LINEBURG


<< Пред. стр.

страница 8
(всего 10)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

мышей короче, чем у человека, и/или что они
на. Именно в силу полиморфности трехмерной
стремительнее укорачиваются (например, ввиду
структуры их хромосомных гнезд некоторые из
более коротких периодов Т ритма). Что касает
клеточных клонов могли бы иметь особо удач
ся принтомер, то у мышей они, безусловно,
ные конфигурации гнезда. Такие гнезда способ
должны быть короче, чем у человека, если исхо
ны особенно надежно и прочно удерживать на
дить из идеи, что счетчиком клеточных удвое
себе редусомы, причем даже тогда, когда те уже
ний являются именно принтомерные митоти
сильно уменьшились в размерах. Именно такие
ческие часы. В рамках редусомной гипотезы
клоны должны составлять основную часть кле
только так можно истолковать хорошо извест
точной популяции при ее приближении к лими
ный факт, что лимит Хейфлика для нормальных
ту Хейфлика. Это согласуется с данными о том,
мышиных фибробластов ниже, чем лимит чело
что популяционный лимит Хейфлика приме
веческих фибробластов [91]. Корреляция между
ним именно к наиболее длительно выживающе
видовой продолжительностью жизни организма
му клону [107]. Исследованиями Хейфлика и
и лимитом Хейфлика для его клеток in vitro
других авторов показано, что индивидуальные
действительно нестрогая и имеет значительные
клоны клеток стареют в разном темпе. Удваива
отклонения от прямой пропорциональности
ясь все медленнее, клоны за половину времени
[110]. Предлагаемое объяснение состоит в том,
своего существования выполняют в среднем
что, хотя и лимит Хейфлика, и видовая продол
около 8 клеточных удвоений [80, 88]. Самые же
жительность жизни закодированы в ДНК реду
долго размножающиеся клоны отвечают за соз
сом, для естественного отбора нет оснований
дание финальной популяции с ее максималь
заботиться о синхронности исчерпания резер
ным лимитом Хейфлика, например в 50 удвое
вов хрономер и принтомер. «Горлышком бутыл
ний [95, 103]. В рамках предлагаемой концеп
ки», лимитирующим величину видовой продол
ции можно утверждать, что материальная осно
жительности жизни, являются хрономеры, а не
ва лимита Хейфлика, оцениваемого на уровне
принтомеры, длина которых создается с запасом
индивидуальной клетки, – это как раз длина
ради обслуживания возможных регенерацион
ДНК в ее редусомах. Весьма интересной являет
ных событий. В этом собственно и заключается
ся возможность асимметричного распределения
причина упомянутой нестрогости в корреляции
реплицирующихся принтомер между сестринс
названных показателей.
кими клетками. Как уже сказано, число возни
Длина принтомер в делящихся клетках, та
кающих при репликации принтомер и особен
ких, например, как фибробласт, зависит не
ности ждущих их гнезд могут варьировать. Поэ
только от числа пройденных удвоений, но и от
тому даже сестринские клетки, т.е. две дочери
условий, в которых они выполнялись. Напри
одной только что разделившейся клетки, полу
мер, к укорочению редусомной ДНК из за
чив и удержав в своих гомологичных (но не
обычной концевой недорепликации ДНК могли
идентичных) гнездах неодинаковое число прин
бы добавляться другие факторы, в частности,
томер, могут приобрести неодинаковый цито
укорочение за счет оксидативных повреждений
физиологический статус и неидентичную спо
ДНК, подобное обнаруженному для теломерной
собность к дальнейшим удвоениям. Установив
ДНК [111]. Нельзя исключить и возможность
шаяся структура гнезда, очевидно, поддержива
нуклеазного укорочения акромер в случае не
ется эпигенетически на протяжении ряда кле
достаточно эффективного их кэпирования в
точных поколений и потому две клональные по
хромосомном гнезде. Снижению эффективнос
пуляции, возникшие от двух сестринских кле
ти работы клеток при старении организма спо
ток, могут обладать неодинаковым репликатив
собствует даже само ухудшение омывающей их
ным потенциалом. Исходя из этого, можно объ
среды, которая, несомненно, ухудшается по ме
яснить бимодальность распределения потенциала
ре того, как все больше укорачиваются хрономе
удвоений среди индивидуальных клеток [108].
ры в ЦНС и соответственно гормональное и
Еще одна текущая неопределенность в лите
нейротрофическое снабжение всех мишеней все
ратуре – это то, почему длина теломер не корре
дальше отходит от оптимума, достигнутого в мо
лирует очень строго с видовой продолжитель
лодости. Постепенный отход при старении от
ностью жизни. У диких мышей средняя длина
достигнутого в молодости физиологического
теломер лишь незначительно больше, чем у че
оптимума Дильман называл «законом отклоне
ловека [109]. У лабораторных мышей она еще
ния гомеостаза» [112].Отмечаемая в качестве не
больше, чем у дикарей, и однако видовая про

3 БИОХИМИЯ том 68 вып. 1 2003
34 ОЛОВНИКОВ

решенной проблема внутритканевой неравно стве клеток у человека теломераза отключена
мерности старения также могла бы быть истол или ее уровень ничтожно низок. Поэтому клет
кована как следствие локального дефицита ней ки человека на концах своих принтомер, т.е. в
ротрофических факторов. Причина – в нерав акромерах, могут иметь последовательность
номерном распределении нервных окончаний в T2AG3, весьма эффективную в защите концов
ткани мишени. Это обстоятельство, мало суще ДНК, что доказано ее широчайшим распростра
ственное в молодости, становится критически нением в теломерах высших животных. Напро
важным на фоне растущей нехватки в старею тив, у мышей теломераза активна во многих ти
щем организме нейротрофических факторов. пах клеток (хотя и не в первичных культурах
Именно так можно объяснить, например, ре фибробластов) [114]. В эволюции мышиных ак
зультаты измерения длительности клеточных ромер, по видимому, проще было во всех или во
циклов в работающем всю жизнь кишечном многих типах клеток отказаться от услуг T2AG3,
тракте. Проведенное на мышах исследование ибо присутствие этих распознаваемых теломе
вскрыло резкое нарастание in vivo гетерогеннос разой повторов вело бы в ее присутствии к им
ти в отношении продолжительности индивиду мортализации соматических клеток. Мыши,
альных клеточных циклов у различных групп кстати, должны были чем то расплатиться за от
клеток по мере старения кишечного тракта каз от этой весьма эффективной защитной пос
[113]. Можно предполагать, что чем короче ста ледовательности и за использование для прин
новятся в ЦНС хрономеры, тем менее эффек томерных акромер какой то другой, менее эф
тивным оказывается и зависящее от них нейро фективной, не T2AG3 последовательности. Мож
трофическое снабжение периферии. Топографи но предположить, что «мышиная плата» за все это
чески неоптимально сформированная в развитии заключается в более частой у них потере прин
местная иннервация определенного тканевого томер из хромосомных гнезд и/или в менее эф
сегмента, не слишком существенная для само фективном кэпировании акромер, чреватом бо
чувствия в молодости, может стать важным фак лее частым разрушением отдельных принтомер
тором патологии на фоне углубляющегося де в принтосоме. В целом это снижает гомеостати
фицита хрономерозависимых факторов. ческие возможности мышиных клеток и повы
И принтомеры, и теломеры при репликаци шает вероятность возникновения рака. Если не
ях вынуждены укорачиваться одновременно и в которые типы клеток человека почему либо вы
среднем на одинаковую величину. Имеются нуждены не использовать повтор T2AG3 в акро
данные, категорически не совместимые с тело мерах их принтомер, то таким клеткам также
мерным подходом, но получающие свое естест могла бы грозить повышенная вероятность кан
венное объяснение на основании идеи принто церогенеза, ибо чрезмерная утрата редусомных
мерных митотических часов. Принтомерный генов должна вносить дисбаланс в работу мно
счетчик более адекватен для объяснения ряда гих клеточных систем. Ведущее к иммортализа
фактов, чем теломерный, именно потому, что ции тканей взаимоотношение теломер и тело
принтомеры в отличие от теломер содержат те меразы, не может быть одобрено в эволюции и
ряемые регуляторные гены. В этом отношении вот почему. Смена поколений различных видов
особенно демонстративна работа группы Де высших животных в подавляющем большинстве
пинхо [91], проведенная с мышиными фибро случаев даже в дикой природе обеспечивается
бластами. Мышиные эмбриональные фибро старением. Хотя до смерти от старости живот
бласты, содержавшие высокую теломеразную ак ные в дикой природе, как известно, обычно не
тивность в результате трансгенного введения доживают, но возрастное ослабление скорости,
мышиной mTERT, имели теломеры даже более силы, слуха, зрения и т.п. оказывается достаточ
длинные, чем в контроле. Однако лимит удвое ным, чтобы стареющий хищник, как и старею
ний клеток от этого отнюдь не возрос, т.е. мы щая жертва хищника или паразита, безнадежно
шиные фибробласты не были иммортализованы проигрывали бы в борьбе за жизнь. Гибель ста
мышиной теломеразой. Этот результат, удиви реющих организмов автоматически ведет к сме
тельный с позиции теломерной модели старе не поколений, а смена поколений эволюционно
ния, объясняется тем, что мышиные принтоме выгодна видам, обеспечивая поддержание ста
ры в отличие от принтомер человеческих фиб туса кво в их экологических нишах, и в этом
робластов, очевидно, не имеют распознаваемых смысле ранний Вейсман был несомненно прав,
теломеразой повторов T2AG3, обладая какими указывая на соответствующую эволюционную
роль процесса индивидуального старения.
то другими G богатыми повторяющимися пос
Еще одна проблема, часто обсуждаемая в
ледовательностями. Причина различной такти
связи с теломерами, – это экспоненциальное
ки в отношении принтомер у человека и мыши
увеличение частоты рака с возрастом при старе
объясняется тем, что в подавляющем большин

БИОХИМИЯ том 68 вып. 1 2003
РЕДУСОМНАЯ ГИПОТЕЗА СТАРЕНИЯ 35

редусомная концепция могла бы бросить вызов
нии организма. Довольно распространена точка
свободнорадикальной гипотезе старения, пре
зрения, что старение является защитой от рака
тендующей на объяснение первичного движу
[115]. Известна и противоположная точка зре
щего фактора старения. Для патологии, завися
ния, разделяемая рядом авторов [95, 116, 117].
щей от вредного действия активных форм кис
Справедлива, по видимому, однако вторая из них.
лорода, может быть оставлена теперь лишь вто
Многие случаи рака есть следствие старения – в
ричная роль в старении, а идея о свободноради
том смысле, что сопровождающее старение убыль
кальном повреждении как инициальном меха
редусом ослабляет функциональные способности
низме старения может быть отвергнута. Между
клеток; само же старение никак от рака не защи
прочим, уместно заметить, что медицинская
щает. На фоне растущего дисбаланса уровней
статистика уже засвидетельствовала полную не
внутриклеточных факторов, который иницииру
эффективность антиоксидантов в профилакти
ется систематическими потерями генетического
ке старения человека, живущего в относительно
резерва редусом, должна, по видимому, сни
комфортных условиях современной цивилиза
жаться эффективность репаративных и других
ции [93, 118]. Чувствительность тканей к окси
систем клеток. Это с неизбежностью ведет к хо
дативному повреждению ДНК и/или сама окси
тя и очень медленному, но неуклонному накоп
дативная опасность, действительно, могут стать
лению мутаций в клеточных популяциях. Воз
угрозой для сердца, мозга и скелетных мышц
растание нестабильности генома в ходе редусо
[119] при старении, но первопричину этого надо
мозависимого клеточного старения, как здесь
искать в возрастзависимом изменении уровня
предполагается, служит ведущей причиной воз
нейротрофического и нейроэндокринного снаб
растзависимого увеличения частоты злокачест
жения тканей, а также в нарушении экспрессии
венных перерождений. Клеточное старение, как
структурных генов, находящихся под контролем
можно здесь предположить, вовсе не является
собственных редусом тканей мишеней. Про
способом защиты организма от рака, а именно
дукция редусом оптимизирует работу генома и,
защитой через замедление клеточных делений,
кроме того, защищает его целостность. Далеко
апоптоз и т.п., как это нередко предполагается в
зашедшая потеря редусомных генов ведет не
литературе. Наоборот, клеточное старение само
только к невосполнимому снижению жизнеспо
является, по всей видимости, основным факто
собности клеток и возможностей их гомеостаза.
ром, провоцирующим (даже в отсутствие прихо
Нарастающий при старении дефицит редусом
дящих извне канцерогенов) возникновение и
ных фРНК и ионного снабжения хромосомных
развитие опухолей. Эффект экспоненциального
генов провоцирует, кроме того, рост нестабиль
увеличения частоты рака с возрастом нередко
ности хромосом из за снижения точности в ра
объясняют накоплением результатов эндоген
боте ферментативных систем ядра, нуждающих
ного процесса – оксидативного повреждения
ся в строго определенном ионном окружении. В
клеток [95]. Основание для такого утверждения
значительной мере следствием именно этого
иногда видят в том, что и темп старения, и час
фактора может быть нарастание частоты воз
тота возникновения рака снижаются при кало
никновения раков при старении.
рийно ограниченном питании. Представление о
Замедление процессов старения в старших
редусомах позволяет, однако, расставить акцен
возрастах, отражающееся в снижении темпа смерт
ты иначе. Укорочение принтомер и случайные
ности, считается одной из наиболее интригующих
утраты принтосом из хромосомных гнезд, уча
находок в демографических исследованиях про
щающиеся, вероятно, при уменьшении размера
должительности жизни [120]. Замедление тем
принтосом в стареющих клетках, снижают шаг
пов смертности в старших возрастах отмечено и
за шагом гомеостатические способности деля
для насекомых [121]. Причиной этого феномена
щихся клеток, что в стареющем организме на
могло бы оказаться снижение темпа транскрип
фоне укорочения хрономер в ЦНС усугубляется
ции хрономер и, следовательно, более экономное
ухудшением снабжения тканей гормонами и
расходование их остатков у глубокого старика.
нейротрофическими факторами. В итоге этих
первичных редусомозависимых изменений в де
лящихся клетках возникают патологические
РЕДУСОМА КАК ПРИЧИНА СТРОГО
отклонения в метаболизме и регуляциях. След
ОПРЕДЕЛЕННОЙ СЦЕПЛЕННОСТИ
ствием такого дисбаланса может оказаться (при
ГЕНОВ В ХРОМОСОМАХ
чем, уже как нечто вторичное) аномально высо
кое производство активных форм кислорода,
Почему гены сцеплены неслучайным обра
ведущих себя как паразитарный фактор, способ
зом в каждой индивидуальной хромосоме? При
ствующий вторичным внутриклеточным нару
чина явления до сих пор в значительной мере
шениям. Если это утверждение справедливо, то

БИОХИМИЯ том 68 вып. 1 2003 3*
36 ОЛОВНИКОВ

расположен от субтеломерного региона с его ре
остается загадочной, хотя давно известно, что
дусомой, тем ниже концентрация молекул
затруднение межвидовой гибридизации способ
фРНК, достигающих этого гена и его фионов.
ствует репродуктивной изоляции видов, которая,
Поэтому при прочих равных условиях более от
впрочем, достижима и иными путями, – особен
даленный от теломеры структурный ген должен
ностями поведения, анатомии и т.п. До сих пор
иметь больше фионов, т.е. больше центров свя
неясно, чем диктуются размер хромосом и их
зывания молекул фРНК, для того, чтобы оста
число в кариотипе – только ли случайностью? В
ваться в равных условиях с генами, которые в
связи с обсуждаемой ролью фонтанной систе
хромосоме локализованы ближе него к редусоме,
мы, контролируемой редусомами, можно, по
лежащей в субтеломерном регионе. Указанное
видимому, с новых позиций оценить смысл за
обстоятельство имеет значение как для молекул
кономерной сцепленности генов. Основная
фРНК, так и микроРНК, имеющих собствен
причина сохранения сцепленности генов зак
ные мишени в ядре.
лючается, вероятно, в необходимости поддер
В хромосомах, как известно, хроматин орга
жания структурными хромосомными генами и
низован в так называемые «хромомеры» и
их фионами строго определенных внутрихромо
«межхромомерные регионы» [122, 123]. Хромо
сомных дистанций между ними и редусомами.
меры – это сегменты хромосом, способные к
Редусомы, лежащие в своих хромосомных гнез
локальной и динамичной компактизации, кото
дах, локализуются, по видимому, преимущест
рая характерна, как считается, для каждого эта
венно в субтеломерных регионах хромосом, хо
па онтогенеза [124]. Паттерн хромомеров и
тя эволюционно более молодые редусомы могли
межхромомерных районов используется для ци
бы встречаться и в парацентромерных регионах.
тогенетической идентификации хромосом.
Именно субтеломерно расположенные реду
Смысл существования генов в хромомерах –
сомы, как предполагается, обслуживают своими
этих бусинах хромосомного ожерелья – все еще
фРНК наибольшую часть длины своей хромосо
остается не вполне ясным. Только ли дело в том,
мы. Не все хромосомы обязаны нести на себе
что в хромомерах гены проще инактивировать
редусомы при всякой цитодифференцировке.
путем компактизации? В чем смысл межхромо
Однако те хромосомы, что имеют соответствую
мерных спейсеров? Как впервые заметил цито
щие редусомы, топографически специфично
генетик Лима де Фариа, размеры хромомеров
снабжаются ионами в основном благодаря тем
имеют явно выраженную тенденцию к увеличе
молекулам фРНК, которые транскрибируются с
нию в направлении центромеры (так называе
их собственных редусом. Единовременно при
мый «градиент хромомерных размеров»). Кста
цитодифференцировке в субтеломерном регио
ти, это говорит в пользу преимущественно суб
не определенной хромосомы обычно работает,
теломерного, а не парацентромерного располо
вероятно, только одна редусома, а в следующей
жения большинства редусом. Более того, оказа
дифференцировке уже другая редусома может
лось, что сами гены и их хромомеры сохраняют
быть организована на базе смежной последова
у родственных биологических видов свое взаи
тельности того же субтеломерного региона хро
морасположение как относительно друг друга,
мосомы либо вообще в другой хромосоме. Одна
так и по отношению к теломерам и центроме
ко всегда важно, чтобы дистанция между реду
рам. Поразительно, но эта закономерность вы
сомой и ее хромосомными мишенями обеспечи
полняется, несмотря даже на вариабельность длин
вала поддержание оптимальной концентрации
соответствующих хромосомных плеч [125–129].
транскрибируемых с редусомы специфических
В связи с упомянутыми фактами можно предпо
фРНК вблизи адекватных фионов, поскольку
ложить, что для эффективной работы клеток ва
это необходимо для ионного обслуживания хро
жен не только определенный уровень экспрес
мосомных генов. Для полноценной работы ге
сии различных генов, но и количественное со
нома весьма важно не только оптимальное рас
отношение продуктивности разных генов, регу
стояние от каждого гена до контролирующей
лируемых фРНК зависимыми ионными фонта
его редусомы, но и поддержание оптимального
нами. В связи с этим у родственных таксонов,
соотношения всех этих расстояний в каждом
очевидно, должны поддерживаться типичные для
плече хромосомы. Хотя определенные фРНК
видов одного рода соотношения хромосомных
могли бы обслуживать и некоторые гены на про
дистанций между определенными генами хро
чих хромосомах, однако именно физическая
мосомы и соответствующей редусомой, лежащей
сцепленность редусомы и всех ее мишеней в
в субтеломерном регионе той же хромосомы.
единой хромосоме создает предпосылки для на
Согласно теории хромосомного поля Лима
иболее оптимального обслуживания фРНК за

<< Пред. стр.

страница 8
(всего 10)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Copyright © Design by: Sunlight webdesign