LINEBURG


<< Пред. стр.

страница 3
(всего 10)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

рочения можно принять за приблизительный
любом варианте убыль принтомер ведет к посте
ориентир. Соответственно, 50 удвоений фиб
пенному ослаблению клеточных функций за
робласт мог бы выполнить, если бы общая дли
счет изменения соотношения концентраций
на акромерной ДНК (собственно акромера и все
различных белков в клетках, а затем и к останов
спейсеры, последовательно трансформирующи
ке делений, причем именно укорочение длины
еся в акромеру) составляла 5 т.п.н. И все это без
принтомер может играть роль того внутреннего
учета роли второго плеча принтомеры и длины
митотического счетчика, принципиальное су
ее генов. Впрочем, длина каждого гена фРНК и
ществование которого впервые показано в рабо
гена микроРНК, вероятно, невелика – меньше
тах Хейфлика [15–17].
50 п.н., поскольку, например, фРНК должны
При прочих равных условиях для клетки вы
быть низкомолекулярными для успеха их взаи
годно иметь на обоих флангах своих принтомер
модействий с фионами. Число генов в одной
акромеры неодинаковой исходной длины. В
принтомере также может быть небольшим – для
этом случае исчезновение субакромерных генов
многих случаев достаточно, вероятно, пяти
на обоих плечах (каждое плечо – это дистанция
между ori, расположенным в центре молекулы шести генов на одну принтомеру с длинными
акромерами. Если учесть длину обеих плечей,
ДНК, и абсолютным концом соответствующей
пространство для ori и промоторов транскрип
акромеры) будет совершаться последовательно –
ции, то общую предполагаемую длину принто
то на одном плече, то на другом. А это выгоднее
мерной ДНК можно оценить в 12–15 т.п.н. Ра
в отношении экономии материала, чем одновре
нее уже было высказано предположение, что
менная утрата генов сразу на обоих флангах. Ес
укорочение принтомер (а не теломер) могло бы
ли в принтомере имеется, допустим, всего по
быть инициатором процесса старения делящих
два гена в каждом плече и они утрачиваются из
ся клеток [24]. Однако представление о хроно
за концевой недорепликации в делящейся клет
мерах (а это главный фигурант общеорганиз
ке не одновременно и если до потери каждого из
менного старения) и о скраптинге еще отсут
четырех генов клетка может выполнить 10 мито

БИОХИМИЯ том 68 вып. 1 2003
РЕДУСОМНАЯ ГИПОТЕЗА СТАРЕНИЯ 15

дят в состав некоторых хрономер). В разных ти
ствовало. В следующем разделе обсуждается
пах нейроэндокринных клеток имеются разные
вопрос о том, как именно работают хрономеры,
по специфичности хрономеры, а в целом в ЦНС
которые сначала помогают созданию зрелого
существует целая сеть из разных хрономер, по
организма, а потом с той же методичностью вле
могающих своим функционированием упорядо
кут его в бездну старения.
чивать во времени все процессы индивидуаль
ного развития. Не все типы хрономер должны
СВОЙСТВА ХРОНОМЕР. существовать в нейрональных клетках с раннего
БИОЛОГИЧЕСКОЕ ВРЕМЯ эмбриогенеза. Вполне возможно, что существу
В ИНДИВИДУАЛЬНОМ РАЗВИТИИ ет своеобразная эстафета создания и последова
ИЗМЕРЯЕТСЯ ХРОНОМЕРНОЙ тельного исчезновения определенных хроно
ЛИНЕЙКОЙ. ЧТО ТАКОЕ СКРАПТИНГ мер. Если в разных центрах мозга хрономеры
И ЗАЧЕМ ОН НУЖЕН ХРОНОМЕРЕ? принимают на себя миссию измерения времени
не все вместе, а по очереди, т.е. как эстафету, –
сначала в одном нейронном ансамбле, затем в
В отличие от принтомер функция хрономер –
другом и т.д., то стартовую длину хрономер мож
обеспечивать направленный поток биологичес
но было бы значительно сократить. Это позво
кого времени в ходе вечного повторения инди
лило бы экономить на размере их ДНК, закоди
видуального развития организмов. Основное
рованной в геноме. Все, что требуется для этого –
отличие хрономер от принтомер – отличие не
это избирательный ответ определенных клеточ
только по функциям, но и по способу укороче
ных ансамблей на сигнал, побуждающий хроно
ния их ДНК. Как может измерять течение био
меры к укорочению. Минусом такой тактики
логического времени хрономерная ДНК через
является необходимость организации неслучай
ее предполагаемое укорочение, если нейрональ
ной очереди из этих клеточных ансамблей. Ут
ные клетки основную часть жизни организма не
рата хрономерного буфера, т.е. акромеры, ведет
делятся и, значит, не может иметь место процесс
к немедленной потере незащищенного ею гена
концевой недорепликации линейной ДНК?
вследствие его разрушения нуклеазами. С поте
Прежде чем рассмотреть возможный ответ в не
рей акромеры на защиту оставшихся генов в
которых деталях, следует несколько подробнее
хрономере, как и в принтомере, встает очеред
остановиться на свойствах хрономер.
ной акромероподобный межгенный спейсер,
Хрономера – это линейная молекула ДНК,
процессирующийся до новой акромеры. Так что
образующаяся на протохрономере в виде ее ла
хрономера – это своеобразная динамическая
терального амплификата. Хрономеры, как и
структура. Длина хрономеры коррелирует с чис
принтомеры, вместе с покрывающими их белка
лом содержащихся в ней генов. Поскольку об
ми располагаются в хромосомных гнездах, т.е. в
щее число оставшихся хрономерных генов сту
трехмерно уложенном хромосомном хроматине,
пенчато убывает, это позволяет клеткам, владе
формирующем подобие ложа для постулируе
ющим хрономерами, оценивать величину ис
мой органеллы. Хрономеры не составляют еди
текшего биологического времени.
ную молекулу с хромосомной ДНК. Как и прин
До тех пор, пока даже убывающая в своей
томеры, хрономеры – это, так сказать, перихро
длине акромера еще не исчезла, биологическое
мосомная ДНК, в отличие от экстрахромосом
время сохраняется прежним, оно «заморожено».
ной ДНК, покидающей хромосомные пределы.
Поэтому, по крайней мере на уровне индивиду
Измерение течения биологического времени с
альной нейроэндокринной клетки, биологичес
помощью хрономер ведется на основе укороче
кое время не течет плавно. Измерение времени в
ния хрономерной ДНК в ходе особой формы ее
клеточном биохронометре осуществляется рыв
транскрипции. Укорочение хрономер обуслов
ками, так как хрономерные гены теряются по
лено постулируемым здесь и рассматриваемым
шагово. Если клетки соответствующих нейрон
ниже процессом так называемого «скраптинга».
ных ансамблей действуют строго синхронно, то
Он вызывает формирование нерепарируемых
и уровни контролируемых ЦНС разных гормо
концевых брешей в хрономерах, что и приводит
нов с течением времени меняются в организме
к их последовательному, ступенчатому укороче
вовсе не плавно, а ступенчато. Если же клетки
нию. Сигналом для нейроэндокринной клетки,
нейронных ансамблей ведут себя в указанном
в которой находится хрономера, свидетельству
отношении не слишком строго согласованно, то
ющим, что истек очередной промежуток биоло
эти ансамбли выдают (в виде уровней разных
гического времени, является исчезновение из
гормонов) некое усредненное биологическое
хрономеры ее очередного гена фРНК либо гена
время. В этом случае биологическое время на
микроРНК (а, возможно, даже и копий некото
уровне целостного организма течет более плавно.
рых белок кодирующих генов, если и они вхо

БИОХИМИЯ том 68 вып. 1 2003
16 ОЛОВНИКОВ

Стартовая длина акромер, несомненно, яв пы хрономер исчерпаются, теряя свои гены, а
ляется объектом эволюции, точно так же, как и им на смену формируются новые хрономеры
весь генный состав хрономеры. Поэтому, чтобы (либо просто продолжают работать исходно бо
правильно отправлять свою функцию измере лее длинные хрономеры других специфичнос
ния биологического времени, длина даже не со тей), то проблема контроля за биологическим
держащей генов хрономерной акромеры ни в временем становится просто проблемой длины
коем случае не должна меняться под действием соответствующих хрономер. Исчезновение не
теломеразы. Следовательно, в нейроэндокрин которых генов из хрономер, которые, например,
ных и нейротрофических клетках ЦНС, где поддерживали синтез белков ингибиторов ка
функционируют хрономеры, должно выпол ких то процессов, открывает возможность для
няться одно из двух условий: а) последователь начала осуществления таких процессов и т.п.
ность, распознаваемая теломеразой, в акроме Предполагается, что в целом совокупность хро
рах хрономер вообще отсутствует либо б) в этих номер мозга вместе с системой Т ритмов и всей
клетках жестко запрещена сама теломеразная фонтанной системой ядра является тем меха
активность. В отличие от человека и мыши в низмом, который работает как таймер развития.
мозгу, например золотистой форели, теломераза Для обеспечения устойчивого функциони
не отключена [25]. Поэтому акромерная после рования хрономеры она должна быть защищена
довательность в хрономерах их взрослого мозга от нуклеазных атак и, очевидно, не должна по
заведомо не должна содержать последователь кидать своего хромосомного гнезда. Удержание
ности T2AG3. хрономер, как и принтомер, в их хромосомных
гнездах осуществляется за счет междуплексных
Если какие то виды, достигнув состояния
G–G взаимодействий и белковых мостиков.
зрелости, переходят к использованию других
Однако в этих взаимодействиях участвует не вся
хрономер, которые удлинялись бы теломеразой
длина редусомной ДНК, а в основном ее G бо
(либо вообще отказываются от хрономер на оп
гатые акромероподобные межгенные спейсеры
ределенном этапе онтогенеза), то такие орга
и сами акромеры. Междуплексные G–G взаи
низмы вообще могли бы не стареть. Обычно
модействия осуществляются между указанными
считается, что неделящаяся клетка не может не
последовательностями ДНК редусомы и гомо
стареть. Но о чем говорит возможность сущест
логичными последовательностями хромосом
вования неделящихся нейронов человека десят
ного гнезда. И в хроносоме, и в принтосоме кон
ками лет против всего лишь нескольких месяцев
цы ДНК должны быть защищены от нуклеаз.
у дрозофилы? Только ли о том, что система ре
Утрата акромеры, т.е. буфера, ведет к немедлен
парации у мух слабее? Может быть, истинная
ной потере незащищенного буфером гена. С ут
причина состоит в другом, а именно в том, что
ратой всей акромеры, как и в принтомерах, на
эукариотическая клетка (в том числе и неделя
защиту оставшихся генов встает очередной ак
щийся нейрон) молода до тех пор, пока имеет
ромероподобный межгенный спейсер, процес
достаточный запас генов в своих редусомах. И
сирующийся до полноценной очередной акро
благодаря этому она могла бы сохранять способ
меры. Абсолютные концы акромерной ДНК
ность к полноценной репарации случайных
этих органелл закрепляются взаимодействием с
повреждений. Впрочем, возможна и альтерна
ДНК и хроматином хромосомного гнезда, что
тива экспрессии новых хрономер. Суть ее в сле
напоминает взаимодействие абсолютного конца
дующем. Дистальные хрономерные гены защи
теломерной ДНК, замыкающегося петлей на
щены акромерами не T2AG3 типа, тогда как ло
собственную хромосому. В случае редусом, од
кализованные ближе к середине хрономер гены
нако, концы редусомной ДНК замыкаются не
фланкированы спейсерами как раз типа T2AG3.
на тело редусомы, а на тело хромосомы. Благо
Эти медиальные спейсеры в свой черед (при
даря этому достигаются как минимум две цели.
достижении организмом зрелости) должны
Помимо защиты от экзонуклеаз при этом прес
стать акромерами. Но как раз эти акромеры,
ледуется вторая, не менее важная именно для
постоянно удлиняемые присутствующей в мозгу
хрономер цель – создание предпосылки для
теломеразой, могли бы более не укорачиваться,
последующего проявления возможностей скрап
обеспечивая остановку течения биологического
тинга: механически индуцируемая деструкция
времени для своего хозяина.
конца ДНК (варианты того, как это происходит,
Организация правильного расписания собы
рассматриваются ниже) возможна только в том
тий индивидуального развития, которые долж
случае, если конец акромеры был предваритель
ны быть точно распределены во времени, а не
но иммобилизован.
только в пространстве формирующегося орга
Укорочение хрономерной ДНК осуществля
низма, возложена именно на хрономеры. Если в
ется за счет процесса так называемого «скрап
ходе индивидуального развития некоторые ти

БИОХИМИЯ том 68 вып. 1 2003
РЕДУСОМНАЯ ГИПОТЕЗА СТАРЕНИЯ 17

хрономеры за счет именно репликации ДНК, ее
тинга». Термин «scrupting» образован устранени
акромеры, как и теломеры, имеют 3' концевой
ем лишних букв из выражения «transcription –
оверхенг. Так что исходно акромера еще на стар
coupled rupture of terminus». Под скраптингом
те своего существования уже имеет концевую
подразумевается процесс, который осуществля
нерепарируемую брешь и в дальнейшем эта си
ется при специально инициируемом чрезмерно
туация сохраняется, только сама концевая
высоком темпе транскрипции редусомной ДНК
брешь постепенно смещается к центру укорачи
и который приводит к механическому разрыву
вающейся молекулы. Транскрипция акромерной
связи между концом акромерной ДНК и сайтом
ДНК заканчивается при актах скраптинга вбли
ее заякоривания в хроматине хромосомного
зи более короткого 5' конца транскрибируемой
гнезда. Физически причиной события является
цепи хрономеры. Условия репарации на конце
возникновение критически высокого механи
линейной ДНК имеют принципиальные осо
ческого напряжения в ДНК вблизи иммобили
бенности, отличающие этот процесс от репара
зованного конца транскрибируемой акромеры.
ции ДНК в медиальной части линейной молеку
Акромера транскрибируется вместе с генами,
лы. Если, например, однонитевой разрыв появ
несмотря на то, что она является неинформаци
ляется рядом с абсолютным концом ДНК, то это
онной буферной ДНК. Отрыв конца акромер
с неизбежностью должно привести к процессу
ной ДНК от участка ее заякоривания на хромо
так называемой «концевой недорепарации»
сомной ДНК (т.е. разрыв нековалентной связи),
ДНК [29, 30]. Процесс концевой недорепарации
как и разрыв ковалентной связи в самой ДНК,
ДНК внешне весьма напоминает процесс кон
возможен только тогда, когда к закрепленному
цевой недорепликации ДНК. Однако недорепа
на хромосоме концу акромеры хрономеры или
рация может иметь место даже в неделящихся
принтомеры на очень большой скорости приб
клетках и именно из за нее короткие концевые
лижается РНК полимераза. Акты скраптинга
бреши в ДНК принципиально нерепарируемы.
повторяются регулярно, но редко. В норме они
Их нерепарируемость обусловлена следующими
рассчитаны только на укорочение хрономер, а
не принтомер, хотя принтомеры, особенно in двумя основными обстоятельствами.
vitro, также могут стать объектом скраптинга. Если в бреши имеет место 5' оверхенг (выс
туп 5' концевой нити), а 3' конец находится во
Как часто в норме повторяются акты скраптин
второй нити на расстоянии одного или несколь
га и чем регулируются интервалы между ними –
ких нуклеотидов от более длинного конца, то
эти вопросы рассматриваются далее в разделе о
конец этой второй нити нельзя использовать в
Т ритме.
качестве праймера. Причина этого – «зависание»
В отличие от принтомер хрономеры находят
репарирующей машины за пределами матрицы,
ся в неделящихся клетках мозга и потому не мо
которое, по видимому, несовместимо с нор
гут укорачиваться за счет концевой недорепли
мальной работой фермента, не способного в
кации, имеющей место только в реплицирую
этих условиях подвести свой каталитический
щихся, делящихся клетках [26–28]. Поэтому ра
центр к концевому матричному нуклеотиду(ам),
ди работы предполагаемых хрономер природа
не утратив обычного полного контакта с матри
должна была изобрести способ, который мог бы
цей. Поэтому репарация короткой концевой
работать даже в отсутствие репликации. Для
бреши, имеющей 5' оверхенг, оказывается не
этой цели могла бы подойти транскрипция, ес
возможной. Это ведет к укорочению молекулы
ли бы РНК полимераза в определенных услови
ДНК при последующем уничтожении 5' овер
ях помогала укорачивать ДНК на основе обсуж
хенга. В этом суть первого варианта, но возможен
даемого скраптинга. Если это возможно, то при
и еще один. Если концевая брешь имеет 3' овер
рода вряд ли могла пройти мимо. Механизм
хенг, то ДНК полимераза репаративного синте
скраптинга используется для блага организма
за не может залечить такую брешь просто ввиду
как в эмбриональном, так и в постнатальном
неспособности полимераз наращивать 5' конец
развитии, вплоть до достижения организмом
ДНК. В обоих рассмотренных случаях линейная
зрелости. В дальнейшем, однако, скраптинг так
молекула ДНК оказывается укороченной на
же продолжает функционировать, но это уже ве
длину нерепарируемой концевой бреши. В этом
дет к старению из за утраты хрономерами оста
суть феномена концевой недорепарации ДНК.
ющегося «неприкосновенного запаса» их генов.
Именно из за него последствия скраптинга в
С утратой этих последних резервов активность
виде появления небольшой концевой бреши
клетки, как и всего организма, увядает.
оказываются принципиально значимыми для
В ходе скраптинга на конце акромерной
хрономер и их способности измерять биологи
ДНК формируется концевая нерепарируемая
ческое время. Что касается теломеразы, то она
брешь, что ведет к укорочению линейной моле
могла бы вмешиваться в контроль за длиной
кулы хрономерной ДНК. Исходно, при создании

2 БИОХИМИЯ том 68 вып. 1 2003
18 ОЛОВНИКОВ

имеющей конца, способного к вращению, а са
хрономер, но только при одном непременном
ма акромера закреплена своим концом на теле
условии: если акромерная часть хрономеры, по
хромосомы и потому ее вращение исключено.
добно теломере, содержит опознаваемые тело
Только что укороченная хрономера обяза
меразой повторы T2AG3.
тельно должна быть защищена от немедленных
Приняв, что появление концевых брешей
повторных актов укорочения. Как избежать то
действительно могло бы вести к укорочению ак
го, чтобы следующая же молекула РНК полиме
ромеры, необходимо ответить подробнее на
разы не отняла от хрономеры еще столько же
главный вопрос: какова первопричина возник
нуклеотидов, вызвав очередное укорочение. Если
новения таких брешей, т.е. каковы детали про
предлагаемый сценарий верен, то должно соб
цесса самого скраптинга? Акты транскрипции
людаться некое условие, предотвращающее та
идут весьма часто и если бы каждый из них уно
кой поворот событий. Должен существовать ме
сил даже по одному нуклеотиду, то за очень ко

<< Пред. стр.

страница 3
(всего 10)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Copyright © Design by: Sunlight webdesign