LINEBURG


<< Пред. стр.

страница 6
(всего 10)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

чением хрономер в клетках ЦНС и, как след
чевой командной системы животного организма.
ствие, изменением хрономерозависимого уров
Совокупность разных фактов свидетельствует о
ня экспрессии рецепторов и других факторов в
том, что именно головной мозг есть инициальный
нейроэндокринных клетках головного мозга,
субстрат старения, а в клетках мозга этим субстра
что и ведет в дальнейшем к формированию со
том является его ДНК. Доказано, что избиратель
ответствующих патологий.
ное облучение головного мозга животных вызы
Исследования на разных видах позвоночных
вает их ускоренное старение в отсутствие радиа
и беспозвоночных не только согласно свиде
ционной болезни [67–70]. Облучение целых ли
тельствуют, что мозг – это ведущий орган в ста
чинок дрозофил укорачивает продолжительность
рении организма. Они с разных сторон указыва
жизни имаго [71]. Особенностью метаморфоза мух
ют на особо важную роль в старении именно
является то обстоятельство, что единственными
энергетического метаболизма ЦНС. Мутации
неделящимися клетками, сохраняющими метку
карликовых мышей линий Snell и Ames вызыва
радиосенсибилизатора 5 бром 2' дезоксиуриди
ют недоразвитие гипофиза [74], секретирующе
на (BrdU) в неизменном виде с личиночной ста
го, в частности, гормон роста, который сопря
дии до взрослого состояния, являются у них лишь
жен в своей работе с энергетическим обменом.
клетки нервных ганглиев. Введенный на стадии
Как оказалось, мыши с дефицитом гормона рос
личинки BrdU нарушает фоточувствительность
та живут значительно дольше обычных мышей
имаго. Учитывая, что BrdU способен при облу
[75]. Исследования мутаций в нервной системе
чении личинок вызвать отсроченное во времени
червей также принесли свои плоды. Мутации
ускоренное радиационное старение взрослого
генов, кодирующих белки в инсулиновом сиг
организма, и принимая во внимание, что этот
нальном пути, который функционирует в ней
эффект может быть объяснен только сохранени
ронах, влияют на продолжительность жизни
ем указанной метки в ДНК ЦНС, Акифьев и
взрослого животного [76]. Наиболее демонстра
Потапенко заключили, что инициальным субстра
тивными оказались те изменения в работе ней
том старения имаго является именно ДНК нерв
роэндокринной системы нематоды C.elegans,
ных ганглиев. Они высказали также предполо

БИОХИМИЯ том 68 вып. 1 2003
26 ОЛОВНИКОВ

которые вызываются мутациями в генах daf 2 и системы и ее энергетического обмена в старении
age 1 инсулинового сигнального пути, вовле важно отметить, что калорийно ограниченная ди
ета вызывает повышение продукции нейротро
ченного в регуляцию энергетического обмена
фического фактора BDNF, а также фактора роста
[77]. Эти мутации значительно увеличивают
нервов и других веществ, способных повышать
продолжительность жизни червей [78, 79]. Особо
жизнеспособность нейронов [82–84]. Одним из
примечательны в этом контексте выводы Вол
кова с соавторами [80]. Работая с генами daf 2 и путей координации мозгом энергетического ста
age 1, кодирующими у C.elegans соответственно туса организма и потребностей в пище, а также,
по видимому, и способом координации работы
гомологи инсулинового рецептора и фосфати
разных биоритмов, включая и Т ритм, могло бы
дилинозитол 3 киназы, исследователи исполь
быть использование циркулирующих факторов,
зовали промоторы, специфичные для опреде
таких как лептин, который, например, выраба
ленных типов клеток. Они заставили экспресси
роваться гены daf 2 или age 1 дикого типа в чер тывается на периферии, но вовлечен через сис
тему обратных связей в регуляцию активности
вях мутантах, живущих особенно долго как раз
благодаря мутациям по генам daf 2 и age 1. нейрональных клеток гипоталамуса [85].
Экспрессия daf 2 либо age 1 дикого типа в мыш Итак, оценивая значение перечисленных дан
ных с позиций редусомной гипотезы, можно пред
цах или клетках кишечника мутантов никак не
положить, что при умеренном голодании снижа
меняла срок их жизни. Но вот когда экспрессия
тех же генов daf 2 или age 1 дикого типа (т.е. ется, в частности, интенсивность транскрипции
хрономер и/или частота тактов Т ритма (и значит,
нормальных генов) была осуществлена в нейро
частота актов скраптинга в клетках мозга). Это в
нах, длительность жизни мутантных червей рез
свою очередь благоприятствует экономии длины
ко сократилась. Эта экспрессия возвращает
хрономер и тем самым увеличивает продолжи
продолжительность жизни нематод к дикому
тельность жизни организма. В этом контексте мож
типу, т.е. сокращает срок их жизни до «дикой»
но, кстати, пересмотреть роль энергетического
нормы. Эти опыты прямо и однозначно указы
обмена в старении следующим образом. При из
вают на ключевую роль нервной системы и ее
быточном потреблении калорий именно ускорен
энергетического обмена в продолжительности
ное исчерпание хрономер (из за форсирования
жизни животных [80]. Наблюдаемый эффект
актов скраптинга), а вовсе не усиление выработ
вряд ли можно объяснить неблагоприятным из
ки активных форм кислорода, или ROS, являет
менением в образовании свободных радикалов,
ся инициирующим фактором старения. Однако
поскольку их продукция в норме у дикого типа
в дальнейшем, уже на фоне патологий, возника
должна быть максимально уравновешена
ющих только вследствие чрезмерного укороче
действием защитных антиоксидантных систем
ния редусомной ДНК, вредоносное действие
[76]. Каков конкретный механизм благотворно
ROS постепенно начинает сказываться, а затем
го влияния мутантных нейронов на продолжи
тельность жизни C.elegans, т.е. почему измене все больше возрастать, способствуя углублению
патологических повреждений тканей и органов.
ние их энергетического обмена радикально ска
зывается на замедлении темпа старения, – этот
вопрос все еще остается открытым [76].
ВОЗМОЖЕН ЛИ СКРАПТИНГ
В рамках редусомной гипотезы представля
НЕ ТОЛЬКО ДЛЯ ХРОНОМЕР, НО И ДЛЯ
ется оправданным принять существование зави
ПРИНТОМЕР? ОТ ЧЕГО СТАРЕЮТ in vitro
симости регуляции процесса скраптинга от осо
НЕДЕЛЯЩИЕСЯ КЛЕТКИ?
бенностей регуляции энергетического обмена.
Можно допустить, что урежение частоты пиков
Уместен вопрос, не укорачиваются ли прин
Т ритма и/или снижение темпа транскрипции
томеры из за скраптинга in vivo точно так же,
ДНК в редусоме могло бы быть сопряжено либо
как и хрономеры? Ведь все происходит в едином
просто со снижением уровня энергетического об
организме, омываемом нейроэндокринной про
мена, либо с изменением путей его регуляции.
дукцией. В целом на поставленный вопрос более
Кстати, калорийно ограниченная диета – важней
уместен, однако, негативный ответ, и вот почему.
ший из уже известных способов наиболее эффек
Т Ритм, создаваемый в организме только ради
тивного увеличения продолжительности жизни
осуществления скраптинга хрономер, – это серия
грызунов. Показано, что такая диета повышает у
Т сигналов (периодические сравнительно высо
грызунов и приматов чувствительность клеток к
кочастотные всплески уровней секретируемых гор
инсулину и глюкозную толерантность. Это еще раз
монов и/или нейромедиаторов и нейропепти
подчеркивает важность модуляции энергетичес
дов), рассчитанных на получение сигнала в пре
кого обмена как геропротекторного вмешатель
делах ЦНС, причем топографически неслучайны
ства [81]. В связи с обсуждаемой ролью нервной

БИОХИМИЯ том 68 вып. 1 2003
РЕДУСОМНАЯ ГИПОТЕЗА СТАРЕНИЯ 27

вого донора того же возраста. Синдром Вернера –
ми нейроэндокринными клетками мишенями. К
редкая аутосомная рецессивная болезнь. Изве
тому времени, как гормональные секреты Т сиг
стно, что за проявление этого синдрома ответ
налов разойдутся по телу, острые перепады кон
ственны мутации в единственном гене, кодиру
центраций секретируемых факторов сгладятся и
ющем геликазу/экзонуклеазу (WRN). Было по
вряд ли принудят принтомеры к дополнительно
казано, что минимальный экзонуклеазный до
му укорочению. Если сигналы поступают к ми
мен белка WRN обладает двумя видами нуклеаз
шеням в виде короткоживущих химических фак
ной активности. Это 3' 5' экзонуклеазная актив
торов, то их распространение по организму во
ность, атакующая однонитевую ДНК, и эндо
обще несущественно. Тем более это исключено,
нуклеазная активность, действующая на 5' ко
если финальный Т сигнал инфрадианного Т рит
нец выступающей цепи ДНК на границе одно
ма, завершающий череду многодневных гормо
нитевой и двунитевой ДНК, а также в пределах
нальных событий, вообще является ни чем
однонитевой ДНК [87]. В применении к прин
иным как вспышкой нервных импульсов, стро
томерам эта опасная способность белка WRN
го нацеленных на определенный нейронный ан
означает, что его экзонуклеазная и эндонуклеаз
самбль, несущий соответствующие хрономеры.
ная активности могут быть направлены на уко
Однако из предположения, что скраптинг вряд
ли требует in vivo существенных жертв со сторо рочение концов принтомерной ДНК, когда они
становятся доступными для этого белка. По ви
ны принтомер, особенно в молодом организме,
димому, такое случается в моменты репликации
вовсе не следует, что это же верно и для ситуа
ции in vitro. В стрессирующих условиях, каковы акромерных районов принтомер. В это время
акромеры высвобождаются из хромосомного
ми являются условия клеточной культуры [86],
гнезда и оказываются уязвимыми для нуклеаз
клетки могут заставить свои принтомеры усилен
ной активности WRN. Поэтому при синдроме
но работать. Испытывая дискомфорт, клетки по
Вернера принтомеры могут укорачиваться как
системе обратных связей, несомненно, должны
за счет концевой недорепликации ДНК, так и
посылать запрос на повышение концентрации
вследствие их внепланового нуклеазного обре
молекул фРНК, чтобы повысить продуктивность
зания. Благодаря своей способности ускоренно
своих структурных генов. Такие запросы могут в
укорачивать принтомеры WRN ускоряет также и
конце концов чрезмерно интенсифицировать
наступление клеточного старения.
транскрипцию принтомер, что чревато скрап
В отношении хрономер белок WRN не менее
тингом. Особенно опасен в этом отношении
опасен, но свое вредоносное действие он, воз
сильный и длительный стресс, который вне вся
можно, осуществляет преимущественно на том
ких Т ритмов мог бы принуждать клетки ко все
этапе, пока нейрональные клетки еще делятся и
более интенсивной транскрипции некоторых
реплицируют свою ДНК. В присутствии WRN
групп их генов. Скраптинг принтомер в неделя
щихся клетках, например, в покоящихся in vitro реплицирующиеся хрономеры должны были бы
ускоренно укорачиваться по той же причине,
старых фибробластах или в кардиоцитах работа
что и принтомеры. В результате длительность
ющего сердца, мог бы, укорачивая их принтоме
предстоящей жизни хозяина этих хрономер су
ры, вести клетки ко все большей потере функ
щественно сокращается и признаки старения
циональных возможностей. Вслед за растратой
проявляются аномально рано. В принципе
последних оставшихся редусомных генов у кле
нельзя исключить и еще один вариант. Возмож
ток остаются два пути – умереть или трансфор
но, что белок WRN может атаковать акромеры
мироваться. Некоторые выбирают последнее.
хрономер в ходе их процессинга, протекающего
непосредственно после каждого акта скраптин
НУКЛЕАЗНОЕ УКОРОЧЕНИЕ ДНК га хрономерных акромер. В этом случае редусо
В РЕДУСОМАХ КАК ПРИЧИНА мы будут ускоренно съеживаться даже в клетках
ПРОГЕРИЧЕСКОГО СИНДРОМА ВЕРНЕРА взрослого мозга, давно переставших делиться.

В связи с проблемами клеточного старения
АКРОМЕРЫ И ИММОРТАЛИЗАЦИЯ
следует упомянуть наиболее подробно исследо
КЛЕТОК ТЕЛОМЕРАЗОЙ. ТЕЛОМЕРЫ –
ванный синдром прогерии, или ускоренного
ЛИШЬ СВИДЕТЕЛЬ, А НЕ УЧАСТНИК
старения, – синдром Вернера. При этом страда
ИММОРТАЛИЗАЦИИ КЛЕТОК
нии, по до сих пор не до конца раскрытой при
чине, например, исследованные in vitro фиброб
В зависимости от последовательности нук
ласты ускоренно стареют, выполняя меньше де
лений in vitro до момента исчерпания своего ли леотидов в акромере теломераза может либо уз
нать и удлинить ее и тем самым иммортализо
мита Хейфлика по сравнению с клетками здоро

БИОХИМИЯ том 68 вып. 1 2003
28 ОЛОВНИКОВ

вать клетку, либо вовсе не распознать акромеру. вать с акромерами в редусомах данного вида жи
Можно предположить, что при иммортализа вотного и которая, кроме того, распознается те
ции делящихся человеческих клеток теломера ломеразой. Благодаря использованию акроме
зой [88–90] как раз имело место ни что иное, разной РНК в качестве кофактора теломераза
как удлинение акромер, происходившее одно играла бы в этом случае роль своеобразной «ак
временно с наращиванием теломер. Вследствие ромеразы», наращивающей и защищающей ак
этого принтомерные фРНК гены и гены мик ромеры в любых соответствующих редусомах.
роРНК оказались защищенными от укорочения Кстати, еще одним геропротекторным сред
и утраты. Хотя теломеры также удлинялись, это ством могло бы стать применение нейротроп
было удлинение свидетеля иммортализации, а ных векторов, непосредственно кодирующих
вовсе не активного участника поддержания мо нужные фРНК и микроРНК и восполняющих
лодого состояния клеток. для клеток мозга способность контроля гено
Теломеразой можно было бы защищать так мом даже при чрезмерно укороченных хрономе
же акромеры в хрономерах взрослого организма. рах. Еще одна геропротекторная альтернатива –
В развивающемся организме это привело бы к это принудительный ресинтез хрономер в ней
остановке развития, преждевременно прекратив роэндокринных клетках зрелого организма.
отсчет биологического времени в ЦНС. Воз Делящиеся клетки, например фибробласты
можно, именно поэтому у ряда видов теломераз человека, иммортализуясь под действием тело
ная активность в мозгу отсутствует. Например, у меразы, перестают считать митозы вовсе не по
мыши и человека. Особенно важно подчерк тому, что сломан теломерный счетчик митозов, а
нуть, что она отсутствует в мозгу даже у транс потому, что отключены принтомерные митоти
генных мышей, полученных с использованием ческие часы. Однако совершенно иначе обстоит
вектора, кодирующего каталитическую субъе дело с мышиными клетками. Чтобы проверить,
диницу мышиной теломеразы mTERT под силь нельзя ли иммортализовать теломеразой клетки
ным промотором [91]. Причина последнего обс мышей, а заодно и весь их организм, в мыши
тоятельства в настоящее время неизвестна. Воз ные ооциты был введен упомянутый выше век
можно, это связано с гибелью тех эмбрионов, в тор, кодирующий каталитическую субъединицу
нейронах которых теломераза все таки удлиня мышиной теломеразы mTERT [91]. В мозгу при
ла хрономеры и тем самым искажала темпораль этом не удалось обнаружить теломеразной ак
ную составляющую развития. В таком случае тивности, так что вторая цель отпала, но транс
могли выживать только те трансгенные мыши, в генные эмбриональные фибробласты содержали
мозгу которых из за мутации или по иной при высокую теломеразную активность и их теломе
чине теломеразная активность была надежно ры оказались значительно длиннее нормы. Тем
устранена. У тех видов животных, которые по не менее (и это самое интересное!) лимит удвое
добно радужной форели в норме в мозгу имеют ний этих фибробластов не изменился. Это озна
теломеразу (но при этом все таки стареют), хро чает, что субъединица mTERT не способна им
номеры, по всей видимости, не распознаются и мортализовать мышиные эмбриональные фиб
не удлиняются этим ферментом. Кстати, в целях робласты [91], хотя аналогичная субъединица
геропротекторной терапии было бы целесооб человеческого происхождения hTERT успешно
разно использовать соответствующий вектор, иммортализует человеческие клетки [88, 89].
который можно активировать только после за Указанный результат, очевидно, объясняется
вершения основных этапов развития, т.е. в уже тем, что теломераза не находит в принтомерных
зрелом мозге. Если же в клетках мозга данного акромерах фибробластов грызуна той последо
вида животных хрономерные акромеры не рас вательности, т.е. T2AG3, с которой теломераза
познаются теломеразой, то при теломеразной работает в теломерах мыши и человека, а также
геротерапии вместо обычной теломеразной в принтомерах человеческого фибробласта.
РНК следует использовать введение такого век
тора, который кодирует акромероспецифичную
РОЛЬ ПРИНТОМЕР В ДВУХ
РНК (для краткости, «акромеразную» РНК).
ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ БАРЬЕРАХ
Эта акромеразная РНК могла бы компенсиро
вать неспособность теломеразы млекопитаю
щих распознавать не T2AG3 повторы в соответ Известно, что нормальные человеческие со
ствующих акромерах. Теломераза будет вынуж матические клетки в ходе своего старения долж
дена удлинять любые заданные акромеры в при ны преодолеть два пролиферативных барьера,
сутствии акромеразной РНК, имеющей в своем перейдя которые, они утрачивают нормальность
составе именно ту последовательность, которая и могут иммортализоваться и малигнизировать
позволяет ей комплементарно взаимодейство ся. Первый из этих барьеров обозначают терми

БИОХИМИЯ том 68 вып. 1 2003
РЕДУСОМНАЯ ГИПОТЕЗА СТАРЕНИЯ 29

гипотетические гены «нонстоп» генами. Уни
ном «senescence» (ввиду отсутствия в русском тер
версальной особенностью нонстоп генов могла
мина для этой разновидности старения можно
быть их способность направлять синтез таких
использовать его кальку – «сенeсность»). Сенес
продуктов (нетранслируемых РНК или же бел
ность – такая степень одряхления стареющей
ков), которые тормозят синтез белковых инги
клетки, которая несовместима с дальнейшими де
биторов клеточного цикла. Пока нонстоп гены
лениями, хотя «сенесная» клетка может долгими
месяцами сохранять in vitro жизнеспособность не потеряны редусомами клетки, она может де
литься. Как только эти гены утрачены, в клетке
[22]. Второй барьер – это так называемый «кризис»,
начинают накапливаться ингибиторы и она вхо
или период массовой гибели клеток. Трансфор
дит в состояние сенесности.
мация вирусными онкогенами увеличивает дли
Напротив, клетки, трансформированные ви
тельность пролиферативной жизни клеток за
русными онкогенами, имеют в своем распоряже
пределы первого барьера, т.е. позволяет преодо
нии вирусные онкобелки, компенсирующая ак
леть репликативный арест, типичную для состо
тивность которых позволяет клеткам производить
яния сенесности остановку пролиферативного
удвоения даже в присутствии ингибиторов кле
роста культуры клеток. Тем не менее, даже транс
точного цикла. Поэтому трансформированные
формированные делящиеся клетки все таки ста
клетки могут продолжать деления от момента воз
новятся жертвой кризиса. Однако, как показали
никновения состояния сенесности, в котором
Каунтер с соавторами, эктопическая экспрессия
останавливаются нетрансформированные конт
каталитической теломеразной субъединицы,
рольные клетки, до наступления состояния кри
своевременно осуществленная (после достиже
зиса. Однако принтомеры из за концевой недо
ния клетками сенесности, но еще до наступле
репликации ДНК продолжают укорачиваться
ния в них фазы кризиса), позволяет «постсенес
даже в трансформированных делящихся клетках
ным» клеткам, трансформированным к тому же
на всем пути между сенесностью и кризисом. И
еще вирусными онкогенами, не только дойти до
вот, когда все принтомерные гены утрачиваются
второго барьера, но и преодолеть его, успешно
или их остается пренебрежимо мало, вирусные
делясь даже тогда, когда в контроле во всю идет
онкобелки уже не могут спасти положение. Осу
массовая клеточная гибель [92]. Предлагаемое
ществляя компенсирующую регуляцию, вирус
здесь объяснение этих во многом еще не пол
ные белки не могут восполнить в нормальных
ностью интерпретированных в литературе со
клетках изменение нормального уровня многих
бытий состоит в следующем. Для нормального
их жизненно важных клеточных белков. Необ
течения клеточного цикла необходимы опреде
ратимое изменение уровня этих нормальных
ленный уровень и нужные соотношения много
компонентов вызвано продолжающимся убыва
численных факторов клеточного цикла. Уровни
нием из принтосом делящихся клеток их разных
экспрессии хромосомных генов, кодирующих эти
генов. Именно поэтому даже среди клеток, име
факторы, находятся под строгим регуляторным

<< Пред. стр.

страница 6
(всего 10)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Copyright © Design by: Sunlight webdesign