LINEBURG


<< Пред. стр.

страница 5
(всего 6)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>


884 РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ ТОМ 13, № 13, 2005
ecaeaeEau
также равноценен: диарея – 12,3% и 9,8%, нейтропения – 8,2% и 4,9%, феб- случаях). Развитие осложнений привело к остановке лечения в 8,5% и 16,5%
рильная нейтропения – 1,4% и 1,4%, соответственно. Возникновение нейро- случаев соответственно.
патии III ст. было зафиксировано только при лечении оксалиплатином (0% Тем не менее, на наш взгляд, совместное применение оксалиплатина и
против 5,6%) [13]. иринотекана в I линии не оправдано, т.к., не улучшая эффективности лече-
Другое исследование продемонстрировало, что изменение режимов ния, данная комбинация существенно ограничивает возможности II линии.
введения иринотекана и оксалиплатина может существенно повлиять на ле- Современным и очень перспективным направлением лекарственного
чебные результаты. Сообщены предварительные результаты химиотерапии I лечения колоректального рака является таргетная терапия.
линии в одном из режимов: иринотекан 200 мг/м2 день 1, ЛВ 250 мг/м2 и Сравнение результатов лечения 800 больных в режимах IFL или IFL +
5–ФУ 850 мг/м2 день 2 или оксалиплатин 100 мг/м2 день 1, ЛВ 250 мг/м2 и бевацизумаб (антитела против фактора роста эндотелия сосудов VEGF) вы-
5–ФУ 1050 мг/м2 день 2. В этой ветви на фоне продолжающегося набора в явило преимущество терапии с включением последнего. Объективный эф-
исследование больных дозы оксалиплатина были снижены до 85 мг/м2 и фект достигался достоверно чаще (35% и 45%, р=0,0029); время до прогрес-
5–ФУ до 850 мг/м2. Циклы повторяли каждые 2 недели. Лечение получили сирования (6,2 и 10,6 мес., р<0,00001) и медиана выживаемости (15,6 и 20,3
274 больных. В группе получавших оксалиплатин объективный эффект дос- мес., р=0,00003) были существенно больше. Включение в режим бевацизума-
тигнут в 44% случаев, что было достоверно выше, чем при применении ири- ба существенно увеличило только частоту случаев повышения артериального
нотекана – 31% (р=0,029). Случаи развития нейтропении III–IV ст. встреча- давления, что легко поддавалось медикаментозному контролю. Частота раз-
лась одинаково часто при обоих режимах (29% и 31% соответственно), выра- вития тромботических осложнений была одинаковой в обеих группах [18].
женная диарея существенно чаще в режиме с иринотеканом (12 и 24%). Ме- Столь существенная прибавка в медиане выживаемости вывела данный ре-
диана времени до прогрессирования (7 и 5,8 мес., р=0,046) и общей выжива- жим в ряд наиболее перспективных I линий лечения.
емости (18,9 и 15,6 мес., р=0,032) была выше у получавших режим с включе- Большие надежды возлагаются на комбинации, включающие ириноте-
нием оксалиплатина [14]. кан и цетуксимаб (IMC–C225) – моноклональное антитело с высоким аффи-
Другое направление повышения эффективности I линии химиотерапии нитетом к рецептору эпидермального фактора роста (EGFR, c–erbB–1) [19].
– совместное применение иринотекана и оксалиплатина. Комбинация ири- Результаты совместного применения препаратов наметили пути к преодоле-
нотекана, оксалиплатина и длительных инфузий 5–ФУ/ЛВ у 30 больных бы- нию резистентности опухоли к иринотекану. В исследование включено 474
ла эффективна в 58% случаев. Лечение осложнялось нейтропенией III–IV ст. больных, имеющих гиперэкспрессию рецептора эпидермального фактора
в 45% (из них фебрильной – 6%), диареей III–IV ст. – в 32%, нейротоксично- роста и прогрессирование на фоне лечения иринотеканом. Одна группа боль-
стью III–IV ст. – в 9%, астенией III ст. – в 10%. Летальных исходов, связан- ных получала цетуксимаб в комбинации с иринотеканом; другая – только це-
ных с токсичностью лечения, не было [15]. туксимаб. В первой группе объективный эффект был достигнут в 23% при ме-
При увеличении числа наблюдений непосредственные результаты лече- диане времени до прогрессирования 4,1 мес. и общей выживаемости – 8,6
ния оказались более скромными. Так, в I линии 795 больных получали хими- мес. Во второй группе эффект цетуксимаба составил 11%, медиана времени
отерапию в одном из режимов: IFL (иринотекан 125 мг/м2 + ЛВ 20 мг/м2 + до прогрессирования 1,5 мес., общая выживаемость – 6,9 мес. соответствен-
5–ФУ 500 мг/м2, еженедельно – 4 нед., интервал 2 нед.); IROX (оксалипла- но. Таким образом, было показано, что введение цетуксимаба параллельно с
тин 85 мг/м2 + иринотекан 200 мг/м2, интервал 3 нед.); FOLFOX (оксалип- иринотеканом способно преодолевать резистентность опухоли к последнему
латин 85 мг/м2, день 1; ЛВ 200 мг/м2, 5–ФУ 400 мг/м2 струйно и 600 мг/м2 в [20]. Связи между степенью экспрессии рецептора эпидермального фактора
течение 22 ч, дни 1 и 2, каждые 2 нед.). При лечении в режиме IFL частота роста с эффективностью лечения установлено не было. Основными проявле-
объективного эффекта составила 31%, медиана длительности эффекта – 6,9 ниями токсичности при комбинации иринотекана и цетуксимаба были диа-
мес. и медиана выживаемости –15,0 мес. Химиотерапия в режиме IROX бы- рея, нейтропения и астения. У больных с выраженными признаками кожной
ла схожей – 35%, 6,5 мес. и 17,4 мес. соответственно. Вероятность достиже- токсичности результаты лечения были лучше [21].
ния объективного эффекта при лечении FOLFOX достигала 45%, медиана Несомненный интерес вызывают предварительные результаты совмест-
времени до прогрессирования была 8,7 мес., выживаемости – 19,5 мес. При ного применения бевацизумаба и цетуксимаба у 76 больных, имеющих про-
сравнении частоты развития побочных эффектов было установлено, что при грессирование болезни после лечения иринотеканом. Данное исследование
режиме IFL диарея III–IV ст. развивалась в 37%, нейтропения III–IV ст. в также продемонстрировало возможность моноклональных антител преодо-
47% (фебрильная – 15%). При режиме IROX – 26%, 37% (9%) и при FOLFOX левать резистентность опухоли к иринотекану. Больные были разделены на
– 11%, 48% (2%) соответственно. В группе FOLFOX реже встречались тошно- две группы. Пациенты первой группы несмотря на прогрессирование болез-
та, рвота и обезвоживание. Сенсорная нейропатия и нейтропения чаще ни продолжали получать иринотекан в прежнем режиме, на фоне которого
встречались в группах с включением оксалиплатина. Заметное улучшение ре- осуществлялось введение цетуксимаба в начальной дозе 400 мг/м2, затем 250
зультатов режима FOLFOX могло быть объяснено заменой струйного введе- мг/м2 еженедельно и бевацизумаба по 5 мг/кг еженедельно. Больные второй
ния 5–ФУ на его длительные инфузии [16]. группы получали только бевацизумаб и цетуксимаб в аналогичном режиме.
Предварительные результаты другого исследования подтвердили высо- Частичная ремиссия в первой группе была достигнута в 35% случаев, стаби-
кую эффективность режимов I линии – IROX и FOLFIRI [17]. В исследова- лизация болезни – в 43%, медиана времени до прогрессирования ставила 5,8
ние включено 488 больных, получивших либо FOLFIRI (ЛВ 500мг/м2, суточ- мес. Во второй – частичные ремиссия достигнута в 23%, стабилизация болез-
ную инфузию 5–ФУ 2000 мг/м2 и иринотекан 80 мг/м2 еженедельно, 6 вве- ни – в 54%, медиана времени до прогрессирования 4 мес. [22].
дений, интервал – 2 нед.) или IROX (оксалиплатин 85 мг/м2, дни 1,15, 29 и Таким образом, на основании продемонстрированной высокой лечеб-
иринотекан 80 мг/м2, еженедельно, 6 введений, интервал – 2 нед.). К насто- ной эффективности можно заключить, что иринотекан является одним из
ящему времени оценено 299 больных (157 – FOLFIRI, 142 – IROX). Полный базовых препаратов химиотерапии колоректального рака.
эффект достигнут в 8% в обеих группах, частичная ремиссия 38% и 42%, объ-
ективный эффект составил 46% и 50%. Стабилизация болезни индуцирована Литература
1. Rougier P, Van Citsem E, Bajetta E et al. Randomised trial of СРТ–11inotecan
у 47% и 33% соответственно. Таким образом, лекарственный контроль болез-
versus fluorouracil by continuous infusion after flu–orouracil failure in patients with
ни был достигнут в подавляющем большинстве случаев (CR + PR + SD = 92%
metastatic colorectal cancer. Lancet 1998 3 52 1407–1412
и 83%). Медиана времени до прогрессирования составила 8,7 и 7,3 мес.; ме-
2. Huinink W.T., Moiseyenko V. Glimelius B. et all. A randomized phase II multi-
диана общей выживаемости 21,1 и 18,6 мес. (различия недостоверны во всех center trial of irinotecan using different schedules in patients with metastatic col-
ecaeaeEau
orectal cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology S325 (abstr. 1086)
36th Annual Meeting; May 20–23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 951 21. Sobrero A., Scheithauer W., Maurel J., et all. Cetuximab plus irinotecan for
3. Fuchs CS, Hecht JR, Moore MR, et al. Phase III comparison of two CPT–11 metastatic colorectal cancer (mCRC): Safety analysis of the first 400 patients in a
dosing regimens (weekly x 4 every–6–weeks vs every–3–weeks) in second–line randomized phase III trial (EPIC). Proc Am Soc Clin Oncol. 2005;24:Abstract 3580
metastatic colorectal cancer (MCRC) therapy. Program and abstracts of the 22. Saltz L. B., Lenz H.–J., Hochstert H., al. Randomized phase II trial of cetux-
American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18–21, 2002; imab/bevacizumab/irinotecan (CBI) versus cetuximab/bevacizumab (CB) in
Orlando, Florida. Abstract 514 irinotecan–refractory colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 2005;24:Abstract
4. Saltz LB, Cox JV, Blanke C et al. СРТ–11inotecan plus fluorouracil and leucov- 3508
orin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2000 3 43:905–914
5. Knight RD, Miller LL, PСРТ–11otta N et al. FСРТ–11st–line СРТ–11inote-
can, fluorouracil, leucovorin especially improves survival in metastatic colorectal
cancer patients with favorable prognostic indicators. Proc Am Soc Clin Oncol 2000;
19255a
6. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD et al: СРТ–11 irinotecan combined with
fluorouracil compared with fluorouracil alone as СРТ–11 st–line treatment for
metastatic colorectal cancer a multicentre randomised trial. Lancet 2000 3
55:1041–1047
7. Saltz L.B., Donald J.Y., Pirotta N. et al. Irinotecan Plus Fluorouracil/Leucovorin
for Metastatic Colorectal Cancer: A New Survival Standard. Oncologist 2001,
6(1):81–91
8. Kohne C.H., Van Cutsem E., Wils J. et al. Irinotecan improves the activity of the
AIO regimen in metastatic colorectal cancer: results of EORTC GI group study
40986. Eur. J. Cancer supplements 2003, v. 1, No. 5, p. S325 (abstr. 1088)
9. Grothey A., Jordan K., Kellner O. et al. Randimized phase II trial of capecitabine
plus irinotecan (CAPIRI) vs capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) as first–line
therapy of advanced colorectal cancer (ACRC). Proc Am Soc Clin Oncol.
2003;22:268. Abstract 1022
10. Patt Y.Z. Liebmann J., Diamandidis D., et all. Capecitabini (X) plus Irinotecan
(XELIRI) as first–line treatment for metastatic colorectal cancer (MCRC): Final
safety findings from a phase II trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:271 (Abst
3602)
11. Kohne C.–H., J. de Greve, Bokemeyer C.,et al. Capecitabine plus irinotecan
versus 5–FU/FA/irinotecan +/– celecoxib in first line treatment of metastatic col-
orectal cancer. Safety results of the prospective multicenter EORTC phase III study
40015. Proc Am Soc Clin Oncol. 2005;24:Abstract 3525
12. Mitchell E., Marshall J., Chang J.,et al. Randomized phase III study of 3 irinote-
can regimens in 1st–line metastatic colorectal cancer (CRC): safety/tolerability of
irinotecan + oral capecitabine with or without celecoxib (BICC). Proc Am Soc Clin
Oncol. 2005;24:Abstract 3652
13. Kalofonos HP, Aravantinos G, Kosmidis P, et all. Irinotecan or oxaliplatin com-
bined with leucovorin and 5–fluorouracil as first–line treatment in advanced col-
orectal cancer: a multicenter, randomized, phase II study. Ann Oncol. 2005 Jun;
16(6):869–77

14. Comella P, Massidda B, Filippelli G, et all. Oxaliplatin plus high–dose folinic
acid and 5–fluorouracil i.v. bolus (OXAFAFU) versus irinotecan plus high–dose
folinic acid and 5–fluorouracil i.v. bolus (IRIFAFU) in patients with metastatic col-
orectal carcinoma: a Southern Italy Cooperative Oncology Group phase III trial.
Ann Oncol. 2005 Jun;16(6):878–86
15. Souglakos J., Mavroudis D., Kakolyris S., et al.Triplet Combination With
Irinotecan Plus Oxaliplatin Plus Continuous–Infusion Fluorouracil and Leucovorin
as First–Line Treatment in Metastatic Colorectal Cancer J. Clin. Oncol. 2002, 20:
2651–2657
16. Goldberg R. M., Sargent D. J., Morton R. F. et al. A Randomized Controlled
Trial of Fluorouracil Plus Leucovorin, Irinotecan, and Oxaliplatin Combinations in
Patients With Previously Untreated Metastatic Colorectal Cancer J. Clin. Oncol.
2004, 1: 23–30
17. Schalhorn A., Ludwig F. W., Quietzsch D., et al. Phase III trial of irinotecan plus
oxalipatin (IROX) versus irinotecan plus 5–FU/folinic acid (FOLFIRI) as first–line
treatment of metastatic colorectal cancer (CRC): The FIRE–Trial. Proc Am Soc
Clin Oncol. 2005;24:Abstract 3516
18. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Cratwright T, et al. Bevacizumab (a monoclonal
antibody to vascular endothelial growth factor) prolongs survival in first–line col-
orectal cancer (CRC): Results of a phase III trial of bevacizumab in combination
with bolus IFL (irinotecan, 5–fluorouracil, leucovorin) as first–line therapy in sub-
jects with metastatic CRC. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:Abstract 3436
19. Salz L, Rubin M, Hochster H, et al. Cetuximab (IMC–C225) is active in
CPT–11 refractory colorectal cancer (CRC) that expresses epidermal growth factor
receptor (EGFR). Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:3a Abstract 7
20. Van Cutsem E., Gascon Vilaplana P., Seitz J.F. et al. Cetuximab in a randomized
phase II trial as a single agent or in combination with irinotecan in patients with
Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)–expressing, irinotecan–refractory
metastatic colorectal cancer (CRC). Eur. J. Cancer supplements 2003, v. 1, No. 5, p.



886 РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ ТОМ 13, № 13, 2005
ecaeaeEau


eA?OOAIUE‚? O?EIAIAIE?
UOOOUAI‡I‡ O?E ?‡IA ?E?IEIO‚
C.a. cA?U?IEI‡, O?OUAOOO? C.C. aUAIA?O‚, ‰.I.I. A.E. aA‰?O‚‡
a.I.I.

eOOOEEOIEE OIIOIO„E?AOIEE I‡U?I?E ?AIU? EI. c.c. AIO?EI‡ eAac, aOOI‚‡


Л
ечение рака яичников — одна из наиболее трудных проблем онкогинекологии. Рак ностью является гематологическая (нейтропения и тромбоцитопения), однако она обра-
яичников составляет 4% всех злокачественных опухолей и является причиной 5% тима и имеет некумулятивный характер [1]. Максимальное падение числа нейтрофилов

летальных исходов от них [48]. Это заболевание характеризуется самой высокой леталь- наблюдается на 8-10-й день после внутривенного введения топотекана, нормализация от-
ностью среди злокачественных опухолей женских половых органов. Отсутствие скринин- мечается к 21-му дню. Частота нейтропении IV степени зависит от предшествующего
га, длительное бессимптомное течение, преимущественное выявление заболевания на применения препаратов с кумулятивной миелотоксичностью и колеблется от 52 до 90%

поздних стадиях и частое прогрессирование диктуют необходимость совершенствования [6]. Риск нейтропении повышается у пожилых и больных с почечной недостаточностью, а
лечения рака яичников. также после лучевой терапии. Частота тяжелых анемии и тромбоцитопении составляет 4 и
На сегодняшний день основой первой линии химиотерапии рака яичников являют- 25% соответственно [57]. Индивидуальная коррекция доз (при развитии нейтропении,

ся таксаны и производные платины в разных сочетаниях. Эти рекомендации подготовле- тромбоцитопении или анемии IV степени длительностью более 3 дней после примене-
ны на основании многочисленных исследований и представлены в публикациях Между- ния топотекана в стандартных дозах рекомендуется снижение дозы препарата на 0,25
народной федерации акушеров и гинекологов (FIGO) и Национального института рака мг/м2/сут.) и применение колониестимулирующих факторов позволяют добиться сниже-

США [39,46]. ния миелотоксичности при последующих курсах лечения. Очень важно, что потребность
Выбор препаратов для второй линии химиотерапии зависит от того, какие препара- в колониестимулирующих факторах, а также в переливании компонентов крови по мере
ты применялись на первой линии и насколько они были эффективны. Вторая линия хи- лечения не увеличивается [40].

миотерапии может приводить к ремиссии, но, как правило, не приводит к выздоровлению Другие побочные эффекты топотекана обратимы и не являются дозолимитирую-
больных. В связи с этим особое значение приобретает оптимизация химиотерапии, напра- щими. Примерно у 20-30% больных наблюдаются легкая тошнота и рвота, еще у 20% боль-
вленная на повышение ее эффективности, снижение токсичности и повышение качества ных отмечается лихорадка. Возможны также алопеция, анорексия, слабость, недомогание

жизни больных раком яичников. Частота ремиссий при проведении второй линии хими- и кожная сыпь. Благоприятный профиль токсичности позволяет ряду авторов рекомендо-
отерапии рака яичников различными препаратами в монорежиме составляет 14-37% [1]. вать топотекан для длительного применения [38,40].
Резистентность к таксанам и производным платины значительно снижает эффективность In vitro показано, что резистентность к топотекану сочетается с экспрессией Bcl-

второй линии химиотерапии [48]. По существующим до настоящего времени рекоменда- x(L) [58]. Кроме того, в развитии резистентности к топотекану может играть роль гипер-
циям если длительность ремиссии после применения производных платины составляла экспрессия BCRP (breast cancer resistance protein) [31].
более 6 месяцев, их назначают повторно [20,37]. Если прогрессирование развивается во Как уже говорилось выше, топотекан был исходно рекомендован для лечения про-
время проведения первой линии химиотерапии или в течение 6 месяцев после нее, при- грессирования рака яичников. Частота полных и частичных ремиссий при применении

меняют паклитаксел (если он не использовался на первой линии), липосомальный доксо- топотекана составляет 14-33%, в группе больных, резистентных к производным платины,
рубицин, топотекан, гемцитабин, этопозид, ифосфамид, гексаметилмеламин, винорель- – 14-18%, при чувствительности к производным платины – 19-33% [1,9,15,36, 38]. По
бин и некоторые другие препараты. данным тех же авторов, еще у 18-61% больных раком яичников отмечается стабилизация

Топотекан (Гикамтин) является ингибитором ДНК-топоизомеразы I. Во время длительностью от 18 недель до 11 месяцев. Это очень важно, поскольку стабилизация
транскрипции и репликации наряду с разделением цепей ДНК должно происходить и рас- длительностью более 8 недель у больных с прогрессированием рака яичников статистиче-
кручивание спирали. Для этого нужны ДНК-топоизомеразы - ферменты, которые снача- ски достоверно снижает риск летального исхода по сравнению с больными, у которых хи-

ла вносят, а затем устраняют разрывы в одной или обеих цепях ДНК. Таким образом, ве- миотерапия была неэффективна (снижение на 53%, p<0,001). У больных с частичной ре-
щества, ингибирующие ДНК-топоизомеразы, обладают противоопухолевой активностью. миссией риск летального исхода по сравнению с больными, у которых химиотерапия бы-
Следует отметить, что помимо своего основного действия топотекан оказывает in vivo ла неэффективна, снижается на 46% (p<0,031) [12].

кратковременное антиангиогенное действие [43]. Результаты Ноттингемского исследования продемонстрировали, что топотекан эф-
Прототипом для топотекана (а также иринотекана) послужил камптотецин. Это ве- фективен при прогрессировании рака яичников, резистентного к производным платины.
щество было выделено в 1966 г. из произрастающего в Китае кустарника семейства нис- В этом исследовании приняли участие 25 больных: у 13 больных проводилась вторая, у 7

совых Camptotheca accumitata в ходе широкомасштабной программы по изучению проти- – третья и еще у 5 – четвертая и более поздние линии химиотерапии. У 8% больных была
воопухолевых свойств веществ растительного происхождения. Топотекан был разрешен к отмечена частичная ремиссия, еще у 36% – стабилизация. Топотекан оказался наиболее
применению в США в 1996 г. для лечения прогрессирования рака яичников. В настоящее эффективным, если применялся при первом рецидиве [4].

время препарат официально применяется более чем в 70 странах мира. Хотя вторая линия химиотерапии рака яичников, как правило, не позволяет изле-
На распределение топотекана в организме и его гематологическую токсичность не чить больных, выбор препаратов для нее влияет на продолжительность их жизни. Показа-
влияет функциональное состояние печени. Тяжелая нейтропения отмечается у больных со но, что продление свободного от применения производных платины промежутка времени

среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью. В связи с этим, если клиренс кре- с помощью других препаратов повышает эффективность последующего назначения ком-
атинина менее 39 мл/мин, препарат назначают в дозе 0,75 мг/м2/сут. в 1-5-й день. Одна- бинаций на основе производных платины. Это явление может быть обусловлено уничто-
ко имеются данные о том, что скорость клубочковой фильтрации не влияет на элимина- жением клона опухолевых клеток, резистентных к производным платины, или утратой

цию топотекана, что свидетельствует о возможности его секреции почечными канальца- опухолью резистентности за счет продления свободного от применения производных пла-
ми [59]. тины промежутка времени. Вероятность восстановления чувствительности к производ-

Доклинические исследования показали, что противоопухолевая активность топоте- ным платины повышается, если этот промежуток более 12 месяцев [34].

кана в значительной мере определяется режимом введения [30]. Лимитирующей токсич- В этой связи особенно интересны результаты исследований, продемонстрировав-




888 РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ ТОМ 13, № 13, 2005
ecaeaeEau
ших, что топотекан устраняет приобретенную резистентность к производным платины in ремиссий составила 28%, медиана безрецидивного периода для больных, у которых отме-
vitro. Топотекан препятствует восстановлению повреждений ДНК, вызванных цисплати- чена ремиссия, - 30 недель. Авторы оценили полученные результаты как обнадеживаю-

ном (основной механизм резистентности к производным платины) [18,33]. Топотекан щие, поскольку токсичность препарата при таком режиме введения оказалась ниже, чем
может представлять собой альтернативу производным платины на второй линии лечения при стандартном [42].

и при опухолях, чувствительных к ним, поскольку позволяет увеличить свободный от при- Аналогичное исследование проведено другими авторами. В нем приняли участие 17
менения производных платины промежуток времени и оптимизировать применение от- больных с прогрессированием рака яичников, получавших не более одной платиносодер-
дельных противоопухолевых средств за счет повышения их эффективности и переносимо- жащей комбинации. Топотекан применялся в дозе 4 мг/м2 в 1, 8 и 15-й дни, курсы прово-

сти [8]. Это объясняется достаточно просто. Эффективность топотекана выше при пер- дились каждые 28 дней. У 9 больных опухоль была чувствительной к производным пла-
вом рецидиве рака яичников, чувствительного к производным платины, а эффективность тины, у 8 - резистентной. Медиана числа курсов топотекана составила 5, частота полных
повторного назначения производных платины - при длительном промежутке, свободном и частичных ремиссий - 41,2%. Авторы пришли к заключению о высокой эффективности

от их применения. Практикуемое сейчас назначение препаратов в обратной последова- и хорошей переносимости данного режима введения топотекана [50].
тельности (сначала производные платины, а затем топотекан) способствует дальнейшему Проведено пилотное исследование длительной инфузии топотекана в низких дозах.
развитию резистентности опухоли и снижает вероятность ремиссии при назначении топо- В исследование были включены 12 больных с прогрессированием рака яичников. Топоте-

текана. Таким образом, применение топотекана на второй линии химиотерапии логиче- кан назначался в дозе 0,4 мг/м2/сут. в течение 14 дней. Курсы лечения повторяли каждые
ски обоснованно, может улучшить выживаемость и повысить качество жизни больных с 28 дней. Частота полных и частичных ремиссией составила 17%. Не было отмечено ни од-
прогрессированием рака яичников [28]. ного случая токсичности III-IV степени. Авторы отметили сравнимую с другими схемами

Проведено исследование по сравнению эффективности топотекана и паклитаксела лечения эффективность и низкую токсичность [16].
на второй линии лечения рака яичников. В исследовании приняли участие 226 больных, В развитии новых комбинаций противоопухолевых средств на основе топотекана
у которых прогрессирование возникло на фоне или после химиотерапии с включением принимает активное участие Онкогинекологическая исследовательская группа (GOG)

производных платины. Больным назначался топотекан, 1,5 мг/м2 в течение 5 дней каж- [44].
дый 21 день, или паклитаксел, 175 мг/м2 каждый 21 день. Частота полных и частичных Изучается применение комбинации топотекана и карбоплатина при прогрессиро-
ремиссий составила 20,5% в группе больных, получавших топотекан, и 13,2% в группе вании рака яичников, чувствительного к производным платины. Топотекан назначался в

больных, получавших паклитаксел, частота стабилизации в течение по крайней мере 8 дозе 1,0 мг/м2 в 1-3-й день, карбоплатин в дозе AUC=5 в 3-й день. Курсы повторяли каж-
недель - 30 и 33%, медиана продолжительности ремиссии или стабилизации - 32 и 20 не- дые 3 недели. В исследовании приняли участие 20 больных. Среди осложнений были от-
дель, соответственно. Хотя различия оказались статистически недостоверными (p=0,196), мечены нейтропения III—IV степени (37,7%) и тромбоцитопения III степени (11,8%).

полученные результаты свидетельствуют, что топотекан по крайней мере равно эффекти- Эритропоэтин и филграстим применяли в 30% случаев. Частота общих и частичных ре-
вен паклитакселу [57]. миссий составила 75%. Авторы пришли к заключению, что эффективность и профиль то-
В исследовании перекрестной резистентности топотекана и паклитаксела приняли ксичности данной комбинации позволяют назначать ее больным раком яичников с ней-

участие 110 больных раком яичников. Частота ремиссий у больных, получавших третью ропатией, обусловленной предшествующей химиотерапией [52].
линию химиотерапии топотеканом, составила 13%, у больных, получавших третью линию Была предпринята попытка комбинировать топотекан и этопозид. Однако несмот-
химиотерапии паклитакселом, - 10%. Топотекан был эффективен у части больных, у ко- ря на высокую частоту полных и частичных ремиссий при сочетании ингибиторов ДНК-

торых было отмечено прогрессирование на фоне лечения паклитакселом, а паклитаксел, топоизомераз I и II, применение данной комбинации (топотекан, 1,0 мг/м2 в/в в 1-5-й
в свою очередь, оказался эффективным у части больных, у которых отмечалось прогрес- день, и этопозид, 50 мг внутрь в 6-12-й день) считается нецелесообразным из-за высокой
сирование при применении топотекана [24]. Таким образом, топотекан не имеет перекре- гематологической токсичности [25].
стной резистентности с паклитакселом, и, обладая иным механизмом действия, может с Комбинация топотекана, 1,3 мг/м2 в 1-3-й день, и ифосфамида, 1500 мг/м2 в 1-2-

успехом применяться при неэффективности комбинации таксанов и производных плати- й день (с месной), вызывает полные и частичные ремиссии при прогрессировании рака
ны на первой линии химиотерапии. Этому способствует также и токсический профиль то- яичников в 41% случаев. Комбинация более эффективна при чувствительности к произ-
потекана (он не обладает нефро- и нейротоксичностью), в то время как у трети больных, водным платины. Авторы сочли токсичность схемы приемлемой [13]. Между тем, другие

получавших комбинацию таксанов и производных платины, к моменту прогрессирования авторы рассматривают комбинацию топотекана и ифосфамида как нецелесообразную из-
сохраняется стойкая нейропатия, значительно снижающая качество жизни. за высокой частоты гематологической и риска не гематологической токсичности [35].
Активно исследуются новые режимы введения топотекана. Так, применение топо- Можно сочетать топотекан (1,75 мг/м2) и паклитаксел (70 мг/м2). Препараты на-

текана в дозе 2 мг/м2 в 1-3-й день позволяет добиться ремиссии у 32,1% и стабилизации значают еженедельно в течение 3 недель (интервал между курсами 28 дней). Частота пол-
- у 17,9% больных. Нейтропения III и IV степени наблюдается при этом после 29,1 и ных и частичных ремиссий при лечении по этой схеме рака яичников, мелкоклеточного и
23,6% курсов, соответственно. Таким образом, изменение режима введения топотекана немелкоклеточного рака легкого составляет 33% [55].

позволяет добиться снижения токсичности при сравнимой со стандартным режимом ле- Эффективна и переносима комбинации топотекана и гемцитабина [51]. Сейчас эта
чения эффективности [11]. комбинация изучается во II фазе клинических исследований.
По данным ретроспективного исследования, проведенного Bhoola S. и соавт., в ко- Лечение противоопухолевыми средствами в стандартных дозах позволяет добиться

тором приняли участие 50 больных раком яичников, получивших не менее двух комбина- эффекта примерно у 70% больных раком яичников III—IV стадий. У большинства из них
ций химиотерапии, еженедельное введение топотекана в дозе 3,7 мг/м2 (медиана) эффе- в последующем развивается прогрессирование. Высокая эффективность химиотерапии в
ктивно и безопасно. Из 35 больных с измеряемой опухолью у 11 (31%) отмечена частич- стандартных дозах, а также связь между интенсивностью дозы и эффективностью застав-

ная ремиссия (медиана продолжительности - 3 месяца), у 15 (43%) - стабилизация (ме- ляют проводить исследования высокодозной химиотерапии, однако ее место в лечении
диана продолжительности - 3,5 месяца) [7]. Нейтропения III—IV степени наблюдалась больных раком яичников пока не установлено. Применение колониестимулирующих фа-
только после 1,7% введений [41]. кторов позволяет безопасно проводить высокодозную химиотерапию. Частота полных

Одно из исследований еженедельного введения топотекана было представлено на клинических ремиссий при проведении высокодозной химиотерапии карбоплатином, па-
41-й ежегодной конференции Американского общества клинической онкологии (ASCO). клитакселом и топотеканом составляет 73% [49].
Топотекан назначался при раке яичников, чувствительном к производным платины, в до- Несмотря на то что топотекан хорошо зарекомендовал себя как препарат второй ли-

зе 4,0 мг/м2 в виде 30-минутной инфузии 1 раз в неделю. В исследование были включе- нии химиотерапии рака яичников, многие авторы рассматривают его как перспективный
ны 39 больных раком яичников II-IV стадий и 2 больные первично-брюшинным папил- препарат для применения на первой линии лечения [19]. Это мнение основано на данных

лярным серозным раком. Медиана числа введений топотекана составила 10. Только в 8% об отличном друг от друга механизме действия топотекана, паклитаксела и производных

случаев введение откладывалось из-за миелотоксичности. Частота полных и частичных платины, результатах исследований in vitro, продемонстрировавших синергизм действия




889
РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ
ТОМ 13, № 13, 2005
ecaeaeEau
этих препаратов, высокой эффективности топотекана при раке яичников, отсутствии пе- больных раком яичников после применения комбинации паклитаксела и карбоплатина
рекрестной резистентности между топотеканом, паклитакселом и производными плати- [17,48]. Отсутствие статистически достоверных различий в частоте полных и частичных

ны, а также эффективностью топотекана при опухолях, резистентных к паклитакселу и ремиссий заставляет изучать возможности внутрибрюшинного введения препарата с це-
производным платины [3]. лью консолидации после первой линии химиотерапии.

Существует несколько подходов к применению топотекана у первичных больных В одном из таких исследований топотекан назначали самостоятельно в дозе 1,25
раком яичников: он может использоваться в двухкомпонентной комбинации с производ- мг/м2 в 1-5-й день или в комбинации с цисплатином: топотекан, 1,25 мг в 1-3-й день, и
ными платины, в трехкомпонентной комбинации с производными платины и паклитак- цисплатин, 50 мг/м2 в 1-й день. В исследовании приняли участие 15 больных раком яич-

селом, в качестве препарата для консолидирующей терапии и в альтернирующих режимах ников и раком маточной трубы. Было показано, что топотекан при внутрибрюшинном
лечения. введении хорошо переносится больными. Дозолимитирующей токсичностью была гема-
Применение комбинации топотекана и производных платины обоснованно, по- тологическая. Авторы рекомендовали проведение III фазы клинических исследований

скольку топотекан потенцирует действие производных платины [53]. внутрибрюшинного введения топотекана [5].
У 60 больных раком яичников II-IV стадий применяли комбинацию топотекана, Опубликовано исследование фармакокинетики топотекана при внутрибрюшинном
0,3 мг/м2/сут. в течение 14 дней, и цисплатина, 75 мг/м2 в 1-й день. Частота полных и введении. Одной из его целей было определение максимально переносимой дозы топоте-

частичных ремиссий составила 93%. Полная клиническая ремиссия была отмечена у 47% кана при этом пути введения. В исследовании приняла участие 21 больная раком яични-
больных раком яичников III-IV стадий. Среди больных, которым проведена ревизионная ков IIb—IV стадий, получавшие 6 циклов стандартной химиотерапии комбинацией кар-
лапаротомия, полная ремиссия была подтверждена морфологически у 38% [54]. боплатин и паклитаксел. Кроме того, они получали топотекан внутрибрюшинно в дозах

В исследованиях in vitro показана более высокая эффективность комбинации топо- 10, 15, 20 и 25 мг/м2. Дозолимитирующей токсичностью была гематологическая. Макси-
текана и карбоплатина по сравнению со стандартной схемой первой линии химиотерапии мально переносимая доза топотекана составила 20 мг/м2. Медиана безрецидивного пери-
рака яичников. В связи с этим было предпринято исследование, в которое были включе- ода равнялась 27 месяцам. Авторы считают, что необходимо проведение III фазы клини-

ны 46 больных раком яичников III-IV стадий после оптимальных циторедуктивных опе- ческих исследований внутрибрюшинного применения топотекана в рамках первой линии
раций. Топотекан назначался в дозе 1 мг/м2 в 1-3-й день, карбоплатин (AUC=5) в 1-й лечения рака яичников [10].
день. Курсы повторялись каждые 3 недели. Частота полных и частичных ремиссий соста- Таким образом, перспективами применения топотекана при раке яичников являют-

вила 90,3%. Только у двух больных пришлось откладывать очередной курс химиотерапии ся разработка новых комбинаций на его основе, использование новых режимов и путей
из-за миелотоксичности. По данным этого исследования, комбинация эффективна и хо- введения препарата, его назначение в качестве препарата первого ряда для второй линии
рошо переносится больными [21]. химиотерапии с целью увеличения промежутка времени, свободного от применения про-

Сейчас проводится клиническое исследование, посвященное изучению эффектив- изводных платины. Этому способствуют высокая эффективность топотекана при раке
ности и токсичности комбинации оксалиплатина и топотекана. Оксалиплатин назначает- яичников, отсутствие перекрестной резистентности с производными платины и таксана-
ся в дозе 85 мг/м2 и 100 мг/м2 в 1-й день, топотекан в дозе 1,5 мг/м2 в 2-4-й день. Курсы ми, а также предсказуемая некумулятивная токсичность препарата. Уже опубликованы ре-

повторяются каждый 21 день. Частота полных и частичных ремиссий составила 70,5% комендации Британского национального института качественной медицинской помощи
[22]. по проведению второй линии химиотерапии топотеканом при раке яичников [32].
Трехкомпонентная схема, включающая цисплатин, паклитаксел и топотекан, поз-

воляет добиться полной и частичной ремиссии, а также стабилизации у 60, 27 и 13% боль- Литература
1. Горбунова В. А. Топотекан в качестве II линии химиотерапии рака яичников //
ных, соответственно. Достаточно высокая токсичность данной комбинации ставит вопрос
Современная онкология. — 2002. — Т. 4, № 4.2. Alberts D., Green S., Hannigan E. et al.
о разработке альтернирующих режимов лечения [26]. Преимуществом альтернирующих
Improved therapeutic index of carboplatin plus cyclophosphamide versus cisplatin plus cyclophos-
режимов является снижение риска резистентности опухоли.
phamide: final report by the Southwest Oncology Group of a phase III randomized trial in stages
Группа клинических исследований Канадского национального института рака изу- III and IV ovarian cancer // J. Clin. Oncol. — 1992. — Vol. 10, N 5. — P. 706—717.
чила эффективность альтернирующих режимов химиотерапии с включением топотекана 3. Ahmad T., Gore M. Review of the use of topotecan in ovarian carcinoma // Expert Opin.
Pharmacother. — 2004. — Vol. 5, N 11. — P. 2333—2340.
после неоптимальных и субоптимальных циторедуктивных операций. В исследовании
4. Anand A., Chan S. The use of topotecan for relapsed ovarian cancer in accordance with the
приняли участие 44 больных. Сначала назначались 4 курса комбинации цисплатина, 50
National Institute for Clinical Excellence Guidance 2001: the Nottingham experience // Clin.
мг/м2 в 1-й день, и топотекана, 0,75 мг/м2 в 1-5-й день. Затем части больных проводилась
Oncol. — 2004. — Vol. 16, N 8. — P. 543—548.
промежуточная циторедуктивная операция. На втором этапе проводилось 4 курса лече- 5. Andreopoulou E., Chen T., Liebes L. et al. Phase I/pharmacology study of intraperitoneal
ния по схеме: паклитаксел, 135 мг/м2 в 1-й день, и цисплатин, 75 мг/м2 в 1-й день. Час- (IP) 3—5 day topotecan alone and with cisplatin:on day 1: potential for consolidation in ovarian
cancer // J. Clin. Oncol. — 2005. — Vol. 23, N 16S. — P. 465s.
тота полных и частичных ремиссий составила 78%, безрецидивный период - 15,3 меся-
6. Armstrong D., O’Reilly S. Clinical guidelines for managing topotecan-related hematologic
ца, у 16% больных, которым выполнялась промежуточная циторедуктивная операция, от-
toxicity // Oncologist. — 1998. — Vol. 3. — P. 4—10.
мечена полная и еще у 50% — частичная морфологическая ремиссия [29].
7. Bhoola S., Coleman R., Herzog T. et al. Retrospective analysis of weekly topotecan as salvage
Проведено исследование, в котором изучалась эффективность последовательного therapy in relapsed ovarian cancer // Gynecol. Oncol. — 2004. — Vol. 95, N 3. — P. 564—
применения комбинаций топотекан/карбоплатин и паклитаксел/карбоплатин. В иссле- 569.
8. Bookman M. Extending the platinum-free interval in recurrent ovarian cancer: the role oof
дование были включены 45 первичных больных раком яичников III—IV стадий. На пер-
topotecan in second-line chemotherapy // Oncologist. — 1999. — Vol. 4. — P. 87—94.
вом этапе они получали 4 курса лечения по схеме: топотекан (1,0 мг/м2 в 1-3-й день) и
9. Bookman M., Malmstrom H., Bolis G. et al. Topotecan for the treatment of advanced epithe-
карбоплатин (AUC=4 в 1-й день), затем 4 курса по схеме: паклитаксел (175 мг/м2 в виде
lial ovarian cancer: an open-label phase II study in patients treated after prior chemotherapy that
3-часовой инфузии в 1-й день) и карбоплатин (AUC=5 в 1-й день). Курсы повторяли каж- contained cisplatin or carboplatin and paclitaxel // J. Clin. Oncol. — 1998. — Vol. 16, N 10. —
дый 21 день. Отмечено 70,7% полных и 26,8% частичных ремиссий [23]. В III фазе кли- P. 3345—3352.
10. Bos A., De Vos F., de Vries E. et al. A phase I study of intraperitoneal topotecan in combi-
нических исследований (GOG 182) изучается эффективность обратной последовательно-
nation with intravenous carboplatin and paclitaxel in advanced ovarian cancer // Eur. J. Cancer.

<< Пред. стр.

страница 5
(всего 6)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Copyright © Design by: Sunlight webdesign