LINEBURG


<< Пред. стр.

страница 3
(всего 50)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

аппаратом миоцита через миокардиальный LIM (Lin-11, Isl-1,
Мес-3) протеин (MLP). Этот протеин играет большую роль в диф-
ференциации и пролиферации клеток.
Мутация гена дистрофина и других белков дистрофин-ассоци-
ированного гликопротеинового комплекса, а также протеина MLP
приводит к повреждению кардиомиоцитов, их гибели и развитию
кардиомиопатии.
В развитии кардиомиопатии играют большую роль также мута-
ции гена, кодирующего синтез элементсвязывающего белка, реа-
гирующего с циклическим аденозинмонофосфатом кардиомиоци-
тов (рис. 1).
При идиопатической дилатационной кардиомиопатии обнару-
жены также мутации в геноме митохондрий (митохондриальные кар-
диомиопатии) как при семейной, так и при спорадической формах
заболевания (Suomalainen и соавт., 1992; Mestroni, 1997; Arbustini и
соавт., 1998), однако роль мутаций митохондриальной ДНК пока
окончательно не выяснена.
Рис.1. Молекулы, участвующие в развитии дилатационной
кардиомиопатии. Актин цитоскелета связан с экстрацеллюлярным
матриксом посредством дистрофина и дистрофии-ассоциированного
гликопротеинового комплекса. Связь актина с сократительным
аппаратом осуществляется посредством мышечного LIM(Lin-ll, Ы-1,
Мес-3) протеина (MLP). Ядерный фактор транскрипции,
элементсвязывающий белок, реагирующий с цАМФ (CREB), связаны с
цАМФ в ДНК миоцита. Мутации в дистрофине и других белках
дистрофин-ассоциированного гликопротеинового комплекса, а также
в белках MLP и CREB приводят к развитию кардиомиопатии
(J. D. Leiden.).


При ультраструктурном и иммуноцитохимическом изучении
биоптатов миокарда больных митохондриальной кардиомиопатией
выявляется патология митохондрий в виде включений, концентри-
ческих и тубулярных кист, при этом снижается антиферментная
активность митохондрий.
Существует ряд митохондриальных синдромов, которые вклю-
чают дилатационную кардиомиопатию как составную часть клини-
ческой картины. К этим митохондриальным синдромам относятся:
• MELAS-синдром (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis
and Stroke-like episodes) (митохондриальная энцефалопатия, мио-
патия, лакгацидоз и инсультоподобные эпизоды); синдром насле-
дуется по материнской линии, обусловлен точечными мутациями
гена, кодирующего лейциновую тРНК митохондрий;
• MERRF-синдром (Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibres —
миоклональная эпилепсия с рваными мышечными волокнами)
включает митохондриальную миопатию, миоклонии, большие
эпилептические припадки, деменцию, атаксию, тугоухость; на-
следуется по материнской линии, обусловлен точечными мута-
циями гена, кодирующего лизиновую тРНК митохондрий;
• синдром Кирнса-Сейра — обусловлен делецией мутантного гена
митохондрий; типичными симптомами являются прогрессиру-
ющая наружная офтальмоплегия, пигментная дегенерация сет-
чатки, атриовентрикулярная блокада.
Заканчивая обсуждение роли наследственно-генетических
факторов в развитии ИДКМП, необходимо подчеркнуть, что
наиболее хорошо изучен генетический дефект — мутация локуса
G4,5 гена дистрофика при семейной форме заболевания, сцеп-
ленной с Х-хромосомой.
У больных ИДКМП часто обнаруживается DD-генотип ангио-
тензинпревращающего фермента (Raynolds и соавт., 1993), что рас-
сматривается как маркер предрасположенности к развитию забо-
левания (Mestroni, 1997).
Роль вирусной инфекции
В настоящее время широко обсуждается вирусная этиология
ИДКМП, однозначного мнения по этому поводу пока нет. Разуме-
ется, если бы вирусная природа заболевания была окончательно
доказана у всех больных, то надобность в применении термина
«идиопатическая» по отношению к дилатационной кардиомиопа-
тии отпала бы. Предполагается, что перенесенный субклиничес-
кий вирусный миокардит инициирует (запускает) в миокарде ауто-
иммунный воспалительный процесс, который в последующем транс-
формируется в ИДКМП (Brown, 1995; Luppi и соавт., 1998). В пользу
такой точки зрения имеется ряд аргументов:
• наличие в 20—25% случаев симптоматики вирусоподобного за-
болевания с лихорадкой, предшествовавшего развитию ИДКМП
(Fowlers и соавт., 1979; ?. ?. Амосова, 1988 и др.);
• смена морфологической картины воспаления миокарда морфо-
логическими признаками дилатационной кардиомиопатии в
прижизненных биоптатах миокарда больных, перенесших ви-
русный миокардит (по данным Billigham и Tazelar, 1986, это
наблюдается в 8—40% случаев, а по данным Quigley, 1986 — в
12-52% случаев);
• повышенная частота обнаружения в диагностически значимых
титрах антител к кардиотропным вирусам, преимущественно к
энтеровирусам Коксаки группы В, в крови больных ИДКМП
по сравнению со здоровым лицами (Muir и соавт., 1996;
?. ?. Амосова, 1999 и др.);
• обнаружение в 12—67% биоптатов миокарда больных ИДКМП
энтеровирусной РНК при использовании современного высо-
коточного метода ферментативного усиления клонированной
ДНК, комплементарной к РНК вирусов Коксаки, содержащих-
ся в ткани сердца, с помощью термостабильной ДНК-полиме-
разы; при этом в биоптатах миокарда отсутствуют морфологи-
ческие признаки воспаления (Weiss и соавт., 1992; Petitijean и
соавт., 1992; Satoh и соавт., 1994; Fujoka и соавт., 1996); есть
сообщения об обнаружении в биоптатах миокарда больных
ИДКМП последовательности нуклеотидов, характерных для
цитомегаловирусов и РНК вируса гепатита С (Friman и соавт.,
1995; Matsumori, Sasayama, 1996);
• трансформация экспериментального энтеровирусного миокар-
дита у мышей через 6—12 мес. в поражение миокарда с морфо-
логическими признаками дилатационной кардиомиопатии; при
этом в миокарде исчезали морфологические проявления мио-
кардита, однако обнаруживалась вирусспецифическая РНК (Kyi
и соавт., 1992; Wee и соавт., 1992).
Таким образом, в настоящее время имеются доказательства ви-
русной этиологии дилатационной кардиомиопатии. Предполагает-
ся, что вирусы, процикнув в миокард, индуцируют аутоиммунные
реакции, направленные как против самих вирусов, так и против
собственных белков миокарда. Последнее объясняется молекуляр-
ной мимикрией — определенным антигенным сходством белков
вируса Коксаки В с транслокатором адениннуклеотида и другими
белками кардиомиоцитов. У больных ИДКМП обнаружены анти-
тела к ?,-адренорецепторам (Wallucat и соавт., 1999; Е. А. Табакьян
и соавт., 2002), сердечной аденилатциклазе, транспортным белкам
АТФ и АДФ, миозину. Развитию аутоиммунных реакций, направ-
ленных против компонента миокарда, способствуют изменения
соотношения между регуляторными Т-хелперами и Т-супрессора-
ми, в частности, снижение Т-супрессорной и повышение Т-хел-
перной активности лимфоцитов. Большую роль в повреждении
миокарда играют также цитокины (интерлейкин-2, интерлейкин-8,
фактор некроза опухоли а), продуцируемые иммунокомпетентны-
ми клетками. Повреждение миокарда, иммунологически обуслов-
ленное и «запускаемое» вирусной инфекцией, сохраняется и про-
должается даже после элиминации вируса, создавая предпосылки
для нарушения энергетического и кальциевого обмена в миокарде
и развития в последующем недостаточности кровообращения.
Роль метаболических нарушений
Предполагается, что в качестве этиологического фактора
ИДКМП в ряде случаев могут выступать метаболические наруше-
ния в миокарде, причем это могут быть врожденные или приобре-
тенные в течение жизни метаболические дефекты, которые посте-
пенно приводят к дилатации сердца и его недостаточности. В на-
стоящее время наибольшее внимание уделяется следующим мета-
болическим нарушениям:
• дефицит карнитина в миокарде. Как известно, главными источ-
никами энергии в кардиомиоцитах являются жирные кислоты
и глюкоза (окисление этих веществ приводит к образованию
макроэргических соединений, АТФ); жирные кислоты прони-
кают с помощью карнитина (витамина ВТ) в митохондрии, где
происходит ?-окисление жирных кислот с образованием АТФ.
Предполагается, что при дефиците карнитина поступление жир-
ных кислот в митохондрии и их окисление значительно снижа-
ются, что сопровождается их накоплением в цитоплазме, дефи-
цитом энергии, расширением полостей сердца и развитием хро-
нической сердечной недостаточности. Однако предположение
о роли дефицита карнитина в развитии ИДКМП находится в
явном противоречии с хорошо известными данными (И. Я. Кал-
виньш, 2002), что ингибирование карнитина, переносчика жир-
ных кислот через митохондриальные мембраны, при ишемии
миокарда и сердечной недостаточности способствует улучше-
нию обеспечения миокарда энергией, так как способствует вос-
становлению транспорта уже синтезированного АТФ в цито-
золь кардиомиоцитов, а также способствует усилению механиз-
мов окисления глюкозы;
• дефицит селена в миокарде может приводить к развитию дилата-
ционной кардиомиопатии, однако пока это доказано лишь в
отношении болезни Кешана. Это заболевание встречается в 14
провинциях Китая, заболеваемость составляет 33 случая на
100 000 населения. Обычно болеют дети моложе 15 лет и жен-
щины детородного возраста. Заболевание протекает в острой и
хронической форме, острая форма характеризуется клиникой
кардиогенного шока, хроническая форма неотличима от дила-
тационной кардиомиопатии. Установлено, что в основе разви-
тия болезни Кешана лежит дефицит селена. Было показано, что
в пораженных районах потребление населением селена значи-
тельно уменьшено, а содержание селена в крови и волосах боль-
ных снижено. Пероральное применение селенита натрия, как
показали проспективные рандомизированные испытания, про-
веденные в 1979 г., привело к снижению заболеваемости болез-
нью Кешана и смертности от нее. Роль дефицита селена в раз-
витии других видов дилатационной кардиомиопатии пока не
установлена. Однако заслуживают внимания сообщения о еди-
ничных спорадических случаях связи развития дилатационной
кардиомиопатии с дефицитом селена в США вне эндемическо-
го очага у некитайского населения (Johnson и соавт., 1981) и о
снижении содержания селена в крови больных ИДКМП — жи-
телей Новой Зеландии (Ikram и соавт., 1987). Указанные дан-
ные позволяют считать, что в ряде случаев дилатационная кар-
диомиопатия может быть действительно связана с дефицитом
селена.
При идиопатической дилатационной кардиомиопатии в мио-
карде обнаруживаются патологические изменения обмена веществ,
в частности:
• нарушение Са-независимого синтеза азота оксида, повышен-
ная его продукция стимулирует апоптоз кардиомиоцитов;
• снижение активности Са-АТФазы саркоплазматического рети-
кулума;
• дефицит цитоскелетного белка кардиомиоцитов метавинкулина.
Указанные изменения метаболизма в миокарде некоторыми ис-
следователями рассматриваются как этиологический фактор ИДКМП.
Однако, вероятно, правильнее считать, что метаболические наруше-
ния в миокарде являются следствием влияния предполагаемых этио-
логических факторов и патогенетических механизмов.
Роль иммунологических нарушений
У больных ИДКМП обнаружены значительные нарушения кле-
точного и гуморального иммунитета (Neumann, 1994; Caforio и со-
авт., 1994; Limas, 19.97 и др.). Однако пока нет оснований утверж-
дать, что иммунные нарушения, прежде всего аутоиммунные реак-
ции, играют первоначальную роль в развитии ИДКМП. Вероятно,
аутоиммунные нарушения не являются причиной ИДКМП, они
инициируются каким-то этиологическим фактором, пока неизвес-
тным, возможно, вирусной инфекцией (см. выше), кроме того, могут
быть обусловлены повреждением миокарда при уже развившейся
дилатационной кардиомиопатии. В любом случае аутоиммунные
нарушения способствуют дальнейшему прогрессированию дилата-
ционной кардиомиопатии и развитию хронической недостаточнос-
ти кровообращения.
У больных дилатационной кардиомиопатией обнаруживаются
циркулирующие в крови антитела к тяжелым цепям миозина,
?,-адренорецепторам, мускариновым рецепторам, ламинину, ми-
тохондриальным белкам (Caforio и соавт., 1997; Seko и соавт., 1998).
Особая роль в патогенезе ИДКМП придается антителам к
$^-адренорецепторам миокарда. Они обнаруживаются у 30—40% боль-
ных ИДКМП (Matsui и соавт., 1996). Известно, что в нормальных
желудочках сердца около 80% ?-адренорецепторов являются ?,-адре-
норецепторами и аффинность норадреналина к ним в 30—50 раз
выше, чем к р2-адренорецепторам. В работах Matsui и соавт. (1995),
Chiale и соавт. (1995), Fu и соавт. (1994), Limas и соавт. (1997)
показано, что вторая петля ?,-адренорецепторов высокоиммуно-
генна и является антигеном для рецепторов В- и. Т-клеток, она
принимает непосредственное участие в связывании специфичес-
кого лиганда — норадреналина. В экспериментах на животных также
установлено, что длительная иммунизация пептидом, соответству-
ющим второй петле ?,-адренорецепторов, вызывала развитие сер-
дечной недостаточности, аналогичной таковой при дилатационной
кардиомиопатии. Iwata и соавт. (2001) установили, что антитела к
?,-адренорецепторам миокарда у крыс вызывают дилатацию серд-
ца. Удаление IgG-аутоантител к ?,-адренорецепторам методом им-
муносорбции приводит к улучшению сократительной способности
миокарда и качества жизни пациентов с дилатационной кардиоми-
опатией (Doffler и соавт., 1997; Felix и соавт., 2000; Muller и соавт.,
2000). Приведенные данные несомненно свидетельствуют о роли
антител к ?,-адренорецепторам в развитии сердечной недостаточ-
ности и прогрессировании дилатационной кардиомиопатии. В оп-
ределенной мере это обусловлено тем, что циркулирующие аутоан-
титела к ?,-адренорецепторам уменьшают плотность ?,-адреноре-
цепторов в миокарде.
Следует указать, что окончательно роль антител к ?,-адреноре-
цепторам при ИДКМП не определена. Взгляды различных иссле-
дователей на их патогенетическое значение противоречивы. Как
известно, одной из физиологических функций ?-адренергической
сигнальной системы является устранение ингибирующего влияния
белка фосфоламбана на Са++-АТФазу. Под влиянием возбуждения
?-адренорецепторов фосфоламбан переводится в фосфорилирован-
ное состояние, устраняется ингибирующий эффект на Са++-АТФазу,
восстанавливаются функция саркоплазматического ретикулума и
кинетика ионов кальция в кардиомиоците, и в конечном итоге уси-
ливается сократительная функция миокарда. Антитела к ?,-адре-
норецепторам миокарда снижают их функциональную активность
и количество, а также инактивирующее влияние на фосфоламбан.
Снижение степени фосфорилирования фосфоламбана способству-
ет нарастанию кардиальной дисфункции и дезадаптивному ремо-
делированию левого желудочка (Dash и соавт., 2001).
Наряду с представлением о том, что антитела к ?,-адренорецеп-
торам снижают их плотность на мембранах кардиомиоцитов и умень-
шают в связи с этим кардиоинотропное влияние симпатической
нервной системы, существует точка зрения, согласно которой ан-
титела к ?,-адренорецепторам обладают свойствами их агонистов и
могут вызвать стимуляцию ?,-адренорецепторов, стойкий положи-
тельный кардиохронотропный эффект и способствовать развитию
аритмий сердца (Chiale и соавт., 1995). Существует также мнение,
что антитела к ?,-адренорецепторам оказывают благоприятный за-
щитный эффект на миокард, блокируя чрезмерное возбуждение
?,-адренорецепторов при значительном повышении уровня кате-
холаминов в крови. Роль антител к ?,-адренорецепторам при
ИДКМП нуждается в дальнейшем изучении. Заслуживает внима-
ния тот факт, что антитела к р1-адренорецепторам обнаруживаются
также у ближайших родственников больных ИДКМП и могут быть,
таким образом, фактором риска развития заболевания.
Важнейшими маркерами ИДКМП являются циркулирующие в
крови больных антитела к а- и ?-тяжелым цепям миозина. Особое
значение придается антителам к ?-тяжелым цепям миозина, так
как ?-тяжелые цепи содержатся только в миокарде. Антимиозино-
вые антитела обнаруживаются в крови у 25—45% больных ИДКМП,
чаще выявляются при семейной форме заболевания и у 20% асим-
птоматичных родственников ИДКМП. Возможно, антимиозино-
вые антитела являются доклиническими маркерами ИДКМП. Не
исключено, что антимиозиновые антитела способствуют также по-
вреждению миокарда при этом заболевании.
Большое патогенетическое значение имеют циркулирующие в
крови больных ИДКМП специфические антитела к адениннуклео-
тидному транслокатору — ферменту внутренней мембраны мито-
хондрий сердца, осуществляющему перенос АТФ и АДФ между
цитоплазмой и матриксом митохондрий. Эти антитела обнаружи-
ваются у 57% больных дилатационной кардиомиопатией (Schultheiss
и соавт., 1990) и отсутствуют при других видах кардиомиопатий и
ИБС. Антитела к адениннуклеотидному транслокатору обладают
перекрестной реактивностью к белкам кальциевых каналов и, всту-
пая во взаимодействие с ними, приводят к чрезмерному поступле-
нию ионов Са++ в кардиомиоциты, вызывают перегрузку кардио-
миоцитов кальцием, их повреждение и даже лизис. Schilze и соавт.
(1990) в эксперименте на животных показали, что снижение транс-
порта АТФ из митохондрий к сократительным белкам кардиомио-
цита приводит к снижению коронарного кровотока, сердечного
выброса, работы сердца и потребления миокардом кислорода. Пред-
полагается, что антитела к адениннуклеотидному транслокатору при
ИДКМП проявляют такой же эффект.
При ИДКМП отмечаются значительные изменения клеточного
иммунитета. Установлено снижение активности натуральных кил-
леров (утрачивается способность удалять инфицированные виру˜
сом клетки), нарушение функции Т-лимфоцитов-хелперов-1 (по
современным представлениям, они играют роль Т-лимфоцитов-суп-
рессоров и тормозят функцию Т-хелперов-2 и, следовательно, про-
дукцию аутоантител), повышение активности Т-лимфоцитов-хел-
перов-2, увеличение продукции иммунокомпетентными клетками
провоспалительных цитокинов — ?-интерферона, фактора некроза
опухоли-альфа, интерлейкина-2.
В результате указанных сдвигов развиваются аутоиммунные ре-
акции по отношению к белкам миокарда, продуцируемые аутоан-
титела к миокарду вместе с провоспалительными цитокинами вы-
зывают повреждение сердечной мышцы и способствуют развитию
и прогрессированию ИДКМП. Существует генетическая предрас-
положенность больных ИДКМП к нарушениям иммунорегуляции,
о чем свидетельствует повышенная встречаемость у них антигена
DR4 системы HLA.
Роль нарушений активности симпатической нервной
системы
У больных ИДКМП выявлена дисфункция симпатической нерв-
ной системы, но это следует рассматривать не как причину разви-
тия ИДКМП, а скорее, как один из факторов патогенеза (Dec и
соавт., 1994; Tomita и соавт., 1994). Появляющиеся при ИДКМП
антитела к ?,-адренорецепторам приводят к значительному сниже-
нию их плотности на мембранах кардиомиоцитов (Merlet и соавт.,
1993). Обнаружены также при дилатационной кардиомиопатии на-
рушения в системе G-протеинов, с помощью которых передается
активирующий сигнал симпатической нервной системы на сокра-
тительные структуры миокарда. Предполагается, что угнетение ак-
тивности О5-белка у больных дилатационной кардиомиопатией спо-
собствует снижению сократительной функции миокарда. Работами
Bristow и соавт. (1992) доказано, что снижение активности О5-бел-
ка обычно идет параллельно с высокими уровнем и активностью
ингибиторного гуаниннуклеотидсвязывающего белка (G,) в мемб-
ранах кардиомиоцитов при сердечной недостаточности. Увеличе-
ние уровня ?,-белка в кардиомиоцитах ассоциируется с уменьше-
нием активности аденилатциклазы и снижением положительного
инотропного эффекта норадреналина. Таким образом, есть осно-
вания предполагать, что увеличение активности G,-белка в карди-
омиоцитах может редуцировать стимулирующий инотропный эф-
фект эндогенных катехоламинов.
Влияние симпатической нервной системы на сократительную
функцию миокарда в норме и при дилатационной кардиомиопатии
представлено на рис. 2.
Роль апоптоза
Апоптозу уделяется большое внимание в патогенезе не только
идиопатической, но и других форм дилатационной кардиомиопатии.
Апоптоз — запрограммированная клеточная смерть (греч. аро —
полное, ptosis — падение, утрата; термин предложен Кегт в 1972 г.).
Задачей апоптоза является «освобождение от старых или произве-
денных в избытке клеток, а также от клеток с нарушениями диф-
ференцировки и повреждением генетического вещества, в том числе,
и при вирусном заражении» (Е. Б. Владимирская, 2002). Морфоло-
гическими признаками апоптоза являются: сморщивание клетки,
конденсация и фрагментация ядра, разрушение цитоскелета (фи-
ламентозных образований клетки, обеспечивающих ее морфологи-
ческий каркас и функциональную активность), буллезное выпячи-
вание клеточной мембраны.
A — влияние симпатической нервной системы на сократительную функцию ми-
окарда. При возбуждении симпатических нервов выделяющийся на их оконча-
ниях норадреналин связывается с ?,-адренорецепторами, что приводит к акти-
вации Gs-белков и затем последовательно к повышению активности аденилат-
циклазы, увеличению образования цАМФ и увеличению поступления ионов Са"
в кардиомиоцит, что приводит к повышению сократимости миокарда.
Б — влияние дисфункции вегетативной нервной системы (симпатического
отдела) на сократительную функцию миокарда при дилатационной кардио-
миопатии. При ИДКМП образуются аутоантитела к ?,-адренорецепторам, что
приводит к уменьшению их плотности на мембране кардиомиоцитов и после-
довательно к снижению активности С3-белков, аденилатциклазы, цАМФ, тока
ионов Са" в кардиомиоцит и снижению сократимости миокарда. Снижению
активности аденилатциклазы способствует также высокая активность С^бел-
ка (гуаниннуклеотидсвязывающего белка)
Рис.2. Упрощенная схема влияния симпатической нервной системы
на сократимость миокарда в норме (А) и роль симпатической
дисфункции в патогенезе нарушений сократительной функции
миокарда при ИДКМП (Б).
Характерной особенностью апоптоза является уничтожение кле-
ток без развития воспаления. Целостность мембраны умирающей
клетки сохраняется до полного завершения апоптоза. После окон-
чания апоптоза расположенные вблизи фагоциты поглощают ос-
тавшиеся фрагменты клетки.
Апоптоз регулируется семейством генов BCL-2, расположен-
ных на 18 хромосоме. Гены BCL-2, C-FES тормозят, а гены ???,
ВАК, BID, Р-53, C-MYC, APO-1/Fas — стимулируют апоптоз. В
регуляции апоптоза принимают участие ростовые факторы и раз-
личные цитокины, половые гормоны.
Индуцируют апоптоз: интерлейкины-1, 4; ?-интерферон;
трансформирующий фактор роста; фактор некроза опухоли. Уг-
нетают апоптоз: фактор стволовых клеток; тромбопоэтин; эрит-
ропоэтин; интерлейкины-2, 9; экстрацеллюлярный матрикс; эс-
трогены; андрогены.
Апоптоз кардиомиоцитов активируется преимущественно фак-
тором некроза опухоли, интерлейкинами-1, 4, ?-интерфероном,
продуктами перекисного окисления липидов, гипоксией.
Как указывают Jacobson, Burne, Roff (1994): «Все клетки много-
клеточного организма несут в себе генетически детерминирован-
ную программу самоубийства». Распад клетки, предназначенной
для апоптоза, происходит под влиянием ферментов цистеиновых
протеаз (каспаз). Каспазы подразделяются на три группы:
• активаторы цитокинов (каспазы 1, 4, 5, 13);
• каспазы — индукторы активации эффекторных каспаэ (каспа-

<< Пред. стр.

страница 3
(всего 50)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Copyright © Design by: Sunlight webdesign