LINEBURG


<< Пред. стр.

страница 41
(всего 50)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

азота оксид
неоптерин
t iNOS (кардиомиоциты)
t ???-?
t Нарушение сократимости
t Гипертрофия миокарда
t апоптоз
t фиброз
Ремоделирование миокарда




Сердечная недостаточность


iNOS — индуцированная цитокинами NO-синтетаза; ФНО-а — фактор
некроза опухоли-?; ИЛ-?? — интерлейкин-??; ИЛ-6 — интерлейкин-6;
ИЛ-1 — интерлейкин-1; ИФ-? — интерферон-?; ИЛ-12 — интерлейкин-12;
АДГ — антидиуретический гормон (вазопрессин); АТ-Н — ангиотензин-Н;
НА — норадреналин, ЕК — клетки-естественные (натуральные) киллеры.

Рис. 20. Роль цитокинов в развитии сердечной недостаточности
(Kelly и Smith в модификации Е. Л. Насонова, 2002).

сией и избытком свободных радикалов, возникающими вслед за
повреждением миокарда и падением сердечного выброса (Adams и
соавт., 1999). В последующем тканевая гипоксия и нарушение окис-
лительных процессов еще больше усугубляются под действием из-
бытка цитокинов в связи с тем, что провоспалительные цитокины
нарушают эндотелий-зависимую вазодилатацию и перфузию тка-
ней. Цитокины, продуцируемые экстрамиокардиально, в свою оче-
редь, способствуют дальнейшему прогрессированию сердечной не-
достаточности, ухудшению кровоснабжения периферических тка-
ней и экстрамиокардиальной продукции цитокинов.
342 Диагностика болезней сердца и сосудов

Возможно, не следует рассматривать эти две гипотезы изолиро-
ванно друг от друга и уж никак не следует их противопоставлять.
Надо полагать, что высокий уровень цитокинов в крови больных
хронической сердечной недостаточностью объясняется как мио-
кардиальной, так и экстрамиокардиальной их продукцией. Допол-
нительной причиной повышения содержания в крови провоспали-
тельньгх цитокинов при хронической сердечной недостаточности
является проникновение в кровоток бактериальных токсинов че-
рез отечную стенку кишечника, проницаемость которой для бакте-
рий и их токсинов при сердечной недостаточности резко повыше-
на. Проникшие в кровоток бактериальные токсины взаимодействуют
с СО14-рецептором иммунокомпетентных клеток и запускают син-
тез фактора некроза опухоли-? и других цитокинов (Anker и соавт.,
1997; Neibauer и соавт., 1999).
Активация апоптоза кардиомиоцитов
Апоптоз — программируемая клеточная гибель, эволюционный
физиологический (в отличие от некроза) механизм смерти клетки,
регулирующий клеточную массу и архитектуру тканей (Г. И. Сто-
рожаков, Д. Б. Утешев, 2002). В норме роль апоптоза заключается в
удалении поврежденных клеток и восстановлении целостности тка-
ней. Таким образом, в здоровом организме апоптоз играет опреде-
ленную адаптивную роль. Подробно об апоптозе см. в главе «Кар-
диомиопатии». В настоящее время установлена активация апопто-
за кардиомиоцитов при хронической сердечной недостаточности,
апоптоз утрачивает свою адаптивную роль. В результате активации
апоптоза снижается количество жизнеспособных кардиомиоцитов,
что снижает сократительную функцию миокарда и способствует
прогрессированию сердечной недостаточности. В настоящее время
хорошо известны факторы, инициирующие апоптоз кардиомиоци-
тов: это фактор некроза опухоли-? и другие цитокины, а также
избыток оксида азота, продуцируемого кардиомиоцитами; выра-
женная активация перекисного окисления липидов и накопление
свободных радикалов и перекисей (при этом снижается активность
ферментов антиоксидантной системы — супероксиддисмутазы, ка-
телазы, глютатионпероксидазы и токоферола); экспрессия на кар-
диомиоцитах рецепторов второго типа к ангиотензину-И (эти ре-
цепторы являются активаторами апоптоза); высокая концентрация
свободного кальция в цитоплазме кардиомиоцитов; катехоламины;
протоонкоген с-птус.
Особую роль в инициации апоптоза кардиомиоцитов играет
фактор некроза опухоли-?. На поверхности кардиомиоцитов эксп-
рессируются так называемые «рецепторы смерти», после связыва-
ния с которыми фактор некроза опухоли-? запускает процесс апоп-
тоза. Связывание фактора некроза опухоли-? с рецепторами смер-
ти и резкое усиление процессов перекисного окисления липидов,
Хроническая сердечная недостаточность 343

оксидативного стресса под влиянием фактора некроза опухоли вы-
зывает активизацию в кардиомиоцитах каспазного каскада и далее
под влиянием активированной каспазы-3 включается генетическая
программа гибели кардиомиоцитов.
В настоящее время апоптоз кардиомиоцитов рассматривается
как фундаментальный механизм, ведущий к необратимым наруше-
ниям сократительной функции миокарда при хронической сердеч-
ной недостаточности (MacLellan и соавт., 1997).
Кардиальные механизмы компенсации и ремоделирования
миокарда при хронической сердечной недостаточности
Кардиальные адаптационно-компенсаторные механизмы име-
ют большое патогенетическое значение при хронической сер-
дечной недостаточности. Под влиянием рассмотренных выше ней-
рогуморальных (нейрогормональных) воздействий, а также не-
редко вследствие влияния самого этиологического фактора
(например, препятствия для выброса крови из левого желудочка
при аортальном стенозе и т. д.) развивается концентрическая или
эксцентрическая гипертрофия миокарда. Длительное существо-
вание увеличенной постнагрузки приводит к развитию концент-
рической гипертрофии миокарда — то есть к утолщению мы-
шечной стенки без расширения полости желудочка. Увеличение
толщины миокарда при концентрической гипертрофии позволя-
ет развивать достаточное внутрижелудочковое давление в систо-
лу и преодолеть значительно увеличенную постнагрузку и обес-
печить адекватную перфузию органов и тканей. При увеличении
преднагрузки постепенно развивается эксцентрическая гиперт-
рофия, то есть умеренная гипертрофия миокарда, сопровождаю-
щаяся тоногенной дилатацией полости желудочка. Заболевания,
вызывающие увеличение преднагрузки и постнагрузки с после-
дующим развитием концентрической или эксцентрической ги-
пертрофии миокарда, приведены в разделе «Этиология хрони-
ческой сердечной недостаточности» в табл. 37.
При миокардиальной недостаточности, то есть при хроничес-
кой сердечной недостаточности, обусловленной поражением само-
го миокарда (табл. 37) также развивается гипертрофия сердечной
мышцы с тоногенной дилатацией левого желудочка различной сте-
пени выраженности.
Гипертрофия миокарда и умеренная тоногенная дилатация ле-
вого желудочка в течение определенного времени обеспечивают
сохранение достаточной величины сердечного выброса, что проис-
ходит в соответствии с законом Старлинга. Как известно, имеется
зависимость силы сокращения от исходной длины мышечного во-
локна, и эта зависимость является является решающим фактором,
определяющим функцию миокарда. Увеличение исходной длины
мышечного волокна сопровождается возрастанием максимальной
344 Диагностика болезней сердца и сосудов

развиваемой силы сокращения (Braunwald и соавт., 1976). В соот-
ветствии с законом Старлинга увеличение исходного конечного
диастолического объема желудочка приводит к усилению его со-
кращения, что позволяет преодолеть увеличенную преднагрузку и
постнагрузку.
Таким образом, с помощью гипертрофии миокарда, умеренной
тоногенной дилатации желудочков и в соответствии с законом Стар-
линга сердцу удается в течение определенного времени сохранять
должную величину сердечного выброса и минутного объема и обес-
печивать адекватное кровоснабжение органов и тканей. Однако с
течением времени в условиях продолжающейся гемодинамической
перегрузки или непосредственного повреждения миокарда компен-
саторная реакция сердца становится недостаточной, эффективность
механизма Старлинга резко уменьшается при повышении конеч-
ного диастолического давления в левом желудочке выше 18—
20 мм рт. ст., сердечный выброс снижается. Уменьшение насосной
функции сердца запускает процессы ремоделирования сердца, ко-
торые происходят под влиянием всех вышеуказанных патогенети-
ческих механизмов сердечной недостаточности, прежде всего вы-
сокой активности нейрогормональных систем, активности провос-
палительных цитокинов, индукции апоптоза.
Согласно определению Pfeffer (1985), ремоделирование — это
структурно-геометрические изменения левого желудочка, включаю-
щие в себя процессы гипертрофии миокарда и дилатации сердца, при-
водящие к изменению его геометрии и нарушению систолической и
диастолической функции.
Основные компоненты ремоделирования левого желудочка пред-
ставлены в табл. 40 и включают изменения на уровне отдельных
кардиомиоцитов, изменения на уровне миокарда левого желудочка
и изменения геометрии левого желудочка.
Изменения на уровне отдельных кардиомиоцитов
Наиболее существенными изменениями на уровне отдельных
кардиомиоцитов являются отклонения, приводящие к нарушению
сократительной способности миокарда.
Речь идет, прежде всего, о нарушении образования макроэрги-
ческих соединений (АТФ и креатинфосфата), что обусловлено на-
рушением процессов окислительного фосфорилирования. Наряду
с нарушением образования энергии в кардиомиоцитах уменьшает-
ся АТФазная активность миозина, что обусловлено преимуществен-
ной экспрессией фетальной формы медленной ?-формы тяжелой
цепи головки миозина, в итоге уменьшается гидролиз АТФ и со-
кратимость миофибрилл. Большое значение имеет также десенси-
тизация ?-адренорецепторов, то есть снижение их чувствительнос-
ти к адренергической стимуляции, о чем было сказано ранее. На-
рушается также структура белков, обеспечивающих сопряжение
Хроническая сердечная недостаточность 345

Табл. 40. Основные компоненты ремоделирования левого желудочка
(Ю. И. Беленков, 2002, с изм.)

1. Изменения отдельных кардиомиоцитов:
• нарушение образования энергии (АТФ) в процессе окислительного
фосфорилирования и истощение запасов АТФ и креатинфосфата
• экспрессия фетальной формы тяжелой цепи головки миозина с низкой
АТФазной активностью
• нарушение структуры и экспрессии белков, обеспечивающих сопряжение
возбуждения и сокращения
• десенситизация ?-рецепторного аппарата кардиомиоцитов
• гипертрофия
• миоцитолиз
• нарушение функции белков цитоскелета
2. Изменения миокарда левого желудочка:
• уменьшение количества кардиомиоцитов (за счет некроза и апоптоза)
• изменения во внеклеточном матриксе (активация металлопротеиназ,
деградация матрикса, замещающий фиброз)
3. Изменения геометрии левого желудочка:
• дилатация
• сферическая конфигурация
• истончение стенки
• функциональная (относительная) митральная регургитация



возбуждения и сокращения, развивается гипертрофия кардиомио-
цитов. В результате указанных изменений, происходящих в карди-
омиоцитах, нарушается сократительная функция миокарда.
Изменения миокарда левого желудочка в целом
Характерной чертой ремоделирования миокарда левого желу-
дочка при хронической сердечной недостаточности является акти-
вация некроза и апоптоза кардиомиоцитов. В настоящее время
сформировалось представление о том, что при ремоделировании
миокарда имеется мионекроз, и об этом свидетельствует высокий
уровень тропонина в крови у больных с III—IV функциональным
классом сердечной недостаточности и резко сниженной фракцией
выброса. Причинами некроза кардиомиоцитов являются избыточ-
ная катехоламиновая стимуляция миокарда и высокое содержание
в крови ангиотензина-П и эндотелина.
Уменьшение количества кардиомиоцитов обусловлено также и
апоптозом, о чем сказано выше.
При ремоделировании миокарда большие изменения наблюда-
ются также в интерстициальном матриксе: развитие соединитель-
ной ткани вокруг интрамиокардиальных сосудов и на месте погиб-
ших кардиомиоцитов (замещающий фиброз).
В развитии периваскулярного и замещающего интрамиокарди-
ального фиброза огромную роль играют ангиотензин-И, альдосте-
рон, эндотелии. Развитие выраженного фиброза в интерстициаль-
346 Диагностика болезней сердца и сосудов

ной ткани миокарда приводит не только к нарушению его сократи-
тельной функции, но и к повышению жесткости миокарда, сниже-
нию его способности расслабляться во время диастолы (диастоли-
ческая дисфункция).
Изменения геометрии левого желудочка
Вышеуказанные изменения, происходящие на уровне кардио-
миоцитов и миокарда в целом, приводят к изменению геометрии
левого желудочка, что выражается в его дилатации, изменении
формы (вместо нормальной эллипсоидной формы развивается сфе-
рическая конфигурация), истончении стенки левого желудочка.
В развитии дилатации и сферической конфигурации левого
желудочка огромную роль играет продолжающийся рост конечного
диастолического объема, что приводит также к повышению конеч-
но-диастолического напряжения стенок левого желудочка и умень-
шению кровоснабжения субэндокардиальных слоев миокарда и,
следовательно, к уменьшению его сократительной способности.
Высокая нагрузка на стенки левого желудочка, гипоперфузия
субэндокардиальных слоев миокарда усиливают экспрессию стресс-
активируемых генов, кодирующих образование ангиотензина-II, эн-
дотелина, фактора некроза опухоли-?, а также активируют процес-
сы свободнорадикального окисления липидов и гены, чувствитель-
ные к свободным радикалам (гены интерлейкина-?? и фактора
некроза опухоли).
Таким образом, создается своеобразный порочный круг: разви-
тие ремоделирования, прогрессирующее падение сократительной
функции миокарда и рост конечного диастолического объема ле-
вого желудочка усиливают образование провоспалительных цито-
кинов, ангиотензина-П, эндотелина, которые в свою очередь спо-
собствуют прогрессированию процессов ремоделирования миокарда
и дальнейшему снижению систолической и диастолической функ-
ции левого желудочка.
Ремоделирование левого желудочка сопровождается истонче-
нием его стенок, чему способствует активация в миокарде матрик-
сных металлопротеиназ. Эти ферменты расщепляют коллагеновые
волокна внеклеточного матрикса, что приводит к его деградации. В
этих условиях легко возникает скольжение слоев миокарда и даже
отдельных кардиомиоцитов друг относительно друга, и это в пос-
ледующем приводит к истончению стенок левого желудочка.
Сферическая форма и дилатация левого желудочка нарушают
взаимное расположение папиллярных мышц, что приводит к фор-
мированию относительной недостаточности митрального клапана,
митральной регургитации. Развитие относительной митральной
недостаточности снижает величину ударного объема крови и спо-
собствует дальнейшей дилатации полости левого желудочка и его
гемодинамической перегрузке.
Хроническая сердечная недостаточность 347

Как следует из вышеприведенного определения ремоделирования
Pfefler (1985), диастолическая дисфункция миокарда левого желудочка,
в основе которой лежит нарушение его расслабления, является также
проявлением ремоделирования на уровне кардиомиоцитов.
В основе приблизительно 25—30% всех случаев хронической
сердечной недостаточности лежит диастолическая дисфункция ле-
вого желудочка, то есть невозможность миокарда полностью рас-
слабиться в момент диастолы и вместить требуемый объем крови.
Как известно, во время систолы ионы Са++ пассивно поступают из
саркоплазматического ретикулума в цитоплазму кардиомиоцита,
расслабление миокарда в диастолу сопровождается обратным
процессом — поступлением ионов Са++ из цитоплазмы кардиоми-
оцитов в саркоплазматический ретикулум, причем этот процесс яв-
ляется энергозависимым (нуждается в наличии определенного ко-
личества АТФ). Переход ионов Са++из цитоплазмы в саркоплазма-
тический ретикулум осуществляется с обязательным участием
специализированного кальциевого насоса Са++-АТФазы саркоплаз-
матического ретикулума и Ма+-Са++-обменника, расположенного
на поверхности сарколеммы и выводящего ионы Са++ во внекле-
точную жидкость в обмен на ионы Na+.
Установлено, что по мере усугубления миокардиальной дисфун-
кции уменьшается плотность на мембране саркоплазматического
ретикулума молекул Са++-АТФазы (этот феномен может обнару-
живаться уже на стадии компенсаторной гипертрофии миокарда) и
компенсаторно (для предупреждения перегрузки цитоплазмы кар-
диомиоцитов ионами кальция) повышается активность Na+/Ca++-
обменника. Способность кардиомиоцитов снижать внутриклеточ-
ный уровень ионов Са++ во время релаксации до исходного и на-
сыщать ионами кальция саркоплазматический ретикулум
прогрессивно падает, что связано с падением в кардиомиоцитах
концентрации АТФ и снижением соотношения АТФ/АДФ («энер-
гетическое голодание»).
Скорость расслабления миокарда в диастолу определяется не
только активностью Са++-АТФазы саркоплазматического ретику-
лума и Ма+/Са++-обменника сарколеммы, но еще также аффинно-
стью тропонина С к ионам Са++ и АТФазной активностью головок
миозина. Аффинность тропонина С к ионам Са++ при хронической
сердечной недостаточности может оказаться повышенной, что при-
ведет к значительному затруднению высвобождения и удаления Са++
из цитозоля кардиомиоцита, что соответственно замедляет релак-
сацию миокарда. О снижении АТФазной активности головок мио-
зина говорилось выше.
В последние годы установлена огромная роль избыточного на-
копления коллагена в интерстициальном пространстве в повыше-
нии жесткости миокарда и, следовательно, в нарушении его спо-
собности расслабляться в диастоле. Принято считать, что до тех
348 Диагностика болезней сердца и сосудов

пор, пока гипертрофия миокарда сопровождается пропорциональ-
ным увеличением как мышечного, так и сосудистого и интерсти-
циального компонентов миокарда, она носит адаптивный характер
и является концентрической. Когда же начинает избыточно разви-
ваться соединительная ткань и преобладать периваскулярный и
интерстициальный фиброз, гипертрофия миокарда становится па-
тологической, эксцентрической и со временем приводит вначале к
диастолической, а затем и к систолической дисфункции сердца
(Ф. Т. Агеев, А. Г. Овчинников, 2002).
В настоящее время с помощью экспериментальных исследо-
ваний установлена точная последовательность событий, приво-
дящих к ремоделированию миокарда, которую Ю. Н. Беленков и
В. Ю. Мареев (2003) описывают следующим образом. Различные
сердечно-сосудистые заболевания активируют нейрогормональ-
ные системы и гемодинамические факторы (растяжение миокар-
да), вызывают ишемию миокарда. Следствием этих изменений
является стимуляция внутриклеточных мессенджеров — внутри-
клеточных ферментных систем (киназ, фосфатаз), что в свою
очередь запускает транскрипционные факторы, непосредствен-
но влияющие на гены-промоутеры, а изменяющаяся экспрессия
генов активирует процессы ремоделирования сердца.
Sawyer и Colucci (1999) предлагают следующую обобщенную
схему патогенеза ремоделирования миокарда при хронической сер-
дечной недостаточности (рис. 21).
Sawyer и Colucci (1999) указывают, что ремоделирование мио-
карда и переход компенсаторной гипертрофии к недостаточности
миокарда включает комплекс изменений на молекулярном и кле-
точном уровне:
• рост или гипертрофию кардиомиоцитов;
• изменения фенотипа кардиомиоцитов с реэкспрессией феталь-
ных генов и снижением экспрессии программ взрослых генов;
• гибель кардиомиоцитов путем некроза или апоптоза;
• нарушение образования энергии в кардиомиоцитах.
Указанные изменения приводят к нарушениям структуры мио-
карда (увеличение массы миокарда, дилатация полостей) и его фун-
кции (систолическая и/или диастолическая дисфункция). Факто-
рами, стимулирующими эти изменения являются:
механическое напряжение кардиомиоцитов,
нейрогормоны (ангиотензин-Н, катехоламины, альдостерон,
вазопрессин),
провоспалительные цитокины,
другие пептиды и ростовые факторы,
эндотелии,
оксидатный стресс (образование свободных радикалов кис-
лорода, перекисных соединений).
349
Хроническая сердечная недостаточность


Факторы, стимулирующие
ремоделирование:
• напряжение стенки
желудочка
• цитокины
• нейрогормоны
• оксидативный стресс



Гипертрофия
кардиомиоцитов


Повреждение
интерстициального
матрикса


Экспрессия
фатальных генов


Систолическая
Нарушение
или
Са' -связывающих

<< Пред. стр.

страница 41
(всего 50)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Copyright © Design by: Sunlight webdesign