LINEBURG


<< Пред. стр.

страница 7
(всего 10)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

ющих вирусные белки, в конце концов все таки
контролем со стороны внутриядерных ионных
начинается тотальная гибель, т.е. кризис.
фонтанов, управляемых молекулами фРНК, ко
Если же сенесные трансформированные
торые транскрибируются с принтомерных фРНК
клетки снабдить помимо вирусных онкобелков
генов. Кроме того, экспрессия хромосомных ге
еще и теломеразой, то принтомеры, своевре
нов зависит и от микроРНК, транскрибируемых
менно защищенные ею, больше уже не будут те
с принтомерных генов. Как именно клетка «уз
рять свои гены. Поэтому трансформированные
нает», что она исчерпала свой лимит удвоений?
вирусными онкогенами клетки могут беспрепя
Ответ на этот вопрос – предмет текущих дебатов
тственно продолжать свои деления, не замечая
в литературе. Может ли ответ заключаться лишь
второго пролиферативного барьера, о который
в том, что когда в принтосомах общее количест
спотыкаются и уходят в небытие их нормальные
во фРНК генов падает ниже критического по
клеточные собратья.
рога, то деления прекращаются просто из за
вызванного этим снижения концентрации не
обходимых факторов клеточного цикла. Такой
КАК ИМЕННО ПРЕДСТАВЛЕНИЕ
ответ, по видимому, был бы ошибочным, так
О РЕДУСОМАХ МОЖЕТ ПОМОЧЬ
как он не учитывает роль качественного разно
УСТРАНЕНИЮ ОСНОВНЫХ ТЕКУЩИХ
образия разных принтомерных генов. Здесь
ТРУДНОСТЕЙ БИОЛОГИИ СТАРЕНИЯ?
уместно предположить, что в некоторых из
принтосом клетки (вовсе не обязательно, чтобы
В начале этого раздела суммируются основ
во всех типах принтосом) содержатся особые ге
ные представления редусомной модели, а затем
ны, ответственные за нелимитированное про
рассматриваются ее возможности в отношении
должение клетками их удвоений. Назовем эти

БИОХИМИЯ том 68 вып. 1 2003
30 ОЛОВНИКОВ

венных признаков» клеток, да и организма в
некоторых нерешенных проблем биологии ста
целом.
рения. Согласно предлагаемому подходу, после
Однако круциальным для старения организ
достижения организмом физиологической зре
ма высшего животного является все таки укоро
лости редусомы продолжают терять свои гены,
чение именно хрономер, а не принтомер, длина
что и приводит к старению. Потеря генов прин
которых спроектирована в эволюции с некото
томерами делящихся клеток менее существенна
рым запасом на внеплановые деления, необхо
для организма, чем чрезмерное укорочение хро
димые для регенераций и т.п. Хрономерная
номер головного мозга. Причина состоит в том,
что многие делящиеся in vivo клетки просто не ДНК несет в себе ту темпоральную программу
развития, которая функционирует за счет исчез
успевают исчерпать за жизнь организма запас
новения разных по специфичности генов хро
своих редусомных генов. Постепенное старение
делящихся in vitro клеток, а также остановка их носом. Помимо некодирующих генов в некото
рых хрономерах могли бы встречаться, возмож
пролиферации после выполнения определенно
но, и копии отдельных молчащих в хромосоме
го числа удвоений (лимит Хейфлика для попу
белок кодирующих генов, участвующих в пе
ляций нормальных клеток) вызваны постепен
реключении с одной стадии развития на другую.
ным укорочением их принтомер из за концевой
Кстати, в субтеломерных регионах хромосом
недорепликации ДНК. Клетки, прекратившие
ной ДНК, где преимущественно могут быть ло
из за этого свою пролиферативную деятель
кализованы редусомы, в хромосомах встречают
ность, все еще сохраняют небольшой запас
ся структурные гены. Утрата хрономерой соот
принтомерных генов и потому их можно прину
ветствующего гена (и потеря некоего ингибито
дить к дополнительной серии удвоений, после
ра) могла бы служить сигналом, дающим старт
которой клетки, наконец, полностью лишаются
следующему шагу в развитии.
принтосом и наступает феномен, именуемый в
Хрономеры расположены в клетках различ
цитогеронтологии кризисом. Как сказано вы
ных центров ЦНС. Поэтому исчезновение оче
ше, при кризисе клетки, полностью лишившись
редной партии хрономерных генов в определен
поддержки со стороны принтомерных генов,
ном нейронном ансамбле должно вести к соот
гибнут в массовом порядке. Некоторые из них
ветствующей перемене соотношения активнос
трансформируются, что в отдельных случаях
тей хромосомных генов в определенных группах
может быть связано как с экспрессией теломе
тканей и органов, находящихся под контролем
разы, так и с ресинтезом принтомер, прежних
нейроэндокринной и нейротрофической систем
или новых, а также с аномальным использова
организма. Вероятно, именно это во многих слу
нием для производства молекул фРНК и мик
чаях служит для систем организма сигналом к
роРНК таких генов, которые принадлежат про
выполнению очередного этапа развития – поло
топринтомерам (т.е. являются хромосомными
вого созревания и достижения состояния зрелос
матрицами), в норме для такой транскрипции
ти другими системами организма. Достигнутое
никогда не используемым.
состояние зрелости некоторое время поддержи
Во всех случаях старение в норме связано с
вается, а затем из за продолжающейся утраты ре
уменьшением дозы генов в редусомах. Концевая
дусомных генов постепенно и гетерохронно сме
недорепликация ДНК происходит синхронно в
няется старением различных систем организма.
редусомах и теломерах удваивающихся клеток.
Укорочение теломер в делящихся клетках как in Генный состав хрономер и длина их акромерной
vitro, так и in vivo является не причиной клеточ ДНК на стадии уже достигнутой зрелости – не
только программа продолжительности поддер
ного старения, а свидетелем этого процесса. Ре
жания этого зрелого состояния, но еще и прог
дусомы делящихся клеток могут генерировать
рамма старения организма, сформированная в
«сигнал старения». Однако этот сигнал состоит
эволюции. Следует заметить, что некоторые био
вовсе не в появлении неких белков старения,
демографы [93, 94] отрицают саму возможность
кодируемых мифическими генами старения. Ре
существования программы старения, не видя
дусомный сигнал старения – это просто сниже
способов ее материального воплощения.
ние (ниже уровня зрелой нормы) концентрации
Принципиальной особенностью предлагае
редусомных РНК, а вслед за ними, в частности,
мой программы старения, работающей на осно
и фРНК зависимого уровня ионного снабжения
ве взаимодействия Т ритма и хрономерной
хромосомных генов. Вследствие этого продук
ДНК, является то, что сам материальный носи
тивность хромосомных генов искажается по
тель программы динамически меняется во вре
сравнению с состоянием, типичным для моло
мени. В предлагаемой программе старения отсут
дых клеток, а количественные признаки клеток
ствуют какие либо специальные гены старения.
меняются. Поэтому старение, по сути дела, яв
Действующие в ней гены постоянно использу
ляется ничем иным, как «болезнью количест

БИОХИМИЯ том 68 вып. 1 2003
РЕДУСОМНАЯ ГИПОТЕЗА СТАРЕНИЯ 31

что исследуемые in vitro процессы старения кле
ются для максимально возможной эффектив
ток носят явные черты стохастичности. Это от
ности поддержания жизнеспособности клеток, и
ражается в особенностях поведения и измене
фактором старения является просто изменение
ния свойств делящихся клеток, т.е. таких кле
численности этих генов. Многообразие эффек
ток, многие проблемы которых могли бы быть
тов, которые хрономеры оказывают на орга
сопряжены с той или иной формой исчезнове
низм, зависит от нескольких факторов. Для хро
ния их принтосомных генов.
номер характерна множественность разных по
Хотя укорочение принтомер осуществляется
специфичности генов. Разнообразие в воздей
в клетке независимо от числа их копий в прин
ствии различных хрономер на организм зависит
тосоме, для клеточной активности небезразлич
также от того, в какой именно группе нейроэн
но, сколькими копиями принтомер располагает
докринных или нейротрофических клеток лока
клетка. Ведь, например, количество фРНК ге
лизуется в ЦНС данная хрономера. Управляя
нов, управляющих ионными фонтанами, тем
своими нейрональными клетками, хрономеры с
выше, чем выше копийность принтомер в прин
помощью продуктов этих клеток направляют
тосоме. В определенных пределах, чем выше
активность подчиненных им периферических
число этих генов, тем более эффективно функ
клеток тела. Все это вместе взятое объясняет,
ционируют клеточные системы, зависящие от
почему укорочение хрономер в ходе старения
ионных фонтанов ядра. Поэтому на свойства
могло бы вести к увяданию (пусть и не одновре
клетки влияют любые факторы, способные из
менному) практически всех систем, органов и
менить копийность принтомер в принтосоме. К
тканей многоклеточного организма. Поэтому
их числу относятся структурные особенности
многочисленность признаков, контролируемых
хромосомных гнезд. Каждое гнездо всегда спе
хрономерами в ходе развития организма, позже
цифично только для определенной принтомер
оборачивается многочисленными признаками
ной последовательности. Однако аффинность
его старения.
гнезда в отношении своей принтосомы и физи
В контексте развиваемых представлений о
ческая вместимость гнезда в отношении числа
редусомах уместен вопрос, почему клетки заро
принтомер в принтосоме могут быть далеко не
дышевой линии способны поддерживать себя в
идентичными у гомологичных гнезд, принадле
бесчисленной череде поколений, если и эти
жащих аутосомам каждого из родителей. При
клетки прибегают, например, к услугам фРНК
каждом клеточном удвоении процесс реплика
ради модуляции фонтанной системой активнос
ции принтомер и распределения их по гнездам
ти их генов. Ответ на этот вопрос заключается
повторяется. Возникновение при этом различий
не только и даже не столько в потенциальной
по числу принтомер в хромосомных гнездах раз
возможности теломеразы защищать акромеры в
ных клеток, причем даже сестринских клеток, с
таких клетках, но и в том, что в ходе гаметогене
неизбежностью должно вести к возникновению
за в каждом очередном половом поколении не
клеток как с повышенной, так и с пониженной
обходимые редусомы могут создаваться заново.
способностью выживания в неблагоприятных
Поэтому герминативная линия клеток не накап
условиях культивирования in vitro. Случайная
ливает старческих повреждений, чего она не
потеря принтосомы нормальной клеткой долж
могла бы достичь одной лишь внутриорганиз
на вести к немедленной потере ею пролифера
менной селекцией наиболее полноценных кле
тивной активности и приобретению признаков
ток. Если же герминативным клеткам вообще не
фенотипа старения. Важно отметить также, что
надо интерпретировать позиционную информа
в норме вовсе не всем типам клеток нужны
цию, то им не требуются и принтомеры, а следо
принтомеры. Например, они не требуются ство
вательно, им не может грозить старение, сопря
ловым клеткам, но необходимы их потомкам,
женное с убылью принтомерных генов.
определяющим свою позицию в морфогенезе.
В литературе накопился ряд проблем, которые
Принимая все это во внимание, можно по но
трудно объяснить, оставаясь на позициях тело
вому оценить соответствующие белые пятна ци
мерной модели старения, принесшей определен
тогеронтологии, которые, по видимому, могут
ный прогресс в молекулярную биологию старе
перестать быть таковыми.
ния, но, по видимому, уже исчерпавшей свои воз
Так, например, стволовые клетки практичес
можности. Нерешенные вопросы и противоречия
ки не проявляют признаков лимита клеточных
биогеронтологии суммированы во многих рабо
удвоений, делая в обновляющихся тканях в те
тах [95–98, 23, 99–101]. Ниже основные из них
чение жизни не менее тысячи делений [95], что
перечисляются вместе с теми ответами, которые
в литературе иногда рассматривают как вызов
можно дать, исходя из редусомной концепции.
идее о существовании клеточного счетчика ми
Некоторые из биогеронтологических проб
тозов. Истинная же причина такого поведения
лем осложнены (или вообще порождены) тем,

БИОХИМИЯ том 68 вып. 1 2003
32 ОЛОВНИКОВ

высокой клеточной плотности, за одно популя
стволовых клеток заключается в том, что лимит
ционное удвоение в среднем клетка делает одно
клеточных удвоений обусловлен в норме только
деление. Однако почему то уже с самого перво
обладанием принтомерами, а их то как раз у
го дня культивирования при низкой клеточной
стволовых клеток и не должно быть, ведь вовсе
плотности темп размножения мышиных эмбри
не сами стволовые клетки, а лишь их дифферен
ональных фибробластов отчетливо снижается
цирующиеся потомки должны интерпретиро
[102]. Предлагаемый ответ состоит в том, что за
вать свою позиционную информацию в морфо
медление роста при старении клеток в культуре
генезе. Если в клональной предыстории каких
есть результат суммирования двух процессов –
либо типов стволовых клеток принтомеры
укорочения принтомер во всех клетках и потерь
действительно необходимы для чтения позици
принтосом некоторыми из них, что чаще проис
онной информации, то эти принтомеры могут
ходят, по видимому, в неоптимальных для кле
применяться только в строго фиксированном
ток условиях культивирования, в частности при
числе удвоений, после чего клон задолго до кри
их низкой плотности.
тического исчерпания принтомер должен возв
Еще одна вариация на ту же тему – это уди
ратиться в «беспринтомерный» режим. Этим
вительно широкое распределение пролифера
предотвращалось бы старение клона и обеспе
тивного потенциала в любой культивируемой
чивалось стволовое бессмертие. Своеобразным
популяции нормальных клеток человека и лабо
примером стволовых клеток является по сути
раторных животных, причем некоторые клетки
дела и упомянутая выше бессмертная линия за
стареют уже в ходе первых митозов и частота по
родышевых клеток, передающая наследствен
явления старых клеток увеличивается по мере
ность в бесконечном ряду поколений.
возрастания числа выполненных ими митозов
Некоторые авторы, отмечая отдельные несо
[95]. Эффект следует объяснить неодинаковой
ответствия между моделью теломерных митоти
длиной принтомерной ДНК в разных клетках
ческих часов и картиной старения клеток в
из за различий их пролиферативной предысто
культуре, вообще приходят к выводу, можно по
лагать, совершенно ошибочному, что in vitro рии. Показано, что количество фибробластов и
глиальных клеток человека, прекративших де
клетки стареют просто из за тотального повреж
ление, увеличивается с линейно возрастающей
дения в некомфортной среде обитания. Шоком
скоростью с каждым популяционным удвоени
для клеток является уже само их пребывание в
ем с момента эксплантации [103–105]. Указан
культуре [86, 95, 97]. Последствия так называе
ный феномен объясняется тем, что по мере уко
мого «культурального шока» [86], вероятно, на
рочения принтомерной ДНК в принтосомах де
иболее опасны именно для редусом. Культураль
лящихся клеток общий размер самих этих реду
ный шок мог бы инициировать несколько раз
сом убывает по сравнению с размером их хромо
ных неблагоприятных последствий, весьма су
сомных гнезд. Это в свою очередь уменьшает
щественных для принтосом. Во первых, стресс
площадь контакта органеллы с гнездом и, следо
в культуре мог бы потребовать от принтомер их
вательно, прочность ее удержания в гнезде.
усиленной транскрипции и, как следствие, ин
Процесс идет, по видимому, как процесс с поло
дуцировать акты скраптинга принтомер, никак
жительной обратной связью, поскольку чем
не связанные с обсуждавшимися выше Т рит
меньше становятся редусомы, тем легче они вы
мами. Следствием этого стало бы скраптингза
падают из своих гнезд. В итоге, частота потерь
висимое укорочение принтомер как в делящих
клетками своих редусом растет, а без редусом
ся, так и (что важно подчеркнуть) даже в неделя
жизнеспособность клеток резко падает.
щихся клетках. Во вторых, могла бы происхо
В соответствии со сказанным выше гетеро
дить просто утрата отдельных принтомер из
генность аффинностей принтосом по отноше
принтосом. В третьих, шок (как и стрессы ино
го происхождения, причем, возможно, даже in нию к их гнездам могла бы быть привлечена так
vivo) мог бы провоцировать выпадение целой же для разъяснения феномена гетерогенности
старения клеток [96]. Изучение множества ин
принтосомы из ее хромосомного гнезда с после
дивидуальных клеточных клонов выявило высо
дующим ее разрушением. У более старых деля
кую интерклональную гетерогенность в разме
щихся клеток, у которых их редусомы уже и без
рах колоний и в продолжительности жизни кло
того значительно уменьшены, спонтанные акты
нов, в особенности, когда заявляют о себе пер
выпадения этих перихромосомных органелл из
вые признаки репликативного старения [103,
их хромосомных гнезд случаются, вероятно, с
106]. Причина подмеченной гетерогенности
большей частотой.
кроется в следующем. Одно из гомологичных
Затруднения в интерпретации в литературе
хромосомных гнезд может вести себя подобно
вызывает также следующее обстоятельство. В
доминирующему аллелю, связывая принтомеры
условиях культивирования по Хейфлику, т.е. при

БИОХИМИЯ том 68 вып. 1 2003
РЕДУСОМНАЯ ГИПОТЕЗА СТАРЕНИЯ 33

должительность жизни любой мыши в десятки
более эффективно, чем рецессивное гнездо. Ес
раз меньше средней видовой продолжительнос
ли на обеих аутосомах расположены доминиру
ти жизни человека. Предлагаемое объяснение
ющие гнезда, то такая клетка имеет шанс стать
основано на предположении, что хрономеры
родоначальницей наиболее долгоживущего кло

<< Пред. стр.

страница 7
(всего 10)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Copyright © Design by: Sunlight webdesign