LINEBURG


страница 1
(всего 10)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

БИОХИМИЯ, 2003, том 68, вып. 1, с. 7 – 41
РИСКОВАННЫЕ ГИПОТЕЗЫ

УДК 577.24


РЕДУСОМНАЯ ГИПОТЕЗА
СТАРЕНИЯ И КОНТРОЛЯ БИОЛОГИЧЕСКОГО
ВРЕМЕНИ В ИНДИВИДУАЛЬНОМ РАЗВИТИИ
© 2003 г. А.М. Оловников
Институт биохимической физики РАН, 125319 Москва,
ул. Черняховского, 5 94; электронная почта: olovnikov@dol.ru

Поступила в редакцию 01.09.02

Предложена редусомная гипотеза старения и контроля за ходом биологического времени в индивидуальном
развитии. Редусомы – это гипотетические перихромосомные частицы, возникающие при дифференциров
ках в ходе морфогенетического развития организма. Покрытая белками линейная молекула ДНК редусомы –
это копия сегмента хромосомной ДНК. Редусомы расположены преимущественно в субтеломерных регио
нах хромосом. Редусома не покидает тело своей хромосомы даже при клеточных делениях, удерживаясь в
своем хромосомном гнезде. Подобно теломерной ДНК линейная ДНК редусомы с течением времени уко
рачивается. Поэтому крошечные редусомы прогрессирующе уменьшаются в размерах; отсюда и их назва
ние. Вместе с убылью ДНК в редусоме уменьшается и количество содержащихся в ней разных генов. Уко
рочение молекул редусомной ДНК (и вызванное этим изменение набора генов в редусомах) меняет с воз
растом уровень экспрессии различных хромосомных генов и благодаря этому служит ключевым средством
измерения биологического времени в индивидуальном развитии. Основная часть ДНК большинства реду
сом представлена некодирующими генами, с которых транскрибируются постулируемые микроРНК и фон
танные РНК(фРНК), вовлеченные в регуляцию различных переупаковок хроматина, специфичных для оп
ределенных дифференцировок, и в модуляцию уровней экспрессии хромосомных генов. Фонтанные РНК
способны количественно менять уровень экспрессии генов в хромосомах; эти фРНК образуют специфичес
кие комплексы с фионами. Фионы – это сайты хромосомной ДНК, комплементарные разным фРНК.
Предполагают, что фионы находятся в окрестностях обычных хромосомных генов. Комплекс фРНК – фион
при его специфическом взаимодействии с закрытыми воротами соответствующего ионного канала внут
ренней ядерной мембраны инициирует на очень короткий срок перевод канала в открытое состояние. Этим
организуется работа ионного фонтана, который оказывается автоматически нацеленным на ближайший к
данному фиону хромосомный ген. В зависимости от специфичности вовлеченных в процесс фРНК, фионов
и ионных каналов фонтаны своими ионами создают неидентичное ионное окружение вблизи разных струк
турных генов. Топографически специфичное воздействие ионных фонтанов влияет на конфигурацию соот
ветствующих сегментов хроматина и на транскрипционную продуктивность хромосомных генов. Поэтому
фонтанная система ядра способна управлять количественными признаками клеток и организма; она может
контролировать доминантность аллелей и играть роль в индивидуальном развитии. Прогрессирующее уко
рочение ДНК редусом приводит к клеточному старению из за постоянно возрастающей нехватки молекул
низкомолекулярных РНК, транскрибируемых с редусомных генов. Предполагается, что редусомы подраз
деляются на два типа: хроносомы и принтосомы. Линейные молекулы ДНК в двух типах редусом именуют
ся соответственно хрономеры и принтомеры. Хроносомы отвечают за измерение биологического времени в
неделящихся клетках центральной нервной системы. Принтосомы запоминают позиции клеток при интер
претации позиционной информации в морфогенезе и в соответствии с позицией клетки в морфогенетичес
ком поле изменяют ее свойства и запоминают сделанное изменение (это принтомерный механизм интер
претации позиционной информации). Кроме того, принтомеры участвуют в поддержании состояния кле
точной дифференцировки. Постулируется, что хрономера укорачивается в норме только на пике инфради
анного гормонального ритма (Т ритма), который инициирует акт ее сверхскоростной транскрипции, завер
шающийся усечением конца хрономеры (предсказываемый эффект назван скраптингом). Принтомера мо
жет укорачиваться за счет эффекта концевой недорепликации ДНК и из за скраптинга. Эффект концевой
недорепликации ДНК в удваивающихся клетках проявляется одновременно в укорочении как принтомер,
так и теломер. Утверждается, что укорочение теломер – лишь свидетель процесса старения клеток, тогда как
истинной причиной биологического старения является только укорочение ДНК редусом. Процессинг оп
ределенных редусом в терминально дифференцирующихся клетках есть причина прекращения их делений.
Сцепление генов в эукариотической хромосоме детерминируется дистанциями между генами и редусомами.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: теломера, транскрипция, старение, биологическое время, ионы, биологические рит
мы, дифференцировка, сцепление генов.



Контроль за течением биологического вре сопряженная к тому же с процессом его старе
мени в многоклеточном организме – одна из важ ния. Эта область, несмотря на длительные тео
нейших физиологических функций организма, ретические и экспериментальные усилия, во


7
8 ОЛОВНИКОВ

Хрономера – линейная ДНК хроносомы.
многом остается терра инкогнита и предлагае
Подобно принтомере хрономера имеет свобод
мая гипотеза является попыткой продвинуться в
ные концы, являясь латерально расположенной
этом направлении.
на теле хромосомы копией сегмента хромосом
Предполагается, что, как и в случае любой
ной ДНК. Хрономера тоже содержит различные
другой функции, для функции контроля за хо
гены фРНК и микроРНК. Она укорачивается в
дом биологического времени в организме долж
течение жизни организма при участии Т ритмов
на иметься некая вполне определенная структу
и скраптинга, но не за счет процесса концевой
ра. Ведь нет функций вне структур, как не быва
недорепликации, невозможного в неделящихся
ет содержания вне формы. Прежде чем присту
нейронах.
пить к изложению гипотезы и рассмотрению
Протохрономера – генетически наследуемый
предлагаемых процессов, целесообразно дать по
хромосомный оригинал, по которому изготав
необходимости довольно длинный список вов
ливается его соматическая копия – хрономера.
леченных в них гипотетических фигурантов с их
Акромера – это представленная G богатыми
краткими характеристиками.
повторами последовательность концевых сег
Редусома – крошечная ядерная частица,
ментов линейной редусомной молекулы ДНК.
постоянно расположенная на теле хромосомы и
Представлена на концах всех редумер, т.е. на
уменьшающаяся в длину с течением времени в
концах принтомер и хрономер. Акромера, как и
связи с укорочением ее покрытой белками ли
теломера, защищена на своем абсолютном кон
нейной молекулы ДНК.
це от нуклеаз. Акромеры разных принтомер и
Редусомная ДНК (она может именоваться так
хрономер обычно значительно меньше теломер
же редумерой) возникает как латеральный амп
по длине. Акромеры, по крайней мере у некото
лификат сегмента хромосомной ДНК, соответ
рых видов млекопитающих, отличаются от тело
ственно, этот сегмент есть проторедумера. Реду
мерных повторов по последовательностям своих
мера располагается, таким образом, вне хромосом
G богатых повторов и потому не распознаются
ной ДНК, но физически рядом с ней, удерживаясь
теломеразой.
в хромосомном гнезде, возле своего хромосомно
Акросома – комплекс белков на торце двой
го оригинала – проторедумеры – бок о бок с ней;
ной спирали акромерной ДНК, т.е. он находит
удержание осуществляется как за счет белковых
ся на концах всех редусом. Акросома участвует в
мостиков, так и с участием межгуаниновых свя
процессинге и иммобилизации конца акромер
зей между ее ДНК и ДНК хромосомы.
ной ДНК на теле хромосомы, т.е. в соответству
Принтосома – вид редусомы, она присут
ющем компартменте хромосомного гнезда.
ствует во многих делящихся (например, в фибро
Т Ритм – гормональный биологический ритм
бластах) и неделящихся клетках, не занятых конт
с относительно длинным периодом, у человека –
ролем за временем (например, в кардиоцитах).
это один из инфрадианных ритмов. На каждом
Принтосома отсутствует в стволовых клетках.
пике Т ритма осуществляется однократный акт
Принтомера – линейная молекула ДНК
укорочения хрономер за счет процесса скрап
принтосомы. Возникает как латерально лежа
тинга.
щая вне хромосомной ДНК (но рядом с ней) пе
Скраптинг – укорочение транскрибируемой
рихромосомная копия хромосомного оригинала –
в особо высоком темпе линейной молекулы
протопринтомеры. Являясь перихромосомным
ДНК. Укорочение сопряжено с возникновением
амплификатом, принтомера, в отличие от свое
концевой нерепарируемой бреши. Брешь воз
го оригинала, имеет свободные концы ДНК.
никает в условиях механического напряжения,
Принтомера укорачивается в основном за счет
создающегося в сверхскрученной молекуле ДНК
эффекта концевой недорепликации ДНК, т.е.
при максимально высоком темпе движения
подобно теломерной ДНК. Содержит различ
транскрипционной машины при ее приближе
ные гены фонтанных РНК (фРНК) и микроРНК,
нии почти вплотную к физически иммобилизо
уменьшение числа которых в принтомере из за
ванному на теле хромосомы концу редусомной
ее укорочения ведет к изменению в клетках
ДНК.
уровня экспрессии хромосомных генов.
Фонтанная система ядра – система ионных
Протопринтомера – генетически наследуе
каналов, кратковременно открываемых во внут
мый хромосомный оригинал, по которому изго
риядерной мембране перинуклеарной цистерны
тавливается его перихромосомная копия –
и создающих ионные фонтаны вблизи структур
принтомера.
ных генов. Ворота ионного канала открываются
Хроносома – вид редусомы, она вовлечена в
при контакте с комплексом фион – фРНК.
контроль за биологическим временем и функ
Фонтаны влияют на продуктивность генов, мо
ционирует только в неделящихся нейроэндокрин
дулируя их локальное ионное окружение.
ных клетках головного мозга.

БИОХИМИЯ том 68 вып. 1 2003
РЕДУСОМНАЯ ГИПОТЕЗА СТАРЕНИЯ 9

˜10 тыс. пар нуклеотидов (т.п.н.)). Главное – это
Фионы – сайты хромосомной ДНК в окрест
полное сходство ее последовательности с хро
ностях структурных генов, неслучайная локали
мосомным оригиналом, т.е. с проторедумерой.
зация фионов в геноме обеспечивает топогра
Латерально, бок о бок, расположенный вне ни
фически специфичное воздействие ионных
ти хромосомной ДНК и потому имеющий свои
фонтанов на конфигурацию соответствующих
собственные свободные концы ДНК локальный
сегментов хроматина и продуктивность струк
амплификат – это и есть ДНК редусомы. Имен
турных генов.
но потому, что подобные внехромосомные, точ
фРНК – низкомолекулярные ядерные РНК,
нее перихромосомные, амплификаты являются
транскрибируемые с фРНК генов в редусомах и
точной копией соответствующих хромосомных
направляющие работу ионных фонтанов в ядре,
сегментов, эта фракция ДНК до сих пор усколь
они кодируются разнообразными фРНК гена
зает от внимания даже при обычном секвениро
ми как принтомер, так и хрономер.
вании. Поскольку эта ДНК не покидает тело
микроРНК – низкомолекулярные РНК,
хромосомы, ее следует считать перихромосом
транскрибируемые с генов микроРНК в редусо
ной, в отличие от экстрахромосомной ДНК.
мах; они вовлечены в создание конфигураций
Транскрипты редусомных фРНК генов и генов
хроматина, специфичных для определенных ци
микроРНК процессируются и используются в
тодифференцировок, и в регуляцию метаболиз
ионной регуляции эукариотического генома, в
ма РНК.
регуляции конфигурации хроматина и метабо
Хромосомное гнездо – это полость в хромо
лизма РНК.
соме, созданная трехмерной укладкой ее хрома
ДНК редусомы имеет собственный ori и про
тина и служащая ложем для редусомы. Каждое
моторы транскрипции. В ней есть и аналоги те
гнездо всегда специфично только для строго оп
ломер (во избежание путаницы с теломерами
ределенной редусомы.
концевые структуры редусомной ДНК названы
Биологическое время – это длительность
акромерами). Важно подчеркнуть, что редусома
последовательно сменяющихся событий инди
не имеет центромеры и потому ее судьба в деля
видуального развития, измеряемая и контроли
щихся клетках целиком связана с судьбой хро
руемая у высших животных самим организмом
мосомы, в тело которой редусома вмонтирова
на основе изменения генетического состава уко
на. Редусома не покидает тело хромосомы даже
рачивающихся хрономер. Биологическое время
при репликации ДНК, удерживаясь в своем хро
течет ступенчато, а не плавно. Оно идет незави
мосомном гнезде, т.е. возле хромосомного ори
симо от астрономического времени.
гинала, за счет белковых мостиков, а также пос
Представив этот перечень действующих лиц,
редством G–G связей между некоторыми гуа
перейдем к более детальному рассмотрению их
нин богатыми сайтами ее ДНК и ДНК хромосо
свойств и активности.
мы. При репликации редусома удерживается в
гнезде поочередно одним из двух своих плечей;
РЕДУСОМА – плечо соответствует дистанции между централь
НОВАЯ ПЕРИХРОМОСОМНАЯ но расположенным ori и концом акромеры.
ОРГАНЕЛЛА КЛЕТКИ Подобно теломерам линейные молекулы ре
дусомной ДНК с течением времени понемногу
укорачиваются. Но есть и отличия. Вследствие
На роль основной рассматриваемой структу
концевой недорепликации укорочение ДНК ре
ры предлагается так называемая «редусома»
дусом идет только в делящихся клетках. В пост
(redusome, термин образован от латинского
митотических клетках ДНК теломер вообще мо
reducere – уменьшать и греческого some – тело).
жет не укорачиваться, а ДНК редусом в них при
Размеры этой структуры уменьшаются с течени
определенных условиях укорачивается только
ем времени из за укорочения ее линейной ДНК,
вследствие скраптинга (его суть рассматривает
или редумеры; отсюда и название новой ядер
ся в других разделах). Поэтому крошечные реду
ной частицы. В одной клетке может быть одна
сомы постепенно убывают в размерах, за что и
или серия разных редусом. Каждая редусома
получили свое название. В ходе укорочения
удерживается даже в митозах на теле той хромо
ДНК в редусомах уменьшается количество со
сомы, на которой она была создана в ходе диф
держащихся в них генов. Хромосомные ориги
ференцировки, хотя не все без исключения кле
налы, с которых была копирована редусомная
точные дифференцировки обязаны сопровож
ДНК соматических клеток, сами в норме не
даться созданием новых редусом. Редусомы еще
транскрибируются (хотя их транскрипция воз
не найдены не только из за отсутствия нацелен
можна при канцерогенезе) и немедленно после
ного поиска и крошечных размеров (длина их
создания редусомы вновь компактизуются.
молекул ДНК, вероятно, в среднем составляет

БИОХИМИЯ том 68 вып. 1 2003
10 ОЛОВНИКОВ

окрестностях различных белок кодирующих ге
Основная часть ДНК редусом различной
нов. Каждый комплекс фРНК – фион при взаи
специфичности представлена разными комби
модействии с еще закрытыми воротами опреде
нациями некодирующих генов. Соответственно
ленного ионного канала внутренней мембраны
большинство транскрибируемых с разных реду
перинуклеарной цистерны обеспечивает их отк
сом молекул РНК, т.е. маркирующие хроматин
рывание на то очень короткое время, пока в бел
РНК, фонтанные РНК и прочие, не связаны с
ково нуклеиновом комплексе (это так называе
кодированием, что упрощает выполнение их
мая фонтаносома) происходит конформацион
миссий. Присутствие в некоторых редусомах
ная перестройка, позволяющая проскочить
копий белок кодирующих генов, даже если они
внутрь ядра определенной дозе ионов.
молчат в самой хромосомной ДНК, никак,
Природа поступающих ионов определяется
впрочем, не меняло бы способностей редусом.
структурой фонтаносомы, т.е. она зависит от
Способность некоторых низкомолекулярных
специфичности фРНК, фиона и того ионного
РНК ядра осуществлять эпигенетическое мар
канала, который они открывают. Вбрасываемая
кирование хроматина и регулирование метабо
в ядро порция ионов именуется ионным фонта
лизма РНК, как известно, уже эксперименталь
ном. Основная функция перинуклеарной цис
но установлена. Соответствующие низкомоле
терны состоит в депонировании ионов, посту
кулярные РНК выявлены у разных эукариот –
пающих коротким залпом в направлении струк
от червя до человека. Быстро накапливаются
турного гена, приблизившегося к внутриядер
данные о разных микроРНК, транскрибируе
ной мембране со свитой своих фионов. Из од
мых с хромосомных генов и вовлеченных у раз
ной и той же цистерны внутрь ядра к разным
личных объектов в разнообразные проявления
хромосомным генам поступают разные ионы.
так называемой РНК интерференции, в реорга
Это достигается только благодаря специфич
низацию хроматина, в том числе в эпигенети
ности фРНК зависимых ионных каналов, а сам
ческое маркирование хроматина у инфузорий, в
кратковременно действующий ионный фонтан
компенсацию дозы гена у многоклеточных, ре
образуется только в случае пространственного
дактирование нуклеиновых кислот и т.п. [1–7].
сближения специфичной фРНК, фиона и ворот
Транскрибируемые с редусом микроРНК сос
ионного канала внутренней ядерной мембраны.
тавляют, вероятно, лишь малую часть прочих
Поскольку акт локальной инъекции ионов в ка
небольших молекул ядерной РНК. От таких же
риоплазму из их депо, т.е. из полости перинук
по размеру остальных РНК редусомные мик
леарной цистерны, охватывающей кариоплазму
роРНК отличаются тем, что именно они стоят
с ее хромосомами своей двойной оболочкой,
во главе тех регуляторных каскадов в морфоге
происходит только в момент конформационной
нетических цитодифференцировках и детерми
перестройки фонтаносомы, время, на которое
нациях, которые обеспечивают возникновение
открыт ионный канал, очень мало и строго ли
и поддержание специфических паттернов кон
митировано. Вслед за этим ионный канал вновь
фигурации хроматина и переключений генети
закрывается и фонтаносома демонтируется, а ее
ческой активности.
фРНК инактивируется. Последнее осуществля
В целом в ДНК редусом разной специфич
ется, возможно, за счет эндонуклеолиза в преде
ности могли бы быть представлены в разных
лах фонтаносомы. Повторный цикл, т.е. новый
комбинациях две группы некодирующих генов,
акт работы ионного фонтана, возможен только с
с которых транскрибируются низкомолекуляр
использованием новой молекулы фРНК, пов
ные РНК, соответственно отвечающие за кон
торно соединяющейся с тем же фионом. Дан
фигурацию хроматина и за модулирование ко
ные о влиянии на процессинг мРНК и уровень
личественных признаков клеток. К транскриби
экспрессии генов разных дву и моновалентных
руемым в редусомах РНК, способным количест
ионов, которые могли бы поступать в виде ион
венно менять уровень экспрессии генов в хро
ных фонтанов в ядро, приведены в работе [8].
мосомах, следует отнести также постулируемые
Согласно фонтанной модели регуляции эука
так называемые «фонтанные» РНК, которые,
риотического генома, смысл существования яд

страница 1
(всего 10)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Copyright © Design by: Sunlight webdesign