LINEBURG


<< Пред. стр.

страница 4
(всего 10)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

ханизм, обеспечивающий осуществление всего
роткий срок любая акромера была бы уничтоже
лишь одного акта скраптинга за один пик особо
на. Поэтому, если предполагаемый механизм
го гормонального биоритма, или Т ритма (см. о
скраптинга – укорочение конца матрицы с
нем в следующем разделе). Максимальная гор
участием ее транскрипции – действительно ле
мональная активность, соответствующая этому
жит в основе измерения биологического времени,
пику, по времени длится очень недолго – воз
то скраптинг должен был бы совершаться только
можно, всего ˜10 мин – и повторяется вновь
при неких уникальных и редко повторяющихся
только через день, через одну две недели или
актах так называемой «суперскоростной» транс
месяц – у разных видов животных, очевидно,
крипции. Высокая скорость движения полиме
по разному. Но ведь и 10 мин достаточно, чтобы
разной машины требуется здесь для того, чтобы
погубить всю акромеру, если бы акты скраптин
она могла (за счет критически высокого торзи
га следовали один за другим непрерывно. Необ
онного напряжения в ДНК) вызвать либо раз
ходимая однократность возникновения около
рыв конца акромеры, либо отрыв абсолютного
концевого разрыва связи между акромерой и
конца акромерной ДНК от сайта его заякорива
хроматином хромосомного гнезда в подобных
ния. В последнем из этих двух случаев далее мог
условиях (т.е. в случае суперинтенсивной тран
бы осуществляться ферментативный процессинг
скрипции акромеры на фоне пика Т ритма) воз
акромеры, укорачивающий конец ДНК на не
можна и, более того, предельно легко достижи
большое и стандартное количество нуклеотидов
ма. Дело в том, что однократное отсоединение
перед тем как акромерный конец будет вновь
конца акромеры от сайта его иммобилизации в
запрятан и заякорен в хромосомном гнезде.
гнезде немедленно сбрасывает торзионное нап
При движении РНК полимеразы вдоль не
ряжение, порожденное транскрипционной ма
эластичной молекулы ДНК должны мигрировать
шинерией в условиях, когда топоизомеразы ей
торзионные пульсовидные волны [31]. Однако
не ассистируют. Расставшись с внутригнездо
закрепленность конца акромерной ДНК в хро
вым сайтом заякоривания, акромерная ДНК ре
мосомном гнезде ставит непреодолимое препят
лаксирует. Теперь РНК полимеразы уже не спо
ствие для их дальнейшего распространения, что
собны вновь создавать торзионное сверхнапря
при очень высокой скорости движения тран
жение, поскольку высвободившийся из иммо
скрипционного комплекса как раз и создает
билизирующего плена конец акромерной ДНК
напряжение, достигающее максимума именно
обретает способность вращаться. Возможность
вблизи закрепленного конца акромеры, т.е. там,
повторных актов скраптинга тем самым немед
где топоизомеразы не имеют пространства для
ленно устраняется. Укороченная акромера должна
маневра, а именно для сбрасывания избыточно
восстановить защиту своего абсолютного конца,
го напряжения. Относящиеся к скраптингу со
вновь упрятав его в хромосомном гнезде с по
бытия связаны с чрезмерно высоким торзион
мощью белков и хромосомной ДНК. На полное
ным напряжением, возникающим из за увели
восстановление трехмерной терминальной
чения сверхскрученности ДНК на коротком от
конструкции акромеры, позволяющей затем со
резке акромеры – между ее концевым сайтом
ответствующим ферментам восстановить нор
заякоривания и стремительно приближающейся
мальное состояние суперспирализации ДНК, оп
к нему транскрипционной машиной. Предпола
тимальное для эффективной транскрипции хро
гается, что в этой узкой зоне наивысшего торзи
номеры, уходит довольно много времени – веро
онного напряжения топоизомеразы не имеют
ятно, несколько часов. Основное время уходит на
достаточного свободного пространства, чтобы
осуществление повторной инсерции акромерно
осуществить доступную им активность – сброс
го конца в хромосомное гнездо. Сам свободный
излишнего напряжения. Суперскручивание яв
конец акромеры, видимо, очень быстро закрыва
ляется свойством любой молекулы ДНК, не

БИОХИМИЯ том 68 вып. 1 2003
РЕДУСОМНАЯ ГИПОТЕЗА СТАРЕНИЯ 19

шись с механическим препятствием. Впрочем,
ется защитными белками, но это лишь начало
как известно, в распоряжении клетки имеется
долгой процедуры по воссозданию оптимальной
специальный механизм репарации, сопряжен
трехмерной нуклеопротеидной структуры – ак
ной с транскрипцией. Еще один, третий, меха
росомы, заново вмонтированной в хромосомное
ноэнзиматический вариант скраптинга мог бы
гнездо. Необходимо, чтобы плечо хрономеры
состоять в следующем. В условиях суперскоро
вместе с акромерой опять наиболее оптимально
стной транскрипции транскриптосома, создав
расположилось бы в гнезде, размер которого от
предельно высокое торзионное напряжение в
нюдь не убавился с укорочением акромеры, пос
конце акромерной ДНК, буквально с корнем
кольку гнездо – это трехмерная полость, соз
вырывает заякоренный в хромосомном гнезде
данная конфигурацией хроматина хромосомы, а
абсолютный конец акромерной ДНК. Вслед за
не редусомы. Ложе для редусомы теперь оказы
этим актом немедленно начинается (но длится
вается несколько великоватым. Поэтому для
очень долго – вероятно, нескольких часов) про
взаимной пространственной подгонки гнезда и
цессинг высвободившегося конца акромеры.
редусомы необходимы перемещения не только в
Смысл процессинга – подготовить и осущест
пределах плеча редусомы, но и в хроматине са
вить повторное заякоривание акромеры, а заод
мой хромосомы. На все это уходит, возможно,
но в ходе этой подготовки укоротить (но в этом,
один или даже несколько часов. Только после
третьем, варианте только чисто энзиматически)
того, как конец акромеры вновь будет надежно
акромерную ДНК, причем уменьшить ее на
иммобилизован, могла бы в принципе возобно
строго стандартную величину. Эта величина
виться сверхскоростная транскрипция хрономеры.
могла бы контролироваться акросомой, т.е. бел
Однако для этой транскрипции требуется, как
ковым комплексом, формирующимся на торце
уже сказано, максимум гормональной актив
вырванной из хромосомного гнезда двойной
ности, которая бывает только на пике Т ритма.
спирали акромерной ДНК. Этот третий вариант
Если же Т ритм отрегулирован в эволюции так,
должен быть аналогичен событиям, протекаю
что продолжительность его пика невелика (нап
щим при трансформации акромероподобного
ример, 10 мин), то к моменту завершения репа
спейсера в акромеру, когда указанный исходно
рации акромеры пик Т ритма уже давно благо
межгенный спейсер оказывается на свободном
получно минует. Поэтому теперь Т ритм уже не
конце уменьшающейся хрономеры. Такое слу
может немедленно побудить хрономеру к ново
чается в хрономере сразу после утраты ею вмес
му акту скраптинга, который теперь возможен
те с акромерой еще и очередного (всякий раз суб
лишь с приходом очередной максимально высо
акромерного) гена. Процессинг завершается
кой волны Т ритма. Эти гормональные максиму
инсерцией акросомы в тело хромосомы, за счет
мы повторяются, например, только через пару
которой акромера, наконец, вновь обретает сос
недель или месяц, в зависимости от типа Т рит
тояние иммобилизованности. Конец акромеры
ма, характерного для данного вида животных.
должен быть защищен некоей трехмерной про
Важно подчеркнуть, что изложенная суть
текторной структурой, наиболее вероятно,
рассуждений относительно укорочения акроме
родственной тем структурам, которые существу
ры при участии скраптинга принципиально не
ют на абсолютном конце теломеры [23]. Два
меняется в зависимости от разных вариантов
последних варианта укорочения ДНК имеют пе
скраптинга. Один из них – это просто механи
ред первым, с его чисто механическим обрывом
ческий разрыв акромерной ДНК, не выдержи
ДНК, то преимущество, что они увеличивают
вающей напора транскрипционной машины,
точность выбора сайта, на величину которого в
побуждаемой к суперскоростному движению
результате скраптинга будет укорочена длина
вдоль матрицы пиком гормонального Т ритма.
акромеры. Однако третий (акросомный) вари
Второй вариант скраптинга мог бы быть реали
ант является, очевидно, наиболее безопасным
зован несколько иначе. Вблизи конца акромер
для генома, поскольку он не сопряжен с созда
ной ДНК возникает однонитевой разрез благо
нием внеплановых повреждений в случайных
даря эндонуклеазной активности самой тран
местах хромосомной ДНК и контролируется
скриптосомы, активирующейся в том исключи
белками акросомы, формирующейся только на
тельном случае, когда транскрипционный комп
торце акромеры. Белки акросомы могли бы
лекс оказывается на критически суперскручен
опознавать именно акромерную последователь
ном сегменте ДНК. Этот вариант, однако, опа
ность, представленную повторами, наподобие
сен тем, что сопряжен с разрывами ДНК, неко
теломеры, но вовсе не обязательно именно те
торые из которых могли бы возникать и в самой
ломерными гексануклеотидами. Наличие опре
хромосомной ДНК, если бы транскрипционная
деленных повторов в акромере облегчало бы ее
машина при суперинтенсивной транскрипции
распознавание при сборке белков на ее конце,
действительно могла наносить ник, встретив

БИОХИМИЯ том 68 вып. 1 2003 2*
20 ОЛОВНИКОВ

ных стрессах, могут ускорять наступление ста
т.е. при сборке акросомы. Кроме того, наличие
рения. С другой стороны, искусственное созда
повторов в акромерной ДНК, вероятно, помога
ние у взрослого организма возможности терми
ло бы правильной ориентировке белков акросо
нирования транскрипции на границе субакро
мы и выбору точки энзиматического обрезания
мерного гена было бы по своим последствиям
акромерной ДНК, вошедшей в состав акросо
для хрономер равносильно процессу имморта
мы, что обеспечивало бы укорочение конца ак
лизации, ибо хрономеры при этом перестали бы
ромеры на строго определенную величину. В
укорачиваться. Итак, ритмически повторяющи
случае наиболее вероятного, третьего, варианта
еся акты скраптинга хрономер могли бы ис
скраптинга акромера могла бы расходоваться
пользоваться для того, чтобы в ЦНС работал
особенно экономно. При энзиматическом про
жизненно важный для развития организма био
цессинге конца акромеры, высвободившегося
хронометр. Обсудив процесс скраптинга, кото
из своего иммобилизирующего плена, фермен
рый инициируется Т ритмами, теперь следует
тативный комплекс акросомы, ориентируясь на
более подробно рассмотреть вопросы, имеющие
акромерные повторы (например, гексануклео
отношение к указанным биологическим ритмам.
тиды, по аналогии с теломерой), мог бы удалять
только один концевой повтор и на этом завер
шать укорочение акромеры. Таким образом, за
РАЗНОВИДНОСТЬ БИОЛОГИЧЕСКИХ
один акт скраптинга в таком случае из цепи уда
РИТМОВ – Т РИТМ И ЕГО РОЛЬ
лялось бы 6 нуклеотидов. Последовательность
В ИЗМЕРЕНИИ БИОЛОГИЧЕСКОГО
нуклеотидов в акромерном повторе у разных ви
ВРЕМЕНИ
дов организмов, однако, может быть разной.
Гены как в хрономерах, так и принтомерах (в
Время, как известно, – это форма последова
отличие от обычных структурных генов хромо
тельной смены явлений и состояний материи, ха
сом) не имеют терминирующей последователь
рактеризующая длительность их существования.
ности. Поэтому РНК полимераза, покидая пре
Биологическое время – это длительность после
делы самого крайнего, т.е. субакромерного, ге
довательно сменяющихся событий индивидуаль
на, продолжает транскрипцию, транскрибируя
ного развития, измеряемая и контролируемая у
теперь уже неинформативную акромерную
высших животных самим организмом на основе
ДНК. В обычном, не сверхскоростном режиме
изменения генетического состава укорачиваю
транскрипции РНК полимераза при возникно
щихся хрономер. Совокупность хрономер состав
вении неустранимой сверхспирализации вблизи
ляет основу своеобразного биохронометра, лока
конца акромеры просто отсоединяется от своей
лизованного в ЦНС и функционирующего на ос
матрицы, не нанося никакого вреда молекуле
нове ритмически повторяющихся актов укоро
ДНК. Поэтому в интервалах между пиками Т
чения длины хрономер. Биологическое время те
ритма акромерная ДНК даже и вблизи своего
чет не плавно, а ступенчато. Ход биологического
закрепленного в гнезде конца сохраняет натив
времени независим от астрономического времени.
ную структуру и не подвергается укорочению.
Можно ли было бы расплатиться за решение
Но как только приходит очередной «девятый
ключевой проблемы контроля над биологичес
вал» Т ритма, акт скраптинга повторяется в свя
ким временем организма некоей разумной нук
зи с резким ускорением движения РНК поли
леотидной ценой, т.е. не слишком большими
мераз. Кстати, способность индивидуальных
потерями длины хрономер? Важно учесть, что
РНК полимераз бегать по матрице с разными
цену можно уменьшить, увеличивая интервалы
скоростями была продемонстрирована прямы
между актами скраптинга, повторяя их с опреде
ми наблюдениями [32–35].
ленной низкой частотой, например, раз в день
Следует заметить, что присутствие терминато
или один раз во много дней. Для организации
ров транскрипции в хрономерных генах лишило
требуемых редких актов транскрипции, которая
бы хрономеры возможности вести счет времени.
вела бы через скраптинг к укорочению хроно
Длинные транскрипты, возникающие при отсут
мер, как предполагается, могли бы использо
ствии терминирующих сайтов в конце редусом
ваться уже упомянутые Т ритмы, вовлеченные в
ных генов, должны процессироваться до низко
регуляцию индивидуального развития и его за
молекулярных РНК, приступающих затем к мар
вершающей фазы – биологического старения.
кированию, переупаковке хроматина и регуляции
Длинные промежутки между максимумами Т
процессинга хромосомных транскриптов (в слу
ритма соответствуют интервалам, когда биоло
чае микроРНК) либо к количественным изме
гическое время не течет, оно как бы замороже
нениям уровней экспрессии хромосомных ге
но. В термине «Т ритм» буква «Т» отражает его
нов (в случае фРНК). Внеплановые акты супер
участие в темпоральной функции, т.е. в контро
скоростной транскрипции, например при силь

БИОХИМИЯ том 68 вып. 1 2003
РЕДУСОМНАЯ ГИПОТЕЗА СТАРЕНИЯ 21

воздействие специфической частоты Т ритмичес
ле за биологическим временем. Т Ритмы – это
ких бурстов в клетках мишенях генерируется так
инфрадианные гормональные биоритмы. К слож
же неслучайная частота осцилляций внутрикле
ной системе биологических ритмов, как известно,
точного кальция. В свою очередь эти кальциевые
относятся ультрадианные (период, т.е. расстоя
осцилляции относительно избирательно и резко
ние между максимумами, меньше суток), цирка
усиливают интенсивность транскрипции неко
дианные, или циркадные (околосуточные), инф
торых генов в клетках мишенях, обеспечивая осу
радианные (период в несколько дней или недель),
ществление суперскоростной транскрипции хро
сезонные, цирканнуальные (окологодовые) и дру
номер, необходимой для осуществления скрап
гие ритмы. На роль Т ритмов наиболее подходят
тинга. В качестве вовлеченных в Т ритм гормо
именно инфрадианные биоритмы активности
нов особенно подходит гормон роста и/или ин
нейроэндокринной системы. Т Ритм может бази
сулиноподобный фактор. Далее в этом разделе
роваться на одном гормоне, но возможна и ком
излагаются факты и соображения, свидетель
бинация из нескольких гормонов. Инфрадиан
ствующие в пользу такого порядка событий.
ный Т ритм оптимален особенно в постнатальный
Почему в качестве сигнала для клеток ми
период развития высших животных, тогда как цир
шеней не может быть использована просто наи
кадианные Т ритмы, возможно, более подходят
более высокая концентрация выбрасываемых гор
на некоторых этапах эмбрионального развития,
монов? Этот путь трудно реализуем потому, что
когда биологическое время должно течь особенно
он требует от рецепторов детекции именно суп
стремительно, поскольку события индивидуаль
рапороговой концентрации, запускающей гипер
ного развития в этот период сильно спрессованы
транскрипцию. Однако этому противостоит фе
во времени. Для животного, видовой срок жиз
номен десенситизации – удаление специфичес
ни которого составляет всего пару месяцев, био
ких рецепторов с поверхности клетки при из
логически выгоднее для хрономерной регуля
бытке лиганда, что делает указанный способ ту
ции развития применить циркадианный Т ритм,
пиковым. Использование частоты гормональных
тогда как во взрослой жизни долгоживущего сло
бурстов лишено этой трудности потому, что очень
на более выгоден инфрадианный Т ритм. Так
короткие по продолжительности гормональные
что для каждого вида соответствующие показа
импульсы не ведут к дерецепторизации, а их час
тели Т ритма могли бы значительно разниться.
тота может быть трансформирована в осцилля
На пике Т ритма секретируемые гормоны
ции вторичных мессенджеров клетки, по край
оказывают свое стимулирующее действие на
ней мере на уровне кальциевых осцилляций.
клетки мишени, несущие хрономеры. Объект
Какие гормоны должны быть непременными
действия сигналов Т ритмов – это мозг. Пред
участниками Т ритма? Гормон роста (GH) игра
полагается, что интенсивная стимуляция тран
ет одну из ключевых ролей в энергетическом ме
скрипции в клетках мишенях достигается не
таболизме, а инсулиноподобный фактор роста
только и даже не столько за счет высокой концент
(IGF I) является основным гормоном, вовле
рации гормонов, создаваемой в окружении кле
ченным в реализацию эффектов как гормона

<< Пред. стр.

страница 4
(всего 10)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Copyright © Design by: Sunlight webdesign