LINEBURG


<< Пред. стр.

страница 40
(всего 50)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

пептид, состоящий из 52 аминокислот, синтезируется эндотелио-
цитами, гладкомышечными клетками, мозговым веществом над-
почечников. Адреномедулин содержится в сосудистой стенке, в
обоих предсердиях и желудочках сердца, в спинномозговой жидко-
Хроническая сердечная недостаточность 333

сти. Имеются указания на то, что адреномедулин может синтези-
роваться легкими и почками.
Адреномедулин стимулирует продукцию эндотелием оксида азо-
та, что способствует вазодилатации, расширяет сосуды почек и уве-
личивает скорость клубочковой фильтрации и диурез, повышает
натрийурез, снижает пролиферацию гладкомышечных клеток, пре-
пятствует развитию гипертрофии и ремоделирования миокарда и
сосудов, ингибирует синтез альдостерона и эндотелина.
Адреномедулин циркулирует в плазме крови в концентрациях,
близких к предсердному натрийуретическому пептиду, и его повы-
шенный уровень коррелирует с клинической и гемодинамической
выраженностью хронической сердечной недостаточности
(Ю. А. Карпов, 2002).
Установлено, что адреномедулин оказывает значительно более
выраженное вазодилатирующее действие на артериолы, чем любой
из семейства натрийуретических пептидов, значительно снижая
общее периферическое сосудистое сопротивление.
Указанные дисфункции эндотелия оказывают чрезвычайно не-
благоприятное влияние на гемодинамику и миокард: увеличивают
пред- и постнагрузку, нарушают микроциркуляцию вследствие об-
разования агрегатов тромбоцитов и микротромбов в мелких сосу-
дах (микроциркуляция особенно значительно нарушается в мио-
карде и почках), способствуют развитию гипертрофии и ремодели-
рования миокарда и в конечном итоге прогрессированию
хронической недостаточности кровообращения.
Гиперпродукция цитокинов
В настоящее время в патогенезе сердечной недостаточности
наряду с гиперактивацией симпатоадреналовой и ренин-ангиотен-
зин-альдостероновой систем и дисфункцией эндотелия огромное
значение уделяется гиперпродукции цитокинов.
Цитокины — это низкомолекулярные белковые клеточные ме-
диаторы, участвующие в процессах межклеточного взаимодействия
и регуляции нормальных биологических процессов (рост и диффе-
ренцировка гемопоэтических, лимфоидных и мезенхимальных кле-
ток, иммунные реакции, репарация тканей, ангиогенез, воспале-
ние) (Е. Л. Насонов и соавт., 1999). В настоящее время принято
подразделение цитокинов на группы по преобладающим свойствам:
• регуляторы воспаления;
• регуляторы Т-клеточного иммунного ответа;
• регуляторы В-клеточного антигенспецифического иммунного
ответа;
• регуляторы гемопоэза.
Цитокины синтезируются активированными клетками иммун-
ной системы, фибробластами, эпителием, эндотелием, стромаль-
ными клетками костного мозга.
334 Диагностика болезней сердца и сосудов

В патогенезе хронической сердечной недостаточности установ-
лена роль провоспалительных цитокинов — фактора некроза опу-
холи-?, интерлейкина-1, интерлейкина-6.
Фактор некроза опухоли-? был обнаружен в 1975 г. Carswell и
соавт. в сыворотке больных злокачественными новообразования-
ми как низкомолекулярное вещество, обусловливающее распад
опухоли. В настоящее время описано семейство факторов некроза
опухоли, оно состоит из фактора некроза опухоли-?, фактора не-
кроза опухоли-? (или лимфотоксина-?) и лимфотоксина-?. Лим-
фотоксины ? ? ? продуцируются Т-лимфоцитами и участвуют в
опосредованном иммунном цитолизе опухолевых клеток. Гены всех
трех представителей семейства факторов некроза опухоли располо-
жены рядом в участке хромосомы 6, занимаемом генами главного
комплекса гистосовместимости.
Прямая связь фактора некроза опухоли-? с синдромом сердечной
недостаточности была установлена впервые в 1990 г. Levine и соавт.,
которые показали, что уровень фактора некроза опухоли в сыворотке
крови у больных с III-IV функциональными классами сердечной не-
достаточности (по классификации NYHA) почти в 10 раз выше по
сравнению со здоровыми людьми. В настоящее время выполнено боль-
шое количество научных исследований, в которых установлено, что
уровень фактора некроза опухоли-? в наибольшей степени повышен
в крови больных с наиболее тяжелым течением сердечной недоста-
точности и с наиболее выраженной потерей массы тела, а также при
повышенной активности ренин-ангиотензин-альдостероновой систе-
мы (Parillo, 1993; Blum и Miller, 1998; Matsumori и соавт., 1997; Mohler
и соавт., 1997; Testa и соавт., 1996 и др.).
Фактор некроза опухоли-? является гликопротеином с молеку-
лярной массой 17 400 дальтон, он продуцируется активированны-
ми моноцитами, макрофагами, эндотелиоцитами, Т- и В-лимфо-
цитами, тучными клетками, нейтрофильными лейкоцитами. Фак-
тор некроза опухоли-? обладает многочисленными эффектами:
• участвует в реализации многих местных и системных проявле-
ний воспалительных реакций (усиливает экспрессию на повер-
хности эндотелия адгезивных молекул; активирует макрофаги и
нейтрофилы; оказывает хемотаксическое влияние на различные
клетки, в частности, нейтрофилы, способствуя их скоплению в
месте воспаления; усиливает секрецию провоспалительных про-
стагландинов; вызывает лихорадку, действуя на центр терморе-
гуляции гипоталамуса; обусловливает синтез белков острой фазы
воспаления — С-реактивного белка, фибриногена; стимулиру-
ет синтез провоспалительных интерлейкинов — интерлейкина-
1 и 6; в больших концентрациях участвует в развитии септичес-
кого шока);
• проявляет выраженное цитотоксическое действие, которое обус-
ловлено многими факторами (генерация в клеточной мембране
Хроническая сердечная недостаточность 335

активных форм кислорода, супероксидрадикалов, азота оксида;
участие в реализации цитотоксического действия натуральных
киллеров);
• индуцирует апоптоз (запрограммированную клеточную смерть);
• лизирует не только опухолевые, но и инфицированные вируса-
ми или инвазированные паразитами клетки;
• вызывает резкое снижение массы тела, вплоть до кахексии (в
связи с клеточной деструкцией и интенсивным липолизом в
жировой ткани);
• участвует в развитии иммунного ответа в качестве кофактора рос-
товых цитокинов, обусловливающих пролиферацию В- и Т-лим-
фоцитов (А. А. Ярилин, 1999); усиливает антителообразование;
подавляет реакцию гиперчувствительности замедленного типа,
препятствует формированию иммунологической толерантности;
• влияет на процессы кроветворения (угнетает эритро-, миело- и
лимфопоэз, на фоне подавленного кроветворения может про-
явиться стимулирующий гемопоэтический эффект);
• принимает участие в функционировании центральной нервной
и нейроэндокринной систем (определяется в спинномозговой
жидкости, особенно при воспалительных заболеваниях голов-
ного и спинного мозга; усиливает экспрессию гена проопиоме-
ланокортина).
Как указывалось выше, у больных хронической сердечной не-
достаточностью содержание в крови фактора некроза опухоли-?
значительно повышается, при этом концентрация его коррелирует
с функциональным классом сердечной недостаточности и развити-
ем кахексии, а снижение уровня фактора некроза опухоли-? на
фоне правильно проводимого лечения происходит параллельно
улучшению общего состояния больных. По данным Matsumori
(1994), увеличение содержания в крови фактора некроза опухоли-?
чаще наблюдается у больных с неишемической, чем ишемической
сердечной недостаточностью.
В последние годы наряду с определением содержания в крови
фактора некроза опухоли-? при хронической сердечной недоста-
точности широко определяются и другие иммунные маркеры, в
частности, растворимые формы рецепторов фактора некроза опухо-
ли-а и неоптерин.
Существуют два типа рецепторов фактора некроза опухоли-? —
gp 55 килодальтон (I тип) и gp 75 килодальтон (II тип). По данным
Ferrari и соавт. (1996), концентрация растворимых рецепторов факто-
ра некроза опухоли обоих типов увеличена, причем преимуществен-
но у больных с IV функциональным классом сердечной недстаточно-
сти и коррелирует с гипернатриемией, снижением фракции выброса,
повышением давления в правом желудочке, увеличением концентра-
ции предсердного натрийуретического пептида и норадреналина.
Показано также, что повышение концентрации растворимого рецеп-
336 Диагностика болезней сердца и сосудов

тора фактора некроза опухоли II типа, как и самого фактора некроза
опухоли-?, является предиктором смертельного исхода у больных с
сердечной недостаточностью (Deswal и соавт., 2001).
Дополнительным подтверждением активации иммунной систе-
мы при сердечной недостаточности является повышение содержа-
ния неоптерина в крови.
Неоптерин (6-В-эритротригидроксипропилптеридин) — низко-
молекулярный продукт, образующийся в ходе биосинтеза тетра-
гидробиоптерина из гуанозинтрифосфата. Промежуточный продукт
метаболизма тетрагидробиоптерин принимает участие в образова-
нии азота оксида.
Основными клетками, продуцирующими неоптерин, являются
активированные моноциты, макрофаги, а индукторами его синтеза —
фактор некроза опухоли-а и интерферон-? (Fuchs и соавт., 1992).
Повышение концентрации неоптерина в крови наблюдается при
многих состояниях, при которых происходит активация иммунной
системы, в первую очередь, при воспалительных, аутоиммунных,
инфекционных заболеваниях. М. Ю. Самсонов и Е. Л. Насонов
(1993, 1998) установили увеличение концентрации неоптерина в
сыворотке крови больных с хронической сердечной недостаточно-
стью, причем наблюдалась корреляция уровня неоптерина с функ-
циональным классом сердечной недостаточности и развитием ка-
хексии, а также с концентрацией в крови растворимого рецептора
фактора некроза опухоли-? ? типа, активностью ангиотензинпрев-
ращающего фермента, альдостерона.
В последние годы большое внимание уделяется роли других
провоспалительных цитокинов — интерлейкина-1 и интерлейки -
на-6 в патогенезе хронической сердечной недостаточности.
Интерлейкин-1 продуцируется эпителиальными клетками, эн-
дотелиоцитами, синовиальными клетками, фибробластами, но ос-
новными продуцентами интерлейкина-1 являются моноциты и
макрофаги. Имеются две формы интерлейкина-1 — интерлейкин-
1? и интерлейкин-??. Клетками-мишенями интерлейкина-1 явля-
ются активированные В- и Т-лимфоциты, макрофаги, естествен-
ные (натуральные) киллеры, клетки эндотелия, плазматические и
кроветворные клетки. Указанные клетки-мишени экспрессируют
рецепторы, общие для ? и ?-форм интерлейкина-1. Интерлейкин-
1 обладает следующими биологическими эффектами:
• играет ключевую роль в развитии воспаления (обусловливает
развитие выраженных экссудативных и пролиферативных про-
явлений воспаления; способствует активации клеток, участву-
ющих в воспалении, усиливает продукцию других провоспали-
тельных цитокинов и простагландинов; способствует скопле-
нию нейтрофильных лейкоцитов в очаге воспаления и повышает
их подвижность и активность; стимулирует синтез коллагена и
фибронектина; вызывает дегрануляцию тучных клеток, вслед-
Хроническая сердечная недостаточность 337

ствие чего они выделяют лейкотриены и другие медиаторы вос-
паления; стимулирует фагоцитоз и продукцию супероксид-ра-
дикалов, повреждающих ткани и поддерживающих воспаление,
является пирогеном — вызывает лихорадку; повышает адгезив-
ность эндотелия к клеткам крови; способствует усилению син-
теза белков острой фазы воспаления);
• участвует в развитии иммунного ответа, стимулируя Т-лимфо-
циты-хелперы, участвуя во взаимодействии Т-лимфоцитов с
макрофагами, вызывая дифференцировку активированных В-
лимфоцитов в плазматические клетки;
• участвует в кроветворении (стимулирует миелопоэз и ранние
стадии красного кроветворения);
• обеспечивает взаимосвязь и межконтактные взаимодействия
между иммунной, нервной и нейроэндокринной системами;
влияет на продукцию гормонов гипоталамуса и гипофиза; уча-
ствует в регуляции сна, поведенческих реакций;
• увеличивает образование азота оксида, что ассоциируется с уве-
личением апоптоза кардиомиоцитов (Krown и соавт., 1996).

В исследованиях Teasta и соавт. (1996), Torre-Amione и соавт. (1995),
Mac-Gowan и соавт. (1997) показано увеличение содержания в крови
интерлейкина-1, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-? у боль-
ных хронической сердечной недостаточностью, причем уровень этих
цитокинов в крови коррелировал с тяжестью клинических проявле-
ний и активностью нейрогуморальных факторов.
Е. Л. Насонов (1999) обнаружил увеличение содержания в кро-
ви больных хронической сердечной недостаточностью рецепторов
к интерлейкину-1, особенно значительно выраженное при III-IV
функциональном классе сердечной недостаточности.
Интерлейкин-6 является гликопротеином с молекулярной мас-
сой 20 000-30 000 дальтон, синтезируется фибробластами, моно-
цитами/макрофагами, лимфоцитами, эндотелиоцитами, гепатоци-
тами, кроветворными клетками и клетками опухолей различного
происхождения. Индукторами продукции интерлейкина-6 являют-
ся продукты жизнедеятельности микроорганизмов, митогены, ин-
терлейкин-1, фактор некроза опухоли-?, интерфероны, колониес-
тимулирующие факторы.
Биологические эффекты интерлейкина-6 сходны с эффектами
интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли-?, он участвует в раз-
витии воспалительных и иммунных реакций, а также в регуляции
кроветворения и в межсистемных взаимодействиях (обеспечивает
взаимоотношения между центральной нервной системой и нейро-
эндокринной системой).
В работах Munger и соавт. (1996), МоЫег и соавт. (1997) уста-
новлено значительное повышение уровня интерлейкина-6 при хро-
нической сердечной недостаточности.
338 Диагностика болезней сердца и сосудов

Как установлено в последние годы, наряду с провоспалитель-
ными цитокинами в патогенезе хронической сердечной недоста-
точности, принимают участие также хемокины. Хемокины — это
семейство структурно связанных белков-цитокинов (молекулярная
масса 8—16 килодальтон), обладающих способностью индуцировать
хемотаксис (миграцию) лейкоцитов, секреция хемокинов индуци-
руется провоспалительными цитокинами (интерлейкинами-1, 2,
фактором некроза опухоли а, интерфероном-?). Хемокины подраз-
деляются на 6 групп (семейств) в зависимости от особенностей
химической структуры (по конфигурации остатков цистеина в N-
конце молекулы) и способности влиять на миграцию лейкоцитов.
Семейство хемокинов насчитывает более 40 цитокинов. Они выде-
ляются лейкоцитами, фибробластами, клетками эпителия. Для хе-
мокинов на клетках существуют специальные рецепторы. Хемоки-
ны участвуют в активации лейкоцитов, в ангиогенезе, обладают
антимикробной активностью, индуцируют экспрессию молекул
адгезии и способствуют миграции лейкоцитов через эндотелий к
внеклеточному матриксу (Е. Л. Насонов и соавт., 1999).
Aukrust и соавт. (1998) установили увеличение концентрации
в крови С-С-хемокинов (макрофагальный хемоатрактантный
белок-1, макрофагальный воспалительный белок-1-а, RANTES —
regulated upon activation, normal T-expressed and secreted), наибо-
лее выраженное при IV функциональном классе сердечной не-
достаточности. Предполагается локальная гиперпродукция хемо-
кинов при хронической сердечной недостаточности (Devaux и
соавт., 1997), что приводит к активации мононуклеарных клеток
и инфильтрации в миокарде.
Приведенные литературные данные позволяют говорить о вов-
лечении в патогенез хронической сердечной недостаточности ме-
ханизмов иммунного ответа в виде гиперпродукции цитокинов (фак-
тора некроза опухоли-?, интерлейкина-1, интерлейкина-6, неопте -
рина, хемокинов). Гиперпродукция указанных цитокинов нарушает
сократительную функцию миокарда и способствует гипертрофии и
ремоделированию миокарда у больных хронической сердечной не-
достаточностью. Таким образом, в последние годы сформирова-
лась иммунопатологическая концепция застойной сердечной не-
достаточности.
Механизмы, лежащие в основе цитокин-обусловленного повреж-
дения миокарда и нарушения его сократительной функции, много-
образны, основными являются следующие:
• увеличение экспрессии фермента синтетазы азота оксида (ин-
дуцируемой формы) в кардиомиоцитах и эндотелиоцитах мик-
рососудистого русла миокарда и гладкомышечных клеток сосу-
дистой стенки под влиянием фактора некроза опухоли-?, ин-
терлейкина-1 и интерлейкина-6. В частности, фактор некроза
опухоли-? увеличивает образование тетрагидробиоптерина, не-
Хроническая сердечная недостаточность 339

обходимого для активации синтетазы азота оксида. Повышение
экспрессии индуцируемой формы синтетазы азота оксида при-
водит к повышению активности этого фермента и значительно-
му увеличению синтеза азота оксида в кардиомиоцитах. Извес-
тно, что цитокин-индуцированная гиперпродукция азота окси-
да оказывает непосредственное токсическое и повреждающее
влияние на миокард, снижает его сократительную способность,
активирует синтез соединительной ткани в миокарде и участву-
ет в ремоделировании миокарда (Л. И. Ольбинская, 2002);
• увеличение экспрессии в кардиомиоцитах остеопонтина — фос-
фопротеина внеклеточного матрикса; под влиянием остеопон-
тина увеличивается образование азота оксида в миокарде (Singh
и соавт., 1996);
• повышенная продукция азота оксида активирует растворимую
гуанилатциклазу, что увеличивает образование циклического
гуанозинмонофосфата, который снижает сократительную фун-
кцию миокарда за счет уменьшения концентрации ионов Са++
в цитоплазме кардиомиоцитов. Л. И. Ольбинская (2002) подчер-
кивает, что приведенные факты отрицательного кардиотропно-
го эффекта азота оксида касаются только азота оксида, вырабо-
танного самими кардиомиоцитами, а не эндотелиоцитами ко-
ронарного русла. Экспрессия индуцированной цитокинами
индуцируемой синтетазы азота оксида в кардиомиоцитах повы-
шается в еще большей степени под влиянием катехоламинов,
ангиотензина-П, вазопрессина, эндотелина;
• усиление процесса апоптоза кардиомиоцитов и клеток перифе-
рической мускулатуры. Апоптоз (запрограммированная клеточ-
ная смерть) кардиомиоцитов обусловлен избыточной продук-
цией азота оксида (в первую очередь под влиянием фактора
некроза опухоли-?), увеличением концентрации ионов кальция
в цитоплазме кардиомиоцитов, образованием в большом коли-
честве свободных кислородных радикалов, увеличением содер-
жания в кардиомиоцитах сфингизина;
• подавление транскрипции генов, связанных с функционировани-
ем кальциевых каналов, и экспрессии гена фосфоламбана — бел-
ка, который регулирует сократимость миокарда под влиянием ин-
терлейкина-?? (Patten и соавт., 1996; McTiernan и соавт., 1997);
• гипертрофия миокарда и ремоделирование сердца;
• нарушение эндотелий-зависимой дилатации артериол, что обус-
ловливает длительное сохранение повышенного общего пери-
ферического сосудистого сопротивления и, следовательно, уве-
личивает потребность миокарда в кислороде и снижает его со-
кратительную способность.
Помимо непосредственного кардиомиоцитповреждающего
действия цитокины оказывают выраженное повреждающее вли-
яние на периферические ткани организма, вызывая развитие

U Зак. 2905
340 Диагностика болезней сердца и сосудов

синдрома «растраты». Наиболее весомый вклад в развитие этого
синдрома вносит, конечно, фактор некроза опухоли-?. Синдром
«растраты» характеризуется развитием кахексии (фактор некро-
за опухоли-? вначале назывался кахексином), тяжелой прогрес-
сирующей миопатией с атрофией скелетной мускулатуры и мы-
шечной слабостью, резким снижением толерантности к физи-
ческой нагрузке (она связана с ослаблением способности
кровеносных сосудов к дилатации в ответ на нагрузку и значи-
тельным снижением силы и выносливости мышц).
К проявлениям миопатии надо отнести также и нарушение ды-
хания в виде резко выраженного диспноэ во время физической
нагрузки. Это обусловлено существованием нейрогенных связей
между скелетной мускулатурой, сосудодвигательным и дыхатель-
ным центрами, которые осуществляются с помощью эргорецепто-
ров, заложенных в скелетной мускулатуре. Следует подчеркнуть,
что чрезмерное возбуждение этих рецепторов, в свою очередь, вы-
зывает гиперактивацию симпатоадреналовой системы.
Таким образом, цитокиновая система значительно активирует-
ся при хронической сердечной недостаточности, что дает основа-
ние считать, что иммунная система вовлечена в патогенез сердеч-
ной недостаточности. Цитокины оказывают отрицательное инот-
ропное влияние, что приводит к снижению сердечного выброса,
повышению внутрисердечного давления, появлению клинических
признаков сердечной недостаточности и снижению толерантности
к физической нагрузке. Чрезвычайно важны для прогрессирования
сердечной недостаточности долговременные эффекты цитокинов:
разрушение внеклеточного коллагенового матрикса миокарда, ги-
пертрофия, дилатация и ремоделирование миокарда.
Роль цитокинов в развитии сердечной недостаточности пред-
ставлена на рис. 20
Роль активации цитокинов в патогенезе хронической сердеч-
ной недостаточности (даже при отсутствии воспаления в миокар-
де) в настоящее время окончательно установлена, но до сих пор
остаются не выясненными причины и механизм активации про-
воспалительных цитокинов. В настоящее время в литературе
обсуждаются две основных гипотезы: миокардиальной и экстрами-
окардиальной продукции цитокинов. Согласно гипотезе миокар-
диальной продукции цитокинов, они образуются самими кардио-
миоцитами при хронической сердечной недостаточности, причем,
чем выше конечно-диастолическое давление в левом желудочке,
тем более активно кардиомиоциты продуцируют провоспалитель-
ные цитокины. Гипотеза экстрамиокардиальной продукции цито-
кинов объясняет высокий уровень цитокинов в крови больных
хронической сердечной недостаточностью гиперпродукцией их пе-
риферическими тканями и скелетной мускулатурой. Экстрамио-
кардиальная продукция цитокинов стимулируется тканевой гипок-
Хроническая сердечная недостаточность 341

Активация воспалительных цитокинов
при сердечной недостаточности




ФНО-а
ИЛ-??
ИЛ-6

<< Пред. стр.

страница 40
(всего 50)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Copyright © Design by: Sunlight webdesign