LINEBURG


<< Пред. стр.

страница 27
(всего 50)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Классическим представителем токсического миокардита, обус-
ловленного эндогенной интоксикацией, является уремический
миокардит, а также миокардит при ожоговой болезни. Описаны
также миокардиты при тяжелом токсикозе беременности. Среди
экзогенных интоксикаций, вызывающих развитие миокардита,
наибольшее значение имеет отравление угарным газом. В ред-
ких случаях возможно развитие миокардита при выраженной ин-
токсикации солями тяжелых металлов и другими токсическими
веществами.
Радиационные миокардиты
Радиационные миокардиты развиваются при лучевой терапии
рака легкого, лимфогранулематоза средостения и других новообра-
зований, расположенных вблизи сердца.
Миокардиты при системных заболеваниях соединительной
ткани и системных васкулитах
Миокардит описан при системной красной волчанке (обыч-
но при высокой степени активности), идиопатическом (первич-
ном) дерматомиозите, ревматоидном артрите (обычно миокар-
дит протекает латентно, тяжелый диффузный миокардит встре-
чается очень редко).
Системные васкулиты также могут в ряде случаев сопровож-
даться развитием миокардита. По данным ?. ?. Семенковой (2001),
на аутопсии больных узелковым периартериитом миокардит обна-
руживается в 3% случаев; возможно развитие миокардита при ал-
лергическом эозинофильном гранулематозном ангиите (синдром
Чарга-Стросса). При неспецифическом аортоартериите по данным
эндомиокардиальной биопсии миокардит встречается почти у по-
ловины больных (Talawar и соавт., 1988); характерно развитие ми-
окардита при болезни Кавасаки.
Развитие миокардита при системных заболеваниях соединитель-
ной ткани и системных васкулитах обусловлено аутоиммунным
процессом.
Аутоиммунный характер имеет также посттрансплантационный
миокардит, развивающийся в пересаженном сердце.

Заканчивая обсуждение этиологии миокардитов, необходимо еще
раз подчеркнуть, что самой обширной этиологической группой
являются инфекционные миокардиты, а среди видов инфекции
наибольшее значение в развитии миокардита имеют вирусные ин-
фекции, в первую очередь, вирус Коксаки В.

Патогенез
Патогенез инфекционного миокардита
В развитии инфекционного миокардита играют роль следую-
щие основные механизмы (рис. 12).
Непосредственное внедрение инфекционного агента в
кардиомиоцит
Некоторые микроорганизмы способны внедряться в кардиомио-
цит и тем самым играть весьма важную роль в патогенезе миокардита.
Это в наибольшей мере относится к вирусу Коксаки В (основному
инфекционному агенту, вызывающему миокардит), который не толь-
ко проникает в кардиомиоцит, но и реплицируется в нем.
Условные обозначения: НК — натуральные киллеры; Th-? — Т-лимфо-
циты-хелперы 1-ого типа; Th-2 — Т-лимфоциты 2-го типа; ИК — иммун-
ные комплексы; AT — антитела; Pg — простагландины; t — повышение;
I — понижение; ПОЛ — перекисное окисление липидов.

Рис.12. Схема патогенеза инфекционного миокардита
(пояснения в тексте).
Проникновение вируса Коксаки В в кардиомиоцит происходит
после его взаимодействия с рецепторами, расположенными на по-
верхности кардиомиоцита. Затем вирус реплицируется в цитоплаз-
ме и может далее внедряться в непораженные кардиомиоциты. Под
влиянием инфекции стимулируется продукция лимфоцитами и
фибробластами интерферонов ? и ?, которые увеличивают устой-
чивость к вирусной инфекции непораженных кардиомиоцитов и
стимулируют активность макрофагов и натуральных киллеров.
Bowies (1986) с помощью молекулярно-биологических методов
обнаружил включение РНК вирусов в геном кардиомиоцитов в
биоптатах миокарда больных миокардитом.
В кардиомиоцит способны проникать вирусы гриппа и гепатита
С, токсоплазмы. Бактериальная флора (в первую очередь стафило-
кокки) обнаруживается в миокарде при септических состояниях.
Внедрение инфекционного агента в кардиомиоцит вызывает его
повреждение, деструкцию лизосомальных мембран и выход из них
кислых гидролаз, усугубляющих повреждение миокарда. Указан-
ные процессы создают также предпосылки для образования в мио-
карде аутоантигенов и формирования аутоиммунных реакций.
Инфекционно-токсическое воздействие на миокард
Выделяемые инфекционными агентами токсины оказывают не-
посредственное воздействие на миокард, вызывая в нем значитель-
ные дистрофические изменения, нарушение процессов метаболизма,
повреждение органелл кардиомиоцита, а также поддерживая течение
воспалительного процесса. Кроме того, продуцируемые инфекцион-
ными агентами токсины способствуют развитию токсико-аллергичес-
кого процесса в миокарде в связи с образованием к ним антител, что
является важным фактором патогенеза миокардита.
Развитие иммунных нарушений, включение аутоиммунных
механизмов
В настоящее время в патогенезе миокардита ведущая роль от-
водится расстройствам клеточного и гуморального иммунитета и
включению аутоиммунных реакций. В развитии миокардита уча-
ствуют Т-лимфоциты-хелперы, цитотоксические Т-лимфоциты и
В-лимфоциты.
В настоящее время, благодаря экспериментальным исследова-
ниям на мышах, установлены 3 патогенетических фазы миокарди-
та: фаза репликации вируса; фаза клеточного и гуморального им-
мунного ответа с развитием аутоиммунных реакций; фаза дистро-
фических и фибротических изменений с формированием
дилатационной кардиомиопатии (Lui, Mason, 2001, рис. 13).
Первая фаза патогенеза (первые 4—5 дней) соответствует в экс-
перименте острому миокардиту, характеризуется тем, что внедрив-
шийся в кардиомиоциты вирус вызывает их лизис и одновременно
N
Рис. 13. Стадии патогенеза вирусного миокардита (Kawai, 2000, с изменениями).
Ы
реплицируется в них. В этой фазе активируются также макрофаги
и экспрессируют, выделяют ряд цитокинов: интерлейкин-1 и 2,
фактор некроза опухоли, интерферон-?, в этой же фазе наблюдает-
ся виремия и вирусы обнаруживаются в биоптатах миокарда.
Во второй фазе (с 5—6 дня), соответствующей эксперимен-
тальному подострому миокардиту, наблюдается воспалительная
инфильтрация миокарда мононуклеарными клетками: натураль-
ными киллерами, цитотоксическими Т-лимфоцитами и В-лим-
фоцитами. Натуральные киллеры активируются интерлейкином-
2, выделяемым макрофагами, и выделяют в свою очередь белок
перфорин, который, связываясь с инфицированными кардиоми-
оцитами, формирует в них трансмембранный канал. Через этот
канал поступают ферменты гранзимы, вызывающие лизис кар-
диомиоцитов. Цитотоксические Т-лимфоциты также участвуют
в лизисе кардиомиоцитов, содержащих вирусы. В-лимфоциты
вырабатывают антитела к вирусам и компонентам кардиомиоци-
тов. Цитолитическое действие этих антител проявляется в при-
сутствии Т-лимфоцитов или комплемента. С 5—6 дня начинает-
ся синтез коллагена, после 14 дня синтез соединительной ткани
достигает максимума. После 14 дней вирус в миокарде уже не
обнаруживается, постепенно стихает воспаление.
В третьей фазе (после 14—15 дня) начинает активно прогресси-
ровать фиброз, развивается дилатация миокарда, постепенно в пос-
ледующем формируется дилатационная кардиомиопатия, развива-
ется недостаточность кровообращения, виремии нет.
Пораженный вирусом кардиомиоцит экспрессирует на своей
поверхности антигены главного комплекса гистосовместимости (ан-
тигены I класса HLA — А, В, С для цитотоксических Т-лимфоци-
тов и Т-лимфоцитов-хелперов), благодаря чему цитотоксические
Т-лимфоциты и Т-лимфоциты-хелперы узнают чужеродные анти-
гены. В качестве чужеродных антигенов выступают антигены виру-
сов, бактерий, других микроорганизмов, а в последующем — ауто-
антигены самого поврежденного миокарда.
Известно, что в ходе дифференцировки в тимусе Т-лимфоциты
разделяются на две субпопуляции: Т-хелперы (??), которые несут
маркер CD4, и цитотоксические Т-лимфоциты (Тцит), позитивные
по маркеру CD8. В норме соотношение между ?? и Тцит составляет
приблизительно 2 : 1 . Согласно современным данным, Th, выходя-
щие из тимуса, являются неактивированными клетками («наивные»
или «нулевые» Т-лимфоциты-хелперы). В ходе иммунного ответа
«нулевые» Т-хелперы превращаются в Т-хелперы 1-го или 2-го типа
(Th-? или Th-2). Th-1 опосредуют реакции клеточного иммунного
ответа, протекающего по механизму хронического воспаления или
«реакции гиперчувствительности замедленного типа», и уничтожа-
ют вирус-инфицированные клетки. Th-2 опосредуют развитие ре-
акции гуморального иммунного ответа (они стимулируют превра-
щение В-лимфоцитов в плазматические клетки, которые секрети-
руют антитела).
Цитотоксические Т-лимфоциты, Th-1 и Th-2 различаются так-
же по набору секретируемых ими иммуноцитокинов, т. е. медиато-
ров иммунного ответа. Главными цитокинами цитотоксических Т-
лимфоцитов являются интерлейкин-2, фактор некроза опухоли-?,
интерферон-?; главные цитокины Th-? — интерферон-?, фактор
некроза опухоли-?, интерлейкин-2, интерлейкин-12; основные
цитокины Th-2 — интерлейкины 4, 5, 6, 10, 13, трансформирую-
щий ростовой фактор-?.
Необходимо также отметить, что Th-1 подавляет функции Th-
2 и тем самым сдерживает развитие гуморального иммунного
ответа (т. е. образование антител), a Th-2 подавляют проявление
функций Th-? и, следовательно, тормозят реакции хронического
воспаления. Таким образом, в настоящее время принято счи-
тать, что специальных Т-лимфоцитов-супрессоров, подавляющих
иммунный ответ, не существует, Th-? являются супрессорами
для Th-2 и наоборот.
Из этого краткого очерка о субпопуляциях Т-лимфоцитов и их
функциях становится понятно, что они играют важную роль в раз-
витии миокардита.
После экспрессии на своей поверхности антигенов большого
комплекса гистосовместимости кардиомиоциты становятся клет-
ками-мишенями для Т-лимфоцитов. Происходит активация цито-
токсических Т-лимфоцитов, они связываются с антигеном на по-
верхности кардиомиоцитов, выделяют из своих цитоплазматичес-
ких гранул белок перфорин (protein poreforming — формирующий
поры протеин), который обладает цитолитическим эффектом и
разрушает или значительно повреждает кардиомиоцит.
Большую роль в развитии миокардита играет изменение коли-
чества и активности субпопуляций Т-лимфоцитов-хелперов.
Н. Р. Палеев и соавт. (2001) установили, что при естественном
и благоприятном течении миокардита вначале значительно преоб-
ладает функциональная активность Th-?-лимфоцитов, они усили-
вают действие цитотоксических Т-лимфоцитов, их противовирус-
ный потенциал, способствуя элиминации вируса, но одновремен-
но и поддерживая воспалительный процесс в миокарде. Затем
постепенно возрастает активность Th-2-лимфоцитов, медиаторы
которых подавляют функцию Th-?-лимфоцитов, благодаря чему
воспалительный процесс в миокарде постепенно затихает.
Большую роль в развитии миокардита играет нарушение цито-
кинового баланса. Цитокины — это низкомолекулярные гликопро-
теины и пептиды, секретируемые активированными клетками им-
мунной системы, иногда эпителием, фибробластами, осуществля-
ющие регуляцию взаимодействий и активацию всех звеньев системы
иммунитета и влияющие на различные органы и ткани.
Matsumori и соавт. (1994) установили, что у больных миокарди-
том значительно повышается уровень в крови провоспалительных
цитокинов — интерлейкина-1, интерлейкина-6, фактора некроза
опухоли-?, которые поддерживают воспалительный процесс в ми-
окарде. Одновременно в плазме крови больных миокардитом су-
щественно возрастает уровень интерлейкина-2 (участвует в регуля-
ции дифференцировки лимфоцитов) и содержание интерферона-?
(способствует синтезу IgG плазматическими клетками).
Согласно результатам экспериментальных исследований Ocura
и соавт. (1997), высокая концентрация интерлейкина-2 в крови при
миокардите наблюдается в ранней фазе заболевания и снижается
по мере выздоровления. Наряду с этим противовоспалительный
цитокин интерлейкин-10 начинает выявляться в крови экспери-
ментальных животных при миокардите в период разгара заболева-
ния и присутствует в течение всего периода реконвалесценции.
Keeling и соавт. (1995) обнаружили корреляцию между повышени-
ем уровня цитокинов (интерлейкинов-2 и 8, фактора некроза опу-
холи-?) в крови и воспалительными изменениями в миокарде.
Приведенные литературные данные свидетельствуют о значи-
тельной роли дисбаланса провоспалительных и противовоспали-
тельных цитокинов с отчетливым преобладанием провоспалитель-
ных в развитии миокардита.
Toyozaki и соавт. <1993) обнаружили у больных миокардитом
кардиомиоциты с экспрессией молекул межклеточной адгезии —
адгезины ICAM-1, которые участвуют в прогрессировании пора-
жения миокарда.
Адгезины — это большая группа молекул, осуществляющих пря-
мой контакт и взаимодействие клеток между собой путем прилипа-
ния. Обнаружение экспрессированных на кардиомиоцитах адгезинов
позволяет предполагать их участие в развитии и поддержании им-
мунного воспаления в миокарде, так как адгезины участвуют в мигра-
ции лейкоцитов через стенки сосудов, а также в активации В- и Т-
лимфоцитов. Экспрессия адгезинов на поверхности кардиомиоцитов
индуцируется фактором некроза опухоли-? и интерфероном-?.
Для миокардита характерно также повышение активности В-кле-
точного звена иммунитета, что проявляется образованием антител,
которые направлены против антигенов вирусов, бактерий, токсинов
микроорганизмов и кардиомиоцитов (в связи с определенным анти-
генным сходством вирусов и кардиомиоцитов — феномен молеку-
лярной мимикрии). Антитела соединяются с антигеном, формируется
иммунный комплекс (антиген+антитело), активируется система ком-
племента, при этом формируется мембраноатакующий комплекс,
вызывающий повреждение кардиомиоцитов. Кроме того, следует
учесть, что в процессе активации комплемента образуются биологи-
чески активные фрагменты (С4а, СЗа, С5а), которые действуют на
макрофаги, гранулоциты, тучные клетки, вызывают выделение из них
медиаторов, биологически активных веществ (гистамина, серотони-
на, брадикинина, лейкотриенов и др.), которые участвуют в развитии
воспалительного процесса в миокарде.
Компоненты активированного комплемента взаимодействуют с
определенными рецепторами, имеющимися на лейкоцитах, стиму-
лируют функции лейкоцитов, запускают воспаление.
По мере развития миокардита нарастает титр вирус-нейтрали-
зующих антител в сыворотке крови.
Большое значение в патогенезе миокардита придается аутоим-
мунным реакциям. С помощью иммуноферментного метода в кро-
ви больных обнаруживаются антитела к миокарду и его компонен-
там (Rose и соавт., 1992). Поврежденный миокард становится ис-
точником аутоантигенов, которые индуцируют образование
аутоантител против миолеммы, сарколеммы, но чаще всего против
? и ?-цепей миозина.
Существует мнение, что при миокардите антитела вырабаты-
ваются не только к поврежденным, но и к неповрежденным кар-
диомиоцитам, при этом высвобождаются новые антигены, сти-
мулирующие образование антител к компонентам кардиомиоци-
тов. Одним из таких важных новых антигенов является
митохондриальная АТФ/АДФ-транслоказа (переносчик АТФ/
АДФ). Воздействие образовавшихся антител на митохондриаль-
ную транслоказу нарушает функцию митохондрий, образование
в них энергии, а также сократительную функцию кардиомиоци-
та, перегрузку их кальцием, что способствует гибели кардиоми-
оцитов. Антитела к транслокатору могут перекрестно реагиро-
вать с компонентами цитоскелета кардиомиоцитов (актином,
тубулином), внеклеточным матриксом (коллагеном, ламинином).
Важную роль играют антимиолеммальные антитела, обладающие
кардиотоксичностыо.
Одной из важнейших функций иммунной системы является
предотвращение развития иммунного ответа против антигенов соб-
ственных тканей. Эта функция осуществляется путем элиминации
клона лимфоцитов, специфичных в отношении аутоантигенов, с
помощью Fas-зависимого апоптоза (т. е. гибели этих лимфоцитов
через механизм апоптоза). По данным Н. П. Саниной (2000), при
миокардите Fas-зависимый апоптоз лимфоцитов, специфичных к
аутоантигенам миокарда, резко нарушен, и это способствует раз-
витию аутоиммунных реакций против миокарда.
Активация системы кининов и простагландинов,
нарушения в системе микроциркуляции
Под влиянием инфекционных агентов, токсинов, иммунных
комплексов происходит выраженная активация кининовой систе-
мы, что приводит к повышению проницаемости артериол, капил-
ляров, отечности миокарда, значительным нарушениям системы
микроциркуляции миокарда (стаз эритроцитов, образование тром-
боцитарных микроагрегатов).
Указанные изменения особенно выражены в первые 4 недели за-
болевания, этому способствует также выход из лизосом кислых гид-
ролаз, обладающих выраженным протеолитическим эффектом и по-
вреждающих белковые структуры кардиомиоцитов и сосудов микро-
циркуляторного русла. Одновременно повышается активность
тканевого гормона простагландина Е, поддерживающего воспаление.
Активация перекисного окисления липидов в миокарде
В миокарде имеется много свободных жирных кислот — суб-
стратов для перекисного (свободнорадикального) окисления. В
условиях воспаления, местного ацидоза, дисэлектролитных рас-
стройств, недостатка энергии в миокарде усиливается перекис-
ное окисление свободных жирных кислот, при этом образуются
свободные радикалы, перекиси, которые повреждают кардиоми-
оциты как непосредственно, так и путем воздействия на лизосо-
мальные гидролазы (повышается их проницаемость и из них
выходят в клетку и внеклеточное пространство кислые гидрола-
зы, обладающие протеолитическим эффектом). Белки клеточной
мембраны кардиомиоцитов повреждаются и в крови накаплива-
ются продукты их деградации — так называемые R-белки, име-
ющие молекулярную массу 6—8 килодальтон. Высокие титры R-
белков в циркулирующей крови (они выражаются в логарифмах
концентрации) коррелируют со степенью тяжести миокардита
(В. В. Федоров, 2001).
Апоптоз кардиомиоцитов
Апоптоз — запрограммированная клеточная смерть, процесс,
благодаря которому из многоклеточного организма удаляются по-
врежденные, завершившие свой жизненный путь или нежела-
тельные клетки без повреждения клеточного микроокружения.
Подробно об апоптозе см. в главе «Кардиомиопатии». Кардио-
миоциты являются высоко- и окончательно дифференцирован-
ными клетками, и в норме апоптоза кардиомиоцитов не наблю-
дается. Bennet (2002) включил миокардит в перечень заболева-
ний сердечно-сосудистой системы, при которых развивается
апоптоз. Апоптоз при миокардите может индуцироваться цито-
токсическими Т-лимфоцитами, фактором некроза опухоли-?,
свободными радикалами, токсинами, вирусами, избыточным на-
коплением ионов кальция в кардиомиоцитах. Окончательно роль
апоптоза кардиомиоцитов при миокардите не уточнена. Предпо-
лагается, что он наиболее выражен при наиболее тяжелых фор-
мах заболевания, сопровождающихся нарушением кровообраще-
ния, и при таком отдаленном исходе заболевания как дилатаци-
онная кардиомиопатия.
Электролитный дисбаланс, ацидоз, гипоксия миокарда,
нарушение образования энергии в миокарде
Вышеизложенные патогенетические факторы вызывают нару-
шение метаболических процессов в миокарде, развитие местного
ацидоза и нарушение образования в миокарде АТФ. Наблюдаются
также значительные изменения электролитного баланса в миокар-
де. Кардиомиоциты оказываются перегруженными ионами каль-
ция и обеднены ионами калия. Механизм потери кардиомиоцита-
ми калия обусловлен следующими факторами:
• прямое повреждение миокарда и угнетение активности фермента
+ +
Ка /Ка -АТФазы продуктами свободнорадикального (перекис-
ного) окисления липидов и лизосомальными ферментами —
кислыми гидролазами;
• снижение содержания в кардиомиоцитах АТФ;
• развитие в миокарде ацидоза.
В результате потери ионов К+ кардиомиоцитами значительно
нарушаются возбудимость и автоматизм миокарда, что приводит к
развитию аритмий сердца.
Патогенез лекарственно-индуцированного миокардита
В патогенезе лекарственно-индуцированного миокардита ве-
дущую роль играют аллергические реакции. Если лекарствен-
ное вещество является полноценным антигеном (аллергеном),
т. е. чужеродным белком, аллергическая реакция развивается
при вторичном (третичном и т. д.) иммунном ответе, новое по-
ступление лекарства-антигена усиливает иммунный ответ, ан-
тиген взаимодействует с образовавшимися ранее антителами
(Д. К. Новиков, 1991).
Многие лекарства являются гаптенами — т. е. простыми хи-
мическими молекулами и не способны сами запускать иммун-
ный ответ. Однако они соединяются с белками, полисахарида-
ми, липидами, другими макромолекулами и создают высокоим-
муногенные комплексы, которые запускают иммунный ответ,
аллергические реакции.
Аллергические реакции в ответ на лекарственные средства бы-
вают двух видов: немедленного и замедленного типа.
Немедленные аллергические реакции развиваются быстро: от
нескольких секунд до 12 ч (чаще всего через 30 мин). К реакциям
немедленного типа относятся анафилактические, цитотоксические,
иммунокомплексные, антирецепторные. Реакции немедленного типа
зависят от антител, образовавшихся к лекарственному аллергену.
Замедленные аллергические реакции развиваются через 24—72 ч и
обусловлены взаимодействием аллергена с сенсибилизированны-
ми к нему Т-лимфоцитами.
Анафилактические реакции в ответ на лекарственные средства
являются IgE-зависимыми. В-лимфоциты трансформируются ? плаз-
матические клетки, которые вырабатывают большие количества IgE.
Он фиксируется на тучных клетках и базофилах. При повторном по-
падании лекарственного аллергена в организм происходит его взаи-
модействие с IgE, что ведет к дегрануляции базофилов, тучных кле-
ток и выделению большого количества медиаторов аллергии и воспа-
ления (гистамина, серотонина, брадикинина, лейкотриенов и др.) с
последующим привлечением эозинофильных и нейтрофильных лей-
коцитов, которые выделяют вторичные медиаторы.
Анафилактическая IgE-зависимая реакция лежит в основе ле-
карственного анафилактического шока, приступа бронхиальной
астмы, отека Квинке.
Для лекарственного миокардита анафилактическая реакция
не характерна, хотя Д. К. Новиков и соавт. (2001) указывают, что
установлена непосредственная фиксация IgE-антител на карди-
омиоцитах и их повреждение при контакте IgE с аллергеном.
Лекарственные миокардиты развиваются чаще по типу замед-
ленных аллергических реакций с участием цитотоксических
Т-лимфоцитов, а также по типу немедленных цитотоксических
и иммунокомплексных реакций.
Немедленная цитотоксическая реакция возникает при взаимо-
действии антител класса IgG и IgM с лекарственным антигеном

<< Пред. стр.

страница 27
(всего 50)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Copyright © Design by: Sunlight webdesign