tamoxifen as first–line therapy in postmenopausal

I?eeeau
Inoaiii?ic
Aaaeiaeuiua
e?iaioa?aiey
Nooinou neecenoie
aeaaaeeua
?ae yiaiiao?ey
Ia?aeiiu
Eoaie?aneea oa?aa?i-
aaneoey?iua ia?ooaiey
O?iiaiyiaiee?aneea
inei?iaiey

















0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,5 2,0

I?aeiouanoai I?aeiouanoai
A?eieaaena oaiieneoaia
(niioiioaiea A?eieaaen/oaiieneoai)

?en. 1. Oiene?iinou
(A?eieaaen a n?aaiaiee n oaiieneoaiii)


Oaaeeoa 3. ?aoaioi?iue noaoon iiooiee e iauaeoeaiue ioaao ia ai?iiiioa?aie?
Рецепторный Ингибитор ароматазы Тамоксифен
p
статус опухоли Число больных Объективный ответ (%) Число больных Объективный ответ (%)
?Y+?I+ 54/85 64 33/81 41 0,005
?Y+?I– 18/34 53 16/41 39 0,331
?Y–?I+ 2/4 50 2/2 100
?Y–?I– 1/12 8 0/16 0
Erb1&2+/?Y+ 15/17 88 4/19 21 0,0004
Erb1&2–/?Y+ 55/101 54 42/100 42 0,08
Erb1&2+/?Y– 0/9 0 0/10 0


896 РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ ТОМ 13, № 13, 2005

<< Пред. стр.

страница 6
(всего 6)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Copyright © Design by: Sunlight webdesign