LINEBURG


<< Пред. стр.

страница 5
(всего 10)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

ток мишеней, а за счет специфической частоты
роста, так и белков (GHBP, IGFBPs), связываю
следующих друг за другом гормональных выбро
щих эти два гормона [36]. На C.elegans, напри
сов, или «бурстов». Максимум гормональной
мер, было показано, что мутации, ослабляющие
секреции Т ритма организован так, что серия
сигналы системы инсулин/IGF I, удваивают
выбросов нейроэндокринными клетками их
продолжительность жизни нематоды, причем
специфических факторов осуществляется с со
изменения ее тканей, связанные со старением,
вершенно неслучайными и короткими по вре
оказалось возможным легко наблюдать микро
мени интервалами между отдельными бурстами.
скопией Номарского в прозрачных и неделящих
Частота следования этих всплесков несет важ
ся клетках животного [37]. У мутантов эти изме
ную информацию, смысл которой состоит в
нения развивались в замедленном темпе. Учи
том, что лишь в ответ на нее нейроэндокринные
тывая особую значимость в темпе старения ор
клетки мишени запускают суперскоростную
ганизма именно энергетического обмена, мож
транскрипцию своих хрономер и стрелка их био
но полагать, что Т ритмы, критически важные
хронометра делает очередной шаг. Ценность та
для выполнения актов скраптинга, непременно
кой селективности состоит в том, чтобы предот
должны базироваться на ритмической гормо
вращать напрасное укорочение хрономер при
нальной активности оси GH/IGF I. Эта рит
любом пике любого стимулирующего тран
мичность должна проявляться, например, у сло
скрипцию фактора. Уровень подобных факто
на как в виде относительно редко повторяю
ров колеблется в организме, как известно, и с
щихся (допустим, раз в месяц) пиков инфради
частотой коротких, ультрадианных ритмов, и с
анного Т ритма, так и в специфическом паттер
частотой сезонных биоритмов и т.п. В ответ на

БИОХИМИЯ том 68 вып. 1 2003
22 ОЛОВНИКОВ

[Ca2+]i позволяют снизить кальциевый порог
не ритмических гормональных выбросов, быст
ро следующих друг за другом (допустим, в тече при активации транскрипционных факторов, а
ние 10 мин) на каждом пике этого Т ритма. На это дает возможность клетке эффективно отве
максимумах Т ритмов, организуемых именно с чать даже на низкие уровни стимулирующих
участием оси GH/IGF I и сопряженных с ней агентов [43]. В дополнение к этому выяснилось,
систем, как раз, вероятно, и совершаются кри что весьма важна не периодичность вообще, а
тические для хрономер акты укорочения из за вполне определенная частота осцилляций. Быст
рые осцилляции [Ca2+]i стимулировали все три
скраптинга. В организацию Т ритмов оси гипо
таламус–гипофиз–надпочечники могут быть исследованных транскрипционных фактора:
NF AT, Oct/OAP и NF ?B, а редкие осцилляции –
вовлечены и другие системы. Учитывая, напри
только NF ?B. Биологический смысл такого ха
мер, важную роль, которую играет эпифиз в
контроле биоритмов организма, можно пола рактера активации мог бы быть связан со спо
гать, что производимый им мелатонин также собностью клетки откликаться своими кальцие
вовлечен в организацию Т ритмов. Мелатонин выми осцилляциями именно на периодические
синтезируется на основе ритмически осущес выбросы гормонов и в соответствии с гормо
твляемой транскрипции [38], способен влиять нальными приказами ситуативно менять уро
на экспрессию генов, регулирующих высвобож вень экспрессии разных генов. Имеются раз
дение кальция из клеточных депо [39], и являет личные примеры того, что осцилляции внутри
ся гормональным ритмоводителем, влияющим клеточного кальция вовлечены в передачу сиг
на ряд физиологических функций организма налов от наружной мембраны клетки, активиро
[40, 41]. Как упомянуто выше, в качестве сигна ванной взаимодействием ее рецепторов с раз
ла для инициации критически высокого темпа личными лигандами (в том числе и гормонами),
транскрипции, ведущему к укорочение хроно внутрь клетки [44]. Синтез мРНК одной из
мер, целесообразно использовать частоту выб субъединиц гонадотропина избирательно сти
росов определенных гормонов. Это позволяет мулировался in vitro в клетках гипофиза, когда
обойти проблему десенситизации клеток мише их подвергали омыванию активатором кальцие
ней. Кроме того, абсолютная концентрация гор вых каналов каждые 15 мин, но не один раз в час
мона, разная у различных индивидуумов, клю [45]. Наблюдали, что высвобождение кальция из
чевой роли при этом играть не будет, а от рецеп внутриклеточных депо, сопровождаемое опре
торов не потребуется измерять концентрацию деленными осцилляциями, было сопряжено с
воздействующих лигандов. Как уже сказано, на действием ядерного кальция на CREB зависи
соответствующую сигнальную частоту гормо мую транскрипцию в нейронах [46]. На эффек
нальных бурстов в клетках мишенях могла бы, в тивность и специфичность активации генов в Т
частности, отзываться, их кальциевая система лимфоцитах влияла амплитуда, продолжитель
(и, возможно, другие вторичные мессенджеры). ность и форма кальциевых осцилляций, т.е. их
О кальциевой системе известно, что она способ кинетический паттерн [47]. Индукция в эпите
на к осцилляторным изменениям концентрации лиальных клетках низкочастотных осцилляций
свободных ионов кальция, перераспределяющим кальция вызывала активацию транскрипцион
ного фактора NF ?B [48]. Доказано, что именно
их между цитоплазмой и различными кальцие
выми депо. Имеются наблюдения, указываю частота спайков цитозольного кальция (а не их
щие на то, что внутриклеточные кальциевые ос амплитуда) отвечала за специфическое усиление
транскрипционной активности фактора NF ?B
цилляции способны модулировать процесс
транскрипции ядерных генов. В норме инози в ядрах эндотелиальных клеток аорты [49].
тол 1,4,5 трисфосфат (InsP3) высвобождает Указанные кальциевые осцилляции сами по
кальций из внутриклеточных депо и в цитозоле себе вряд ли способны к специфическому выбору
возникают сложные волны и осцилляции сво тех генов, которые они стимулируют. Как же в
бодного кальция. Показано, что индукция в ци таком случае достигается обнаруженная специ
топлазме этих осцилляций, вызванная с по фичность стимуляции в отношении определен
мощью аналога InsP3, способна усиливать спе ных генов? Предлагаемое здесь решение этого за
цифическую транскрипцию генов в Т лимфо гадочного вопроса сводится к тому, что кальци
цитах. Более того, оказалось, что генная экспрес евые осцилляции в цитозоле опосредованно, через
сия резко усиливается, если аналог InsP3 вводи взаимодействие с перинуклеарными факторами,
ли c 1 минутными интервалами, не реже и не ча отражаются либо на концентрации свободного
ще. Поддерживаемое плато концентрации InsP3 кальция во всей перинуклеарной цистерне, либо
также не давало указанного эффекта резкой сти на доступности свободного кальция (и, возможно,
муляции транскрипции [42]. Было обнаружено других ионов, вытесняемых из связанного сос
также, что осцилляции цитозольного кальция тояния) именно для самих ионных каналов пе

БИОХИМИЯ том 68 вып. 1 2003
РЕДУСОМНАЯ ГИПОТЕЗА СТАРЕНИЯ 23

т.е. с соблюдением баланса между экономией
ринуклеарной цистерны, откуда ионы топографи
хрономерной ДНК и необходимым темпом те
чески специфично поступают к строго опреде
чения биологического времени. Известно нема
ленным генам за счет функционирования ионной
ло примеров инфрадианных биоритмов, про
фонтанной системы ядра. Предполагается, что ос
должительность периода которых подобна той,
цилляции кальция в перинуклеарной цистерне
что была бы оптимальна для соответствующих
могли бы действовать одним из двух следующих
Т ритмов. У человека и животных обнаружены
способов или в комбинации. Во первых, локаль
разные ритмы с длинным периодом. У недоно
ное повышение концентрации интрацистерналь
ного [Ca2+]i вблизи входа в ионный канал может шенных детей циркасептанный (околонедель
ный) и циркасемисептанный (полунедельный)
повысить входящую порцию определенного ви
ритмы артериального давления проявляются да
да ионов после того, как ворота канала на корот
же раньше, чем циркадный (околосуточный)
кий срок будут фРНК зависимо открыты со сто
ритм. Утверждают, что недельный ритм задается
роны кариоплазмы. Во вторых, осцилляции инт
моментом рождения и не является результатом
рацистернального кальция, возможно, могли бы
влияния социального недельного цикла [50].
влиять на конформационную активность самих
Циркасептанный ритм типичен для электрокар
белков ионных каналов. Возможно даже, что сре
диограммы человека [51]. Исследования перио
ди кальциевых ионных каналов внутренней ядер
дичности роста здоровых детей и грызунов так
ной мембраны имеется специализация на способ
же установили явную инфрадианность соответ
ность «преактивироваться» под воздействием оп
ствующих ритмов. Измерения увеличения дли
ределенных кальциевых осцилляций, происхо
ны голени указали на резкие спурты роста каж
дящих внутри перинуклеарной цистерны. Под
дые 30–55 дней; эти спурты являются следстви
этим подразумевается, что во внутриядерной
ем наложения более короткопериодичных ми
мембране существует серия субсемейств ионных
ни спуртов, следующих друг за другом с разны
каналов. Эти каналы откликаются, возможно, на
ми более короткими периодами, среди которых
двойную стимуляцию: 1) на определенную час
преобладают интервалы в 7–9 дней [52]. Анало
тоту кальциевой осцилляции с интрацистерналь
гичные измерения роста голени у крыс также
ной стороны канала и 2) на одновременную акти
позволили установить нелинейность приростов
вацию комплексом фион – фРНК, соединившим
ее длины. У грызунов мини спурты следовали
ся с закрытыми воротами канала, расположен
друг за другом с интервалами ˜4–5 дней; у самок
ными с кариоплазматической стороны внутрен
периоды ритма оказались немного короче, чем у
ней ядерной мембраны. Таким образом, в этом
самцов [53]. Ритм изменения темпа роста в дли
случае постулируется двойная активация ионно
ну лососевых рыб (кижуча) имеет период
го канала, открывающегося только при действии
˜14–15 дней [54]. У собак породы серая колли
сразу двух ключей. Свободный кальций мог бы
обнаружен циклический гематопоэз с периодом
играть роль регуляторного ключа не только для
˜14 дней, устойчиво поддерживаемый, несмот
кальциевых каналов, но и для других ионных
ря на такие провоцирующие вмешательства, как
каналов, участвуя, например, в качестве фактора,
кровопускание, гипертрансфузия и гипоксия [55].
высвобождающего внутри цистерны из связан
Циклический эритропоэз с периодичностью в
ного состояния ионы другой природы, в част
16–19 дней работает у некоторых линий мышей,
ности цинковые ионы. Однако топографическая
он устранялся спленэктомией [56, 57]. Цикли
специфичность в отношении хромосомных ге
ческие колебания разнородных факторов (осцил
нов, проявляющаяся в селективном воздействии
ляции гематопоэза, изменения концентрации фер
разных ионных каналов внутренней ядерной мемб
ритина, температуры тела), повторявшиеся с ре
раны на вполне определенные хромосомные ре
гулярными интервалами в 7–8 дней, констатиро
гионы, во всех случаях достигается только за
ваны у одного из пациентов гематологической
счет работы фонтанной ионной системы [8, 9].
клиники [58]. У другого больного синхронная
Итак, предполагается, что определенная
циклическая нейтропения и тромбоцитопения
частотная характеристика гормональных бурс
повторялась каждые 6 недель [59]. Анализ слу
тов, оперирующих в Т ритмах, действуя через
чаев спонтанного пневмоторакса у мужчин выя
внутриклеточную кальциевую осцилляторную
вил 14 дневный ритм, причем максимальное чис
систему, создает предпосылки для организации
ло случаев группируется около новолуния [60].
необходимой суперинтенсивной транскрипции
Такой же, с периодом в половину лунного меся
определенных генов в ядре. В контексте реду
ца, оказалась в чешской популяции периодич
сомного механизма измерения биологического
ность актов агрессивного поведения, с миниму
времени интерес представляют те биологичес
мом при полнолунии. Двухнедельной была и пе
кие ритмы, которые позволяют запускать акты
риодичность случаев внезапной кардиоваску
скраптинга с наиболее оптимальной частотой,

БИОХИМИЯ том 68 вып. 1 2003
24 ОЛОВНИКОВ

ных желез и других систем организма. Более то
лярной гибели [61]. Максимум острых инфарк
го, даже сами клетки мишени на определенных
тов миокарда приходится среди китайских па
этапах инфрадианного ритма, несомненно, то
циентов на первый день лунного месяца, а ми
же участвуют в подготовке того эпизода выбро
нимум – спустя 2 недели [62]. Вероятно, некий
са Т сигналов на пике Т ритма, которые будут
эндогенный ритм, как и околосуточный ритм,
нацелены в конечном счете на них самих, чтобы
синхронизируется в этих случаях с внешним
запустить в мишенях процесс скраптинга.
воздействием, но если циркадный ритм корре
Чем длиннее периоды Т ритма, тем меньше
лирует с суточной освещенностью, то эндоген
требуемый размер той фракции генома, которая
ный лунный ритм координирует свою частоту,
должна быть отведена в хромосомной ДНК на
возможно, с гравитационным полем Луны. Ее
долю протохрономер. Но нельзя ли еще как то
влияние зафиксировано даже для пчел, масса
сэкономить в этом отношении, в особенности за
которых и содержание стероидов колеблются в
счет конструкции самих хрономер? Подобная воз
соответствии с синодическим лунным ритмом
можность рассматривается в следующем разделе.
(период в 29,5 дня), отмечены также его цирка
септанные и циркадисептанные (двухнедель
ные) гармоники для уровня некоторых липидов
МОЖНО ЛИ СЭКОНОМИТЬ
и углеводов в гемолимфе этих животных [63]. У
ДЛИНУ ДНК, ТРЕБУЮЩУЮСЯ
многих обитающих на суше млекопитающих
ДЛЯ ХРОНОМЕР, ЗА СЧЕТ
продолжительность их беременности кратна
ОСОБЕННОСТЕЙ ХРОНОМЕРНОЙ
˜30, что близко к длине лунного месяца [64].
СТРУКТУРЫ?
Длительность менструального цикла женщины
близка к длине лунного месяца и почти треть
Размер редусомных генов сравнительно не
всех менструаций приходится на новолуние
велик, поскольку низкомолекулярная фРНК
[65]. Для здоровых нормальных людей конста
вряд ли должна быть больше 50 нуклеотидов, а
тировано существование эндогенного лунного
микроРНК, маркирующая геном для его пере
ритма в отношении увеличения количества при
упаковок или участвующая в других формах регу
нимаемой пищи и уменьшения принятия алко
ляции генетической активности, может быть еще
голя (оба пика приходятся на полнолуние) [66].
меньше. Без учета вклада генов величина одно
У взрослого человека Т ритм, возможно,
го плеча хрономеры человека могла бы состав
имеет продолжительность периода примерно в
лять ˜7 т.п.н. Эта оценка исходит из следующе
один месяц (лунный ритм) либо около двух не
го. Пусть один акт скраптинга ведет к укороче
дель (циркасемилунарный ритм) и действует, ра
нию акромерной ДНК хрономеры на 6 нуклео
зумеется, у обоих полов. Т Ритм, подобно другим
тидов и пусть скраптинг повторяется у взросло
инфрадианным биоритмам, является, вероятно,
го человека один раз в месяц. За 100 лет, т.е. за
результатом интерференции разных жизненно
срок, примерно соответствующий видовой про
важных для организма гормональных и других
должительности жизни человека, будет израсхо
биологических ритмов. В эту сложную систему
довано 7,2 т.п.н. (6 · 12 · 100). Если второе плечо
ритмических взаимодействий, вероятно, вовлече
хрономеры транскрибируется независимо от
ны не только обычные циркулирующие в крови
первого и имеет такую же длину, то общая длина
гормоны, но и локально действующие в ЦНС
хрономеры (без учета ее коротких генов) удваи
нейромедиаторы и нейропептиды. Специфичность
вается. Вклад, например, десятка генов (допус
и селективность сигналов Т ритма, вызываю
тим, по 50 п.н.) лишь немного увеличивает пле
щих периодически повторяющуюся сверхскоро
чо хрономеры и общая длина равноплечей хро
стную транскрипцию хрономер в нейрональных
номеры не превысила бы 15 т.п.н. Однако и эту
мишенях, достигаются, по видимому, при соб
величину есть возможность вдвое уменьшить,
людении двух основных условий. Во первых,
сделав хрономеру асимметричной. Если промо
это специфическая частота действия лигандов
тор транскрипции поставить относительно близ
на клетки мишени, т.е. на нейроэндокринные и
ко к одной из ее акромер, но ход транскрипции
нейротрофические клетки мозга, обладающие
направить только в противоположную сторону,
хрономерами. Во вторых, это неслучайность
то критически высокое торзионное напряжение
взаиморасположения в ЦНС клеток мишеней и
можно создавать вблизи 5' конца единственной
клеток генераторов сигналов Т ритма (Т сигна
транскрибируемой цепи, т.е. так сказать в «5' ак
лов). В сложной системе многодневных взаимо
ромере». Скраптинг будет идти только в ней.
действий, завершающихся коротким эпизодом
Противоположная, т.е. 3' концевая акромера, не
генерации Т сигналов, могли бы по очереди и в
транскрибируется, а возможное торзионное
разных комбинациях участвовать разные цент
напряжение в районе промотора, расположен
ры головного мозга, периферических эндокрин

БИОХИМИЯ том 68 вып. 1 2003
РЕДУСОМНАЯ ГИПОТЕЗА СТАРЕНИЯ 25

жение, что только какая то минорная, не коди
ном рядом с ней, может легко устраняться топо
рующая белки, фракция хромосомной ДНК
изомеразами, на что они неспособны в условиях
мозга ответственна за старение [71].
суперскоростной транскрипции вблизи абсо
Возрастзависимые изменения в эпифизе, яв
лютного 5' конца транскрибируемой цепи.
ляющемся частью ЦНС, вносят значительный
В итоге, асимметричная хрономера должна
вклад в старение всего организма [72]. На осно
быть практически одноплечей. Этот наиболее эф
вании эндокринологических исследований и
фективный вариант хрономеры с учетом приве
клинических наблюдений Дильман c соавтора
денного выше расклада потребовал бы все тех же
ми давно сделали вывод о том, что головной
7,2 т.п.н. на всю хрономеру. Длина асимметричной
мозг животных является первичным субстратом
хрономеры, таким образом, оказывается пример
старения, и, более того, указали, какой именно
но такой же, как и двуплечей принтомеры, кото
его отдел вносит, по их мнению, ключевой вклад
рой предположительно располагает человеческий
в старение, – это гипоталамо гипофизарный
фибробласт и которая у молодых клеток по приве
комплекс [73]. Еще существенней, что в этих ра
денной выше оценке могла бы иметь ˜12–15 т.п.н.
ботах впервые был предложен конкретный фи
зиологический механизм участия гипоталамуса
ПОЧЕМУ ИЗМЕРИТЕЛИ ВРЕМЕНИ – в старении. Дильман предположил, что решаю
ХРОНОМЕРЫ – ДОЛЖНЫ щими являются возрастзависимые изменения
РАСПОЛАГАТЬСЯ В КЛЕТКАХ ЦНС? именно в энергетическом обмене организма. Они
вызываются постепенным повышением порога
чувствительности гипоталамо гипофизарного
Центральная нервная система координирует
комплекса к обычным тормозящим сигналам,
функционирование всего организма животного.
поступающим от периферических эндокринных
Поэтому контроль за биологическим временем,
органов. Это вынуждает комплекс все более
столь важный для индивидуального развития ор
напряженно работать и постепенно выводит из
ганизма (контроль за продолжительностью после
строя его гомеостатические системы, иници
довательных событий развития, включая и конт
ируя в итоге ряд основных возрастных патоло
роль за продолжительностью состояния зрелости,
гий [73]. Что же касается самой первопричины
за периодом наступления старения и продолжи
упомянутого сдвига порога чувствительности
тельностью этого процесса как части индивиду
гипоталамуса, то тогда она осталась неизвест
ального развития), наиболее рационально осу
ной. Однако теперь ее можно объяснить укоро
ществлять именно с участием клеток этой клю

<< Пред. стр.

страница 5
(всего 10)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Copyright © Design by: Sunlight webdesign