LINEBURG


<< Пред. стр.

страница 38
(всего 50)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

возможно, феномен десенситизации миокарда является защит-
ной реакцией на избыточное влияние катехоламинов. Не ис-
ключается генетическая обусловленность феномена десенсити-
зации. Karrstedt и соавт. (1999) обнаружили у больных с тяже-
лой сердечной недостаточностью две мутации гена р^рецепторов,
причем одна из них сочеталась с улучшением 5-летней выжива-
емости, возможно, в связи со снижением чувствительности ?-
адренорецепторов;
• повышения агрегации тромбоцитов (в связи со стимуляцией а-
адренорецепторов) и образования микроагрегатов тромбоцитов
и микротромбов в микроциркуляторном русле, что ухудшает
кровоснабжение тканей, в том числе и самого миокарда;
• перегрузки кардиомиоцитов ионами кальция вследствие акти-
вации медленных кальциевых каналов с последующей перегруз-
кой кальцием митохондрий, в результате чего резко ослабевает
рефосфорилирование АДФ и наступает истощение запасов кре-
атинфосфата и АТФ. Перегрузка кардиомиоцитов ионами каль-
ция вызывает также активацию фосфолипаз и протеаз, которые
разрушают мембрану кардиомиоцитов и вызывают их гибель.
Непосредственный кардиотоксический эффект избытка кате-
холаминов связывается прежде всего с перегрузкой кардиомио-
цитов кальцием.
Предполагается, что перегрузка миокарда кальцием обусловле-
на экспрессией генов белков, обеспечивающих перемещение каль-
ция в кардиомиоцитах, особенно регулирующих освобождение и
поглощение кальция саркоплазматическим ретикулумом (Bristow,
1998). В. Ю. Мареев (2003) указывает, что, начиная с этапа сниже-
ния насосной функции левого желудочка, «власть переходит в руки
циркулирующих нейрогормонов, причем, чем выше их уровень,
тем выше риск смертельного исхода». Гиперактивация симпатоад-
реналовой системы вызывает развитие своеобразной кардиомио-
патии перегрузки (рис. 16).
Вышеизложенные эффекты гиперактивации симпатоадрена-
ловой системы способствуют дальнейшей гипертрофии и ремо-
делированию миокарда, развитию систолической и диастоли-
ческой дисфункции левого желудочка, падению минутного объе-
ма крови, увеличению конечного диастолического давления
желудочков, прогрессированию сердечной недостаточности, за-
стою крови.
Francis и соавт. (1993) установили, что степень активации сим-
патоадреналовой системы и, следовательно, содержание норад-
реналина в крови и годичная смертность больных с хронической
Хроническая сердечная недостаточность 319

Снижение сердечного выброса


!
Активация симпатоадреналовой системы



Чрезмерный выброс локальных КА



Активация путей Э-рецептор/О-протеин/аденилатциклаза


?
Чрезмерное образование цАМФ I



Активация Са++ каналов саркоплазматического ретикулума
I I



Перефузка клеток и митохондрий Са"1"1"


++
Са активация фосфолипаз, протеаз и эндонуклеаз


I ^^ w
I «Гибернация» кардиомиоцитов [ ??· Некроз


^,
Рис. 16. Механизм развития кардиомиопатии перегрузки при
гиперактивации симпатоадреналовой системы
(по В. Ю. Марееву, 2003).


сердечной недостаточностью находятся в прямой линейной за-
висимости. Это дало авторам основание считать, что базальный
уровень норадреналина в крови является достоверным предик-
тором выживаемости больных с хронической сердечной недо-
статочностью. Были выделены три категории риска летального
исхода в зависимости от уровня норадреналина в крови: низкий
(< 600 пг/мл), средний (600-900 пг/мл) и высокий (> 900 нг/мл).
Пятилетняя выживаемость в трех группах риска составила соот-
ветственно 62%, 53% и 14%. Критический уровень норадренали-
на в крови, при превышении которого достоверно увеличивает-
ся смертность больных с хронической сердечной недостаточнос-
тью, составляет 600 пг/мл.
Последствия гиперактивации симпатоадреналовой системы у
больных с хронической сердечной недостаточностью представлены
на рис. 17.
I MO, t К ДД, нарушение перфузии органов и тканей, застой крови




t —повышение КА — катехоламины
J — снижение МО — минутный объем
РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система К ДД — конечное диастолическое давление
ОПСС — общее периферическое сосудистое сопротивление ОЦК — объем циркулирующей крови



Рис. 17. Последствия активации симпатоадреналовой системы у больных хронической сердечной недостаточностью.
Хроническая сердечная недостаточность 321

Гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой
системы
В патогенезе хронической сердечной недостаточности гиперак-
тивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) иг-
рает огромную роль. Подробно об устройстве и функционирова-
нии РААС см. в гл. «Артериальная гипертензия». Следует подчерк-
нуть, что в развитии хронической сердечной недостаточности
принимают участие как циркулирующая, так и местная (тканевая),
в том числе миокардиальная РААС. Циркулирующая РААС (около
10% всей РААС) обеспечивает кратковременное влияние и конт-
роль за сердечно-сосудистой системой, а тканевая РААС является
системой длительного регулирования, обеспечивающей медленное
модулирующее воздействие на сердце, сосуды, почки, надпочечни-
ки при хронической сердечной недостаточности.
Гиперактивация РААС, как и активация симпатоадреналовой си-
стемы, на начальных этапах развития хронической сердечной недо-
статочности имеет адаптивно-компенсаторное значение и направле-
на на поддержание гемодинамики и обеспечение перфузии органов и
тканей на оптимальном уровне. Следует подчеркнуть, что адаптивно-
компенсаторные реакции на начальном этапе хронической сердеч-
ной недостаточности обеспечиваются преимущественно циркулиру-
ющей РААС, ее активация приводит к следующим эффектам:
• повышение сократительной способности миокарда (положитель-
ный инотропный эффект);
• выраженная вазоконстрикция (повышение тонуса вен увеличи-
вает венозный приток крови к сердцу — возрастает преднагруз-
ка; спазмирование артерий и артериол увеличивает постнагруз-
ку, обеспечивает поддержание артериального давления на дол-
жном уровне, улучшает перфузию органов и тканей);
• увеличение объема циркулирующей крови за счет усиления реаб-
сорбции натрия и воды как непосредственно под влиянием анги-
отензина II, так и вследствие увеличения секреции альдостерона;
• увеличение числа сердечных сокращений (положительный хро-
нотропный эффект).
Благодаря указанным эффектам активации циркулирующей ре-
нин-ангиотензин-альдостероновой системы удается в условиях сни-
женного сердечного выброса обеспечивать адекватный минутный
объем; усилить сократительную функцию миокарда; поддерживать
артериальное давление на должном уровне за счет констрикции
артериол и увеличения объема циркулирующей крови.
При достижении компенсации хронической сердечной недо-
статочности состояние циркулирующей РААС может вернуться к
исходному уровню.
При хронической сердечной недостаточности значительно ак-
тивируется также тканевая РААС, в том числе миокардиальная и
почечная.
Диагностика болезней сердца и сосудов
322

В настоящее время установлены особенности активирования
миокардиальной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при
хронической сердечной недостаточности. Фундаментальное иссле-
дование в этом направлении выполнено Neri и соавт. в 2001 г.
Авторы установили, что в миокарде по мере прогрессирования сер-
дечной недостаточности возрастает локальный синтез ангиотензи-
на-П, при этом обнаруживается корреляция с конечно-диастоли-
ческим напряжением стенки левого желудочка. Кроме того, пока-
зано, что в декомпенсированном сердце происходит селективное
снижение плотности ??,-рецепторов (рецепторов 1-го типа к ан-
гиотензину-П) клеток интерстиция миокарда, на поверхности же
кардиомиоцитов плотность этих рецепторов существенно не меня-
ется. Обнаружена также преимущественная экспрессия ангиотен-
зинпревращающего фермента, ангиотензиногена и ангиотензина-
II в клетках интерстиция. Все это свидетельствует о том, что при
хронической сердечной недостаточности на стадии декомпенсации
активация кардиальной ренин-ангиотензин-альдостероновой сис-
темы происходит преимущественно в интерстициальном простран-
стве миокарда. На локальном (тканевом) уровне ангиотензин-П в
основном синтезируется фибробластами, а на долю кардиомиоци-
тов приходится всего лишь 10% общей экспрессии AT, и АТ2-ре-
цепторов, при этом основным местом экспрессии АТ2-рецепторов
являются фибробласты — основные клетки интерстиция.
Результаты работы Neri и соавт. (2001) позволяют заключить,
что главной мишенью для ангиотензина-П являются клетки ин-
терстициальной ткани миокарда, в связи с чем важнейший компо-
нент ремоделирования левого желудочка — периваскулярный фиб-
роз коронарных артерий, обнаруживаемый на ранних стадиях ре-
моделирования, следует рассматривать как проявление активации
сердечной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Однако
следует отметить, что ангиотензин-П также индуцирует гипертро-
фию кардиомиоцитов.
Длительная гиперактивация РААС приводит к следующим хро-
ническим и трудно устранимым последствиям:
• чрезмерное увеличение общего периферического сосудисто-
го сопротивления (за счет чрезмерного и постоянного спазма
артериол), увеличение постнагрузки, снижение перфузии ор-
ганов и тканей;
• резко выраженная задержка натрия и воды (вследствие значи-
тельно увеличенной реабсорбции воды и натрия в почечных
канальцах под влиянием постоянно высокого уровня ангиотен-
зина-П и альдостерона), значительное увеличение объема цир-
кулирующей крови, формирование отечного синдрома, увели-
чение преднагрузки;
• повышение чувствительности миокарда к влияниям активиро-
ванной симпатоадреналовой системы и катехоламинам, в част-
Хроническая сердечная недостаточность 323

ности, увеличение риска возникновения фатальных желудоч-
ковых аритмий;
• потенцирование действия симпатоадреналовой системы;
• повышение потребности миокарда в кислороде под влиянием
возрастающих постнагрузки и преднагрузки и продолжающей-
ся активации симпатоадреналовой системы;
• развитие гипертрофии, ремоделирования, апоптоза и фибро-
за миокарда с последующим снижением сократительной фун-
кции миокарда (гипертрофия миокарда и апоптоз кардиоми-
оцитов стимулируются ангиотензином-П, в развитии фибро-
за миокарда вследствие стимуляции синтеза коллагена
огромную роль играет гиперпродукция альдостерона, в про-
цессах ремоделирования миокарда участвуют одновременно
ангиотензин-П и альдостерон);
• гипертрофия и ремоделирование сосудов с дальнейшим ростом
общего периферического сосудистого сопротивления;
• хроническая клубочковая гипертензия с последующим разви-
тием в почках фиброза, гибелью клубочков почек, падением
клубочковой фильтрации, развитием хронической почечной
недостаточности различной степени выраженности;
• стимуляция секреции вазопрессина (антидиуретического гор-
мона), который повышает реабсорбцию воды в почечных ка-
нальцах и увеличивает объем циркулирующей крови и способ-
ствует развитию отечного синдрома (продукция вазопрессина
ядрами гипоталамуса стимулируется ангиотензином-И);
• ингибирование вазодилатирующей кининовой системы (ан-
гиотензинпревращающий фермент обладает кининазной ак-
тивностью).
Необходимо еще раз отметить особую роль конечного компо-
нента РААС — альдостерона в развитии фиброза миокарда. Повы-
шение секреции альдостерона происходит не только под влиянием
аниготензина-П, но и под воздействием вазопрессина, эндотели-
на, адренокортикотропного гормона. Синтезированный альдосте-
рон попадает в кровь и связывается со специфическими рецепто-
рами стромы и клубочков почек, слюнных желез, коры головного
мозга, лейкоцитов, фибробластов, эндотелиоцитов, слизистой обо-
лочки тонкой кишки. Взаимодействие альдостерона с рецепторами
фибробластов приводит к усилению синтеза коллагена, развитию
фиброза, а взаимодействие с рецепторами эндотелиоцитов — к
пролиферации эндотелия, гладкомышечных клеток, ремоделиро-
ванию сосудов и миокарда.
Избыточная стимуляция фибробластов в миокарде приводит
к чрезмерному синтезу и накоплению коллагена, что меняет свой-
ства миокарда: он становится ригидным, жестким, в результате
чего нарушается расслабление левого желудочка в диастолу (ди-
астолическая дисфункция), снижается сократительная функция
324 Диагностика болезней сердца и сосудов

миокарда левого желудочка (систолическая дисфункция). Кроме
того, под влиянием альдостерона развивается электрическая не-
стабильность миокарда (снижается содержание в миокарде ка-
лия и магния, что обусловливает аритмогенный эффект), стиму-
лируется апоптоз кардиомиоцитов. Альдостерон также замедля-
ет экскрецию норадреналина, благодаря чему возрастает время
циркуляции норадреналина в крови.
Влияние избытка альдостерона на миокард показано на рис. 18.
Перечисленные эффекты гиперактивации тканевой РААС яв-
ляются длительно действующими, активность тканевой РААС про-
грессивно нарастает и не нормализуется (хотя несколько снижает-
ся) даже при улучшении состояния больного и устранении симп-
томов декомпенсации.
Таким образом, гиперактивация ренин-ангиотензин-альдосте-
роновой системы играет важнейшую роль в становлении и даль-
нейшем прогрессировании хронической сердечной недостаточнос-




Альдостерон

•; L_
Стимуляция
орда
фибробластов миокарда
Аритмии сердца




I
Усиление синтеза
коллагена


Повышенная диспозиция Апоптоз кардиомиоцитов
коллагена


Интерстициальный
•иокардиальный фиброз


Повышенная жесткость
миокарда


Диастолическая
сердечная недостаточность
Систолическая
сердечная недостаточность


Рис. 18. Влияние избытка альдостерона на миокард.
Хроническая сердечная недостаточность 325

ти. Важно также подчеркнуть, что гиперактивация симпатоадрена-
ловой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем способствует
повышению активности других нейрогормонов и медиаторов (ан-
тидиуретического гормона, фактора некроза опухоли, других цито-
кинов, эндотелина).
В настоящее время широко изучаются генетические аспекты
гиперфункционирования ренин-ангиотензин-альдостероновой си-
стемы у больных с хронической сердечной недостаточностью, преж-
де всего полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента
(АПФ) и гена рецептора 1-го типа ангиотензина-П (ATR1).
Уровень АПФ на 50% находится под генетическим контролем и
зависит от полиморфизма гена АПФ, который расположен на 17-й
хромосоме (17q23). Полиморфизмом в генетике называют вариан-
ты последовательностей ДНК, распространенные в общей популя-
ции с частотой не менее 1%. В настоящее время идентифицирован
полиморфизм гена АПФ insertion/deletion (I/D), который заключа-
ется в наличии вставки (insertion) или отсутствии (deletion) фраг-
мента из 287 нуклеотидов в 16-м интроне гена АПФ. На основании
распределения I- и D-аллелей выделяют 3 генетических варианта
полиморфизма: гомозиготные — I/I, D/D и гетерозиготный I/D.
Как известно, основными причинами хронической сердечной
недостаточности являются ИБС, артериальная гипертензия, рев-
матические пороки сердца, дилатационная кардиомиопатия. Сей-
час уже известно о высокой частоте встречаемости D-аллели (ал-
лель — одна из двух или более альтернативных форм гена, каждая
из которых имеет уникальную последовательность нуклеотидов) и
DD-генотипа у больных с хронической сердечной недостаточнос-
тью вследствие перенесенного инфаркта миокарда, артериальной
гипертензии, дилатационной кардиомиопатии.
Геном-кандидатом на участие в развитии хронической сер-
дечной недостаточности является также ген сосудистого рецеп-
тора 1-го типа ангиотензина-П (ATR1), который локализуется
на хромосоме 3q21— q25. Описано 16 типов полиморфизма этого
гена, из них наиболее хорошо изучена мутация в положении 1166,
приводящая к замене аденина (А) на цитозин (С). Известны сле-
дующие варианты генотипов гена ATR1: АА, АС, СС. Установ-
лено, что аллель С является фактором риска и прогрессирующе-
го течения инфаркта миокарда, артериальной гипертензии и
хронической сердечной недостаточности, обусловленной дила-
тационной кардиомиопатией.
В 2003 г. С. А. Бойцовым и соавт. опубликованы результаты
исследования I/D полиморфизма гена рецепторов 1-го типа ангио-
тензина-П (ATR1) у больных с хронической сердечной недостаточ-
ностью различных функциональных классов, развившейся на фоне
ИБС. Установлено, что аллель А гена ATR1 обнаруживается чаще
аллели С у пациентов с любым функциональным классом хрони-
326 Диагностика болезней сердца и сосудов

ческой сердечной недостаточности, в то время как аллель D АПФ
встречается чаще, чем аллель I только у больных с тяжелой хрони-
ческой сердечной недостаточностью (III—IV ФК). Авторы предпо-
ложили, что наличие аллели D гена АПФ ассоциировано с более
высокой концентрацией в крови ангиотензина-П и обусловливает
большую выраженность нейрогуморальных сдвигов и клинических
проявлений сердечной недостаточности, связанный с ИБС.
Таким образом, имеются основания утверждать, что гиперакти-
вация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных хро-
нической сердечной недостаточностью в определенной степени
может быть генетически предопределенной.
Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и послед-
ствия ее гиперактивации в развитии хронической сердечной недо-
статочности представлены на рис. 19.
Повышение секреции антидиуретического гормона
У больных хронической сердечной недостаточностью наблю-
дается гиперсекреция антидиуретического гормона ядрами ги-
поталамуса. Гиперсекреция антидиуретического гормона стиму-
лируется:
• низким уровнем артериального давления у больных с низким
сердечным выбросом. В ответ на снижение сердечного выброса
и снижение артериального давления активируются барорецеп-
торы левого предсердия, полых вен, легочных вен, откуда ин-
формация передается в гипоталамус, который увеличивает сек-
рецию антидиуретического гормона;
• повышением уровней циркулирующих в крови ангиотензина-П
и адреналина;
• задержкой в организма натрия и повышением осмолярности
плазмы.
Гиперсекреция антидиуретического гормона приводит к резко-
му усилению реабсорбции воды в почечных канальцах, увеличе-
нию объема циркулирующей крови, отекам.
Антидиуретический гормон обладает также вазоконстриктор-
ным и вазопрессорным действием, повышает тонус вен, арте-

<< Пред. стр.

страница 38
(всего 50)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Copyright © Design by: Sunlight webdesign