LINEBURG


<< Пред. стр.

страница 2
(всего 10)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

как предполагается, способны влиять на ионное
ра у эукариотических организмов заключается
окружение структурного хромосомного гена,
именно в обеспечении работы ионной фонтан
меняя его продуктивность. Ввиду того, что фон
ной системы, которой лишены прокариоты и
танные РНК еще не обнаружены, целесообразно
благодаря которой эукариоты способны моду
остановиться на их постулируемых свойствах
лировать количественные признаки клеток и
подробнее. Низкомолекулярные фРНК разной
организма в целом. Перемещение фионов по ге
специфичности образуют специфические комп
ному, а также изменение генного состава хроно
лексы с комплементарными им сайтами хромо
мер и принтомер в ходе эволюции являются од
сомной ДНК (фионами), локализованными в

БИОХИМИЯ том 68 вып. 1 2003
РЕДУСОМНАЯ ГИПОТЕЗА СТАРЕНИЯ 11

В термине «хрономера» (от греч. «хронос»)
ним из ключевых моментов создания огромного
отражена роль этой структуры в измерении вре
биологического разнообразия эукариотических
мени, а в термине «принтомера» – в его корне
организмов нашей планеты. Каждый фонтан пос
тавляет только один свой ион (например, Ca2+, «принт» (отпечаток) отражена идея получения
Zn2+, Mg2+, K+ или Cl–), но неодинаковые ком клетками отпечатка той позиционной информа
ции, которую они интерпретируют в морфоге
бинации фионов в окрестностях генов мише
незах посредством принтомер (см. об этом под
ней могут обеспечить этим мишеням индивиду
робнее в следующем разделе). Основная биоло
альное, сильно отличающееся от соседей, ионное
гическая функция хрономерной ДНК, или крат
окружение. Это в свою очередь влияет на локаль
ко – хрономер, состоит именно в контроле за
но осуществляющиеся в ядре процессы транс
биологическим временем развития, а также
крипции, метилирования ДНК, фосфорилиро
(после достижения состояния зрелости) за дли
вания и ацетилирования ядерных белков, процес
тельностью последующего процесса старения,
сирования транскриптов и т.д. В частности, из
выражающегося в возрастзависимом ослабле
менение локального уровня ионов цинка может
нии функционирования различных систем ор
влиять на активность белков, имеющих цинко
ганизма. Важно сразу подчеркнуть, что хроно
вые пальцы, т.е. на множество транскрипцион
меры не навязывают процесс старения, а, убы
ных факторов, и тем самым модулировать про
вая по длине сами (причина убывания рассмат
цесс транскрипции. Изменение содержания
ривается в другом разделе), вынужденно ослаб
ионов кальция могло бы, в частности, влиять на
ляют ионное обеспечение клеток и тем самым
срок существования формирующихся комплек
оказываются контролерами длительности старе
сов мРНК с белками, т.е. мРНП, меняя продук
ния, т.е. физически убывающим компонентом
тивность гена, и т.п. Помимо влияния на коли
программы поддержания жизнеспособности
чественные признаки ионы могли бы отчасти вли
стареющего организма. Если обозначить длину
ять и на качественные, в особенности при воздей
хрономер как L, а темп их исчерпания как V, то
ствии на альтернативный сплайсинг, картина ко
самой программой продолжительности жизни
торого, кстати, может несколько меняться при
следует считать именно отношение L /V, а вовсе
старении. Фионы, отделенные от своего гена спей
не величины L или V по отдельности. Соответ
серами, могут регуляторно подтягиваться к гену
ственно программой продолжительности старе
или отдаляться от него из за складывания либо
ния является ни что иное как отношение La /V,
распаковки спейсеров, причем в разных их ком
где La – это длина хрономер, оставшаяся в цент
бинациях. Благодаря этому достигается огром
ный полиморфизм в продуктивности клеток, что ральной нервной системе (ЦНС) к началу про
резко расширяет известные до сих пор возмож цесса старения соответствующих систем орга
ности эукариотического генома. Можно утве низма, контролируемых этими хрономерами, а
V – скорость их укорочения, которая, кстати, в
рждать даже, что вообще основной смысл эука
риотизма состоит именно в обладании ионной позднем возрасте может, вероятно, даже нес
фонтанной системой, создающей огромные до колько замедляться. Для того чтобы выполнять
полнительные возможности в достижении раз свою миссию, хрономеры должны находиться в
нообразия и адаптаций как в животном, так и в таких типах клеток, от координирующей актив
растительном мире. От работы фонтанной сис ности которых зависит весь организм, но кото
темы может зависеть доминантность или рецес рые при этом не делятся, чтобы не вносить слу
сивность многих аллелей и ряд эпигенетических чайных ограничений и изменений в длину хро
эффектов в развитии [8, 9]. Для различных со номерной ДНК. На роль таких клеток особенно
бытий индивидуального развития выгодно зас подходят, конечно, нейроэндокринные и ней
тавить один и тот же структурный ген давать ротрофические клетки ЦНС.
разные уровни продукции в разное время. Это Другой вариант редусом – принтосомы с их
может обеспечить фонтанная система, ведомая принтомерной ДНК, или кратко принтомерой, –
в разных клетках разными наборами редусом. находится во многих делящихся клетках. Прин
Две разновидности редусом – принтосомы и тосомы с их принтомерами не имеют прямого
хроносомы – вовлечены в процессы, связанные отношения к измерению биологического време
ни в организме, но проявляют in vitro способ
с контролем биологического времени и старе
ния, но участвуют в них совершенно по разно ность инициировать старение клеток. Именно
му. Объединяет эти структуры в основном то, из за укорочения своих принтомер делящиеся
что их ДНК (соответственно принтомерная и клетки, например фибробласты, стареют при
хрономерная ДНК) укорачиваются с течением чрезмерной убыли принтомерных генов в прин
времени, хотя даже укорочение осуществляется томерах, что, как и в случае с хрономерами, ве
у них не совсем одинаково. дет к ослаблению клеточной продуктивности и

БИОХИМИЯ том 68 вып. 1 2003
12 ОЛОВНИКОВ

дифференцировок. В морфогенетическом поле
постепенно – к старению. Многие типы деля
щихся in vivo клеток даже за всю жизнь организ клетки предшественники, как известно, долж
ны неким образом определить свою позицию на
ма, возможно, не успевают израсходовать свои
оси концентрационного градиента химического
принтомеры настолько, чтобы внести весомый
индуктора. Клетки определяют, далеко или
вклад в старение всего организма, которое нап
близко они находятся от источника этого ин
равляется преимущественно центрально, т.е. че
дуктора. Исходно совершенно одинаковые, раз
рез хрономеры ЦНС. Но зачем же тогда вообще
личающиеся только своей позицией в морфоге
присутствуют в клетках принтомеры? Ответу на
нетическом поле, клетки запоминают это свое
этот вопрос посвящен следующий раздел.
отличие и передают память о нем своим потом
кам. На этой способности основано отличие ре
ПРИНТОМЕРЫ ЗАПОМИНАЮТ гуляторного морфогенеза (принтомеры должны
ПОЗИЦИИ КЛЕТОК ПРИ ЧТЕНИИ существовать) от мозаичного, или автономного,
ПОЗИЦИОННОЙ ИНФОРМАЦИИ морфогенеза, при котором каждая клетка диф
В МОРФОГЕНЕЗЕ И В СООТВЕТСТВИИ ференцируется независимо от ее позиции отно
С ПОЗИЦИЕЙ НАВСЕГДА ИЗМЕНЯЮТ сительно окружающих клеток (принтомеры не
СВОЙСТВА КЛЕТОК. УКОРОЧЕНИЕ требуются). Регуляционный морфогенез харак
ПРИНТОМЕР И СТАРЕНИЕ терен для человека, автономный – для червя
ДЕЛЯЩИХСЯ КЛЕТОК Caenorhabditis elegans, у которого, кстати, нет ти
пичного гетерохроматина, где могли бы быть
спрятаны протопринтомеры. В регуляционном
Известно, что детерминация целого обычно
морфогенезе клетки, готовые принять решение,
наступает в эмбриональном развитии раньше,
применяют бинарную стратегию – выбор из
чем детерминация частей. Связанный с этим
двух возможностей. Так называемые «компетент
универсальный феномен эмбриональных регу
ные» клетки имеют две подготовленные к рас
ляций зарегистрирован на эмбрионах самых
паковке протопринтомеры разной специфич
разных видов и стадий развития. Этот феномен,
ности. Первая протопринтомера распаковыва
как известно, состоит в том, что развитие цело
ется лишь в том случае, если вокруг клетки соз
го зародыша осуществляется даже при нехватке,
далась высокая концентрация индуктора, что
избытке либо перетасовке клеток, подвергаю
территориально происходит только недалеко от
щихся затем воздействию индуктора. Наиболее
источника этого индуктора. Вторая протоприн
существенно, что формирование частей эмбри
томера распаковывается, наоборот, очень легко
она происходит при этом все равно в геометри
даже при низкой концентрации индуктора, т.е.
чески гомологичных положениях, т.е. судьба
при расположении клетки вдали от источника.
частей связана инвариантно (через систему ин
Поэтому вблизи источника индуктора распако
дукционных взаимодействий) с координатами
вываются обе возможные протопринтомеры и
этих частей относительно целого (обзор [10]).
на них создаются их перихромосомные копии –
Здесь предполагается, что такой результат воз
обе возможные принтомеры. Эти принтомеры
можен только благодаря тому, что в морфогене
затем репликативно наследуются в череде сома
тическом поле (т.е. на эмбриональной террито
тических клеточных поколений. Вдали от ис
рии, вдоль которой создается градиент концент
точника, т.е. при низкой концентрации индук
раций морфогена) судьба частей определяется
тора дифференцировки, в клетке распаковыва
на основе позиционной информации, которая
ется только одна, наименее резистентная к рас
интерпретируется клетками, создающими в сво
паковывающему агенту протопринтомера. Поэ
ем ядре именно те принтомеры, которые соответ
тому клетки, расположенные в морфогенети
ствуют позиции, занимаемой данной клеткой в
ческом поле вдали от индуктора, получают лишь
морфогенетическом поле. Представление о
один вариант принтомеры. Следовательно, клет
принтомерах, по видимому, позволило бы объе
ки, различавшиеся позицией в морфогенетичес
динить так называемые «геноцентрическое» и
ком поле, приобретают и могут в дальнейшем
«морфоцентрическое» направления в эмбриоло
поддерживать разные специфичности, опреде
гии, которые до сих пор сосуществуют несколько
ляемые набором активных в них принтомер.
изолированно [11, 12].
Это то и служит основой для создания в морфо
Конкретный способ чтения позиционной
генезе гетерогенных структур из исходно одина
информации – это одна из ключевых, но до сих
ковых клеток.
пор нерешенных проблем биологии развития
Если гетерохроматин с его протопринтоме
[13]. Миссия принтомер – это решение пробле
рами запечатан липидными скрепками, то роль
мы интерпретации и запоминания позицион
распаковывающего агента могли бы исполнять
ной информации в ходе морфогенетических

БИОХИМИЯ том 68 вып. 1 2003
РЕДУСОМНАЯ ГИПОТЕЗА СТАРЕНИЯ 13

две названные функции в одной структуре, если
свободные радикалы [14], инициирующие их
сначала будущая хрономера работает как прин
деструкцию. Она возможна, например, при пе
томера, а затем (уже в постмитотических нейро
рекисном окислении липидов. К деструкции
нах) процессируется до истинной хрономеры,
под действием свободных радикалов ДНК и
имеющей стандартную для вида длину. После
белки, как известно, относительно более резис
процессинга хрономера приступает к своей ос
тентны, чем липиды, поскольку именно в пос
новной обязанности – начинает измерять био
ледних возможно развертывание цепных реак
логическое время.
ций, ведущих к разрушению липидной структу
Число копий принтомер в одной принтосо
ры. Внутриядерная концентрация свободных
ме может варьировать от одной копии до целой
радикалов, предположительно повышенная в
группы принтомер. В отличие от принтомер
клетках, находящихся вблизи источника мор
число хрономер в неделящейся клетке, возмож
фогена, могла бы играть роль либо ножа, либо
но, не меняется. Важно, впрочем, подчеркнуть,
сигнала, действующего через кальций и другие
что даже разное число копий хрономер на клет
вторичные мессенджеры, для вскрытия сосуда с
ку не должно отражаться на их главной функ
протопринтомерным джином, запаянным в нем
ции, ибо укорочение осуществляется с конца
липидной печатью. В случае своей сигнальной
каждой линейной молекулы ДНК, независимо
функции свободные радикалы, как известно,
от того, сколько таких молекул лежат в хроносо
могут взаимодействовать с кальциевой систе
ме рядом, бок о бок. Все принтомеры обязаны
мой клетки, передающей сигнальную информа
иметь собственный ori, чтобы реплицироваться
цию далее, пока она не достигнет в данном слу
вместе с клетками. Кстати, в связи с присут
чае соответствующих протопринтомер, распеча
ствием в принтомерах ori следует заметить, что
тываемых в этом альтернативном варианте уже
при дифференцировке терминально дифферен
не самими свободными радикалами, а, допус
цированных клеток в них должна быть отключе
тим, ферментами, активируемыми указанной
на активность принтомерного ori, чтобы запре
сигнальной информацией. Изложенное предс
тить независимую репликацию принтомер. Что
тавление о причине существования принтомер –
касается хрономер, то они также должны иметь
это гипотеза «принтомерной интерпретации по
собственный ori, если в ходе морфогенеза в ин
зиционной информации». Главное в ней, конеч
дивидуальном развитии они сначала выполняют
но, именно роль принтомер в интерпретации
функцию принтомер (т.е. функцию запомина
позиции клеток, а не сама конкретная природа
ния информации о позиции клетки) и лишь
агента, ведущего к распаковке протопринтомер.
позже процессируются до истинных хрономер.
Следует отметить, что в принципе не всем клет
Но даже если хрономера синтезируется впервые
кам даже в регуляционном морфогенезе необхо
в уже постмитотическом нейроне, этот ее синтез
димо знать о своей позиции. Это относится к
обязан происходить за счет локального копиро
стволовым клеткам, ко многим клеткам вегета
вания сегмента хромосомной ДНК – протохро
тивно размножающихся растений и т.п. Отсут
номеры, в которой для указанной цели обязан
ствие принтомер у таких делящихся клеток (но,
присутствовать собственный ori. И этот ori дол
конечно, при адекватной компенсации теломе
жен быть также повторен в копии протохроно
разой или транспозонами и т.п. эффекта конце
меры, т.е. в новорожденной хрономере.
вой недорепликации их теломерной ДНК) дела
Строгое соблюдение копийности отнюдь не
ет такие клетки потенциально бессмертными.
является чем то принципиальным для выполне
Итак, и принтомеры, и хрономеры выполня
ния принтомерами их функций, т.е. для интер
ют важные миссии в онтогенезе, хотя и на раз
претации позиционной информации и органи
ных уровнях его регуляции. Хрономеры эволю
зации специфичных для цитодифференцировок
ционно происходят от принтомер не только по
паттернов экспрессии хромосомных генов. Обе
тому, что функция определения позиции долж
их функции осуществляются при участии фРНК,
на была возникнуть раньше функции контроля
модулирующих работу фонтанной системы ядра,
за временем. Клеткам мозга в морфогенезе, так
и микроРНК, вовлеченных в ремоделинг хрома
же как и прочим клеткам, надо интерпретиро
тина и другие процессы, связанные с регуляцией
вать свою позиционную информацию. Для вы
экспрессии хромосомных генов. Число принто
полнения этой важнейшей задачи нейроэндок
мер в принтосоме у разных клеток может быть
ринным клеткам в принципе также необходимы
не строго одинаковым и, как будет показано в
свои принтомеры. Затем функции принтомер в
заключительных разделах, это имеет далеко иду
эволюции усложнились и некоторые из них по
щие биологические последствия.
мимо интерпретации позиционной информа
Принтомеры в делящихся клетках являются
ции стали специализироваться также на темпо
объектом концевой недорепликации ДНК и в
ральной функции. Наиболее просто совместить

БИОХИМИЯ том 68 вып. 1 2003
14 ОЛОВНИКОВ

зов, то в целом укорачивающаяся принтомера
этом отношении процесс их укорочения анало
может поддерживать клетку в течение 40 мито
гичен таковому для теломерной ДНК. В целях
зов. После каждой потери одного из таких четы
обеспечения своей репликации каждая принто
мера имеет собственный ori в медиальной части, рех генов гомеостатические возможности клет
ки снижаются из за утраты очередной порции
а акромеры соответственно расположены по
генов, пока, наконец, прогрессирующее клеточ
обеим ее концам. Поэтому акты репликации
ное старение не приведет к репликативному
принтомеры в ходе каждого клеточного удвое
аресту, т.е. к прекращению делений. Если бы ге
ния ведут к последовательной утрате тех ее ге
ны терялись симметрично, то этот результат
нов, которые ближе других расположены к ак
клон получал бы раньше.
ромере на каждом из двух плечей принтомеры.
В принтомере молодой клетки содержится
Вслед за исчерпанием акромеры ближайший су
генов больше, чем в старой клетке, в том числе и
бакромерный ген принтомеры немедленно под
фРНК генов, повышающих продуктивность
вергается нуклеазному разрушению. Вслед за
структурных хромосомных генов, необходимую
этим ближайший акромероподобный спейсер,
для полноценной работы клетки. Именно этим
получив свободный конец своей ДНК, транс
можно объяснить факты, согласно которым
формируется в новую акромеру этой укоротив
клетки молодого донора мигрируют из эксплан
шейся принтомеры. Некоторые типы принто
тата в более быстром темпе [18], размножаются
мер могут обладать большим числом повторяю
быстрее [19], а колонии из одной клетки вырас
щихся специфических генов, постепенное умень
тают крупнее [20], чем в случае клеток от старых
шение числа которых не сразу сказывается на
доноров.
изменении состояния клеточной дифференци
Какой же длины должна быть первоначаль
ровки, хотя и ведет к постепенному ослаблению
ная длина принтомеры, например, у фиброблас
пролиферативной способности клеток по мере
тов человека? Если теломера фибробласта уко
клеточных удвоений. Если акромеры очень
рачивается на ˜100 п.н. за каждое из 50 удвое
длинные, то в принтомере не требуется большой
ний, то в течение пролиферативной жизни кло
запас генов. Ввиду неизбежности укорочения
на она уменьшается на 4 т.п.н. [21–23]. То же са
акромер делящихся клеток те из них, которым
мое может быть отнесено и к принтомере как
предстоит в норме осуществлять большое число
линейной молекуле ДНК. Поскольку принтоме
делений, должны обладать принтомерами как
ра укорачивается из за концевой недореплика
раз с относительно длинными акромерами, при
ции при удвоении клеток синхронно с теломе
носимыми одновременно с теломерами в жерт
рами, то известную величину теломерного уко
ву концевой недорепликации ДНК. Однако в

<< Пред. стр.

страница 2
(всего 10)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Copyright © Design by: Sunlight webdesign