LINEBURG


<< Пред. стр.

страница 7
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

и ответной реакции компенсации
Неспецифическая защитная реакция ткани, компенсаторная
пролиферация, подобна неспецифической физиологической за-
щитной реакции организма — стрессу, открытому лауреатом Но-
белевской премии Г.Селье (1982). Биологический смысл неспе-
цифической защитной реакции ткани заключается в стереотип-
ном ответе на различные внешние патогенные факторы. По свое-
му механизму и проявлению стресс на физиологическом уровне
организма отличается от тканевой пролиферативной защитной
реакции, но биологический смысл у них один и тот же. Наруше-
ние механизма гомеостаза также имеет общую основу — превы-
шение предела нагрузки, на которую они рассчитаны, приводит к
нарушению саморегуляции, т.е. отрицательной обратной связи.
При сильном физиологическом стрессе это заканчивается ги-
белью организма, а нарушение тканевого гомеостаза приводит к
опухолеобразованию. Особенностью тканевого гомеостаза являет-
ся высокая способность выдерживать большие нагрузки, но и у
него есть ахиллесова пята: тканевый гомеостаз боится длитель-
ных повышенных нагрузок. При повышенных нагрузках система
тканевого гомеостаза долго может сохранять стабильность, т.е.
необратимые изменения в структуре постепенно накапливаются
до момента выхода из строя отрицательной обратной связи (кей-
лонный механизм регуляции). Прогрессирующее омоложение
ткани приводит к искажению тканевой структуры, которая опре-
деляет функционирование тканевой системы, удерживающей под
контролем стволовые клетки.
Из неспецифического характера защитной реакции ткани ста-
новится ясно, почему столь различные по природе канцерогены
способны вызывать одну и ту же компенсаторную реакцию, при-
водящую в конечном счете при нарушении гомеостаза к неконт-
ролируемой пролиферации. Следовательно, компенсаторная про-
лиферация, вызывающая эмбрионализацию ткани как ответную
реакцию на канцерогенное воздействие, выступает в роли меха-
низма общего знаменателя, который осуществляет нивелировку,
унификацию канцерогенных факторов.
При таком подходе удается рационально объяснить механизм
гормонального рака. Гормоны не относятся к генотоксическим
факторам, поэтому в теории онкогена гормональный рак не полу-
чил объяснения. С этой точки зрения гормональный рак, а также
действие трансформирующих факторов роста, вызывающих
трансформацию, является убедительным аргументов против
представления о генотоксичности как обязательном факторе кан-
церогенного действия. Иначе говоря, в прежних теориях геоток-
сичность отождествлялась с канцерогенностью, в тканевой теории
канцерогенность определяется промоторной функцией.
Таким образом, интенсивная, длительная пролиферация, вы-
зывающая эмбрионализацию, выступает общей мерой, или онко-
логическим эквивалентом, канцерогенного воздействия. В этом
проявляется онкологический унифицированный эффект канцеро-
генов. С клинической точки зрения возникает вопрос о конкрети-
зации канцерогенного фактора в каждом конкретном случае,
инициирующего повышенную хроническую пролиферацию. Од-
ним из таких факторов является длительная функциональная на-
грузка на ткань. Канцерогенность таких воздействий определяет-
ся зависимостью между функцией органа и количеством функци-
онально полноценных клеток.
Длительные пролиферативные нагрузки, превышающие функ-
циональные возможности ткани, стимулируют избыточную проли-
ферацию. На этой зависимости основано канцерогенное действие
различных гормональных дисбалансов в организме, вызывающих
рак. Однако не каждый канцероген вызывает рак, поскольку разви-
тие опухолеобразования зависит от канцерогенного профиля.


5. Клиническое значение
новой концепции механизма
общего знаменателя

Концепция общего знаменателя, вытекающая из тканевой тео-
рии, имеет непосредственное клиническое значение для лечения
опухолевых заболеваний. Исходя из тканевой концепции рака
следует, что канцерогенность не определяется генотоксичностыо,
но канцерогенный фактор обязательно должен влиять на проли-
феративный режим ткани. Это означает, что онкологическим
смыслом обладает промоторный эффект определенного канцеро-
генного профиля, а не генотоксический. Такой подход к канцеро-
генному срактору решает проблему эндогенных канцерогенов, ко-
торая оставалась нерешенной в теории онкогена. Появляется ра-
циональное объяснение многих ранее необъяснимых фактов, на-
пример гормонального рака и рака, связанного со старением и
т.д. Корреляция между дисбалансами в организме и усилением
пролиферации клеток органа-мишени хорошо изучена и обосно-
вана, однако онкологический смысл хронической пролиферации
впервые рационально объясним в тканевой модели. В новой тео-
рии изменено представление о природе канцерогенности, что яв-
ляется теоретической основой для разработки новых стратегий
лечения и профилактики опухолевых заболеваний. В частности,
нам хотелось обратить внимание на проблему эндогенного источ-
ника инициации хронической пролиферации в рамках нового
подхода. Становится понятным, что лечить опухоль можно путем
нейтрализации источника, вызывающего пролиферацию.
Снижение функциональной нагрузки на орган нормализует
пролиферативный режим ткани, что прекращает развитие опухо-
леобразования и вызывает регрессию. На этом основан эффект
гормонотерапии и немедикаментозных методов лечения. Отме-
тим, что положительный эффект гормонотерапии, приводящий
порой к полному излечению опухоли, необъясним с позиции тео-
рии онкогена, исходящей из необратимых изменений генома.
Тканевая теория опухолеобразования, основанная на наруше-
нии тканевого гомеостаза, органично вписывается в фундамен-
тальные положения медицины и биологии. Роль механизмов го-
меостаза в различных системах организма хорошо известна и ин-
тенсивно изучается. Нарушение гомеостатических механизмов ле-
жит в основе многих функциональных заболеваний. Однако из
всех уровней регуляции в новой теории выделяется тканевый го-
меостаз, поскольку именно на этом уровне осуществляется конт-
роль пролиферации, при этом учитываются и влияния со сторо-
ны организма. Органическая встроенность, или вписанность, тка-
невого гомеостаза в систему связей организма позволяет конкрет-
но, шаг за шагом проследить цепь событий, приводящих к опухо-
леобразованию. Большинство из этих связей уже изучены, неиз-
вестным оставалось лишь последнее звено — онкологическое зна-
чение длительной хронической пролиферации. Значение и смысл
этого звена в общей цепи процессов, ведущих к опухолеобразова-
нию, описано в тканевой теории.


6. Рак на почве старения

Множество человеческих жизней уносит рак, частота которого
с возрастом нарастает. От злокачественных образований в возра-
сте 20 — 29 лет умирает 11,9 мужчин на 100 тыс. человек, а в воз-
расте 60 лет — 963,4. По некоторым данным, среди лиц старше
60 лет распространенность всех новообразований превышает со-
ответствующий показатель у людей младше 40 лет в 16,5 раза у
мужчин и в 6,7 раза у женщин (Гарин, 1980).
Каков механизм развития рака, обусловленного старением ор-
ганизма? Нельзя ли избежать его либо уменьшить риск онколо-
гических заболеваний? По мнению многих ученых, в раковой
клетке прекращается деятельность механизма, ограничивающего
активность биосинтеза белка, возникает новый тип регуляции ге-
нома, связанный с действием вирусов, канцерогенов. Согласно
лауреату Нобелевской премии Ф.Бернету, рак возникает в ре-
зультате мутаций в соматических клетках, но иммунная система
постоянно уничтожает их. В старости иммунологическая защита
ослабевает, и в результате развивается опухоль. В свое время эта
концепция была очень популярной, но и сейчас она разделяется
многими ведущими онкологами. Ряд ученых считают, что возра-
стное нарастание частоты рака является результатом суммации
внешних влияний (эффекты химических канцерогенов). На этом
основании Р.Допл и Р.Пито (1984) отвергают роль в канцероге-
незе возрастных изменений, происходящих в организме.
С данной точкой зрения не согласуется концепция канкрофи-
лии В.М.Дильмана (Дильман, 1983). Оценивая точку зрения, со-
гласно которой возрастные изменения занижаются и отвергаются,
М.В.Дильман и соавт. (1989, с. 126) пишут: «Но химические кан-
церогены вызывают повреждение генома, тогда как возрастные
матаболические сдвиги формируют канкрофилию... нет никаких
оснований ни противопоставлять инициацию канкрофилии... ни
объединять эти различные по сути явления».
Таким образом, существует определенное противопоставление
синдрома канкрофилии как интегрального фактора нейрофизио-
логических сдвигов при старении организма фактору суммации
генетических изменений в клетках организма. Это противопо-
ставление сводится к выяснению природы канцерогенных факто-
ров, проявляющихся при старении организма, а именно возника-
ет альтернатива идентификации их либо с промоторами, либо с
генотоксическими канцерогенами.
Анализируя проблему рака, связанного со старением,
В.В.Фролькис (1988, с.187) пишет: «Механизм ракового пере-
рождения клетки связан... с изменениями взаимоотношений меж-
ду генетической активностью и уровнем поляризации клеточной
мембраны... В старости изменяются соотношения между биосин-
тезом белка и уровнем поляризации клеточной мембраны, что со-
здает предпосылки для нарушения регуляторного механизма и
деятельности генетического аппарата, перерождения клетки».
Чтобы понять механизм рака, обусловленного старением, не-
обходимо выяснить, какие из отклонений, происходящих в орга-
низме, вызывают трансформацию Одной из наиболее разрабо-
танных в отечественной геронтологии является концепция
В.М.Дильмана. В основу концепции положено явление снижения
чувствительности гипоталамуса к тормозным влияниям обратных
связей, повышение гипоталамического порога к тормозящему
действию ряда гормонов — эстрогенов и кортикостероидов, кото-
рое развивается с возрастом. Любое стойкое отклонение гоме-
остаза, согласно автору, теоретически следует рассматривать как
болезнь.
Адаптация к различным повреждающим факторам осуществ-
ляется на всех уровнях организма, включая клеточный и субкле-
точный, но главным образом механизм адаптации реализуется за
счет изменений в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой сис-
теме. Согласно концепции В.М.Дильмана, нарушения стабильно-
сти в системах энергетического, репродуктивного и адаптацион-
ного гомеостаза генетически запрограммированы, так как эти на-
рушения необходимы для реализации программы развития. Зако-
номерное отклонение гомеостаза постепенно приводит к форми-
рованию специфической возрастной патологии, включая синдром
канкрофилии и спектр гормональных изменений, определяющих
патогенез гормонального рака.
Согласно В.М.Дильману, вероятность возникновения рака
тем выше, чем больше пул пролиферирующих клеток, чем ниже
активность иммунитета и функции макрофагов и чем ниже спо-
собность систем репарации восстанавливать структуру ДНК.
Проанализируем значение каждого из этих факторов. Очевидно,
что в результате снижения способности к репарации ДНК увели-
чится гибель клеток, в результате чего усилится компенсаторная
пролиферация. Поэтому этот фактор представляет собой иную
форму первого фактора, т.е. усиления пролиферации. Это озна-
чает, что, по существу, три фактора сводятся к двум — повы-
шенной пролиферации и недостаточности иммунитета. Но они
далеко не равнозначны. Как будет рассмотрено в другом месте,
роль иммунитета при раке не является определяющей. Постули-
руемая чужеродность трансформированных клеток на самом деле
отсутствует, поскольку из-под контроля выходят низкодиффе-
ренцированные, клоногенные клетки с активизированными онко-
генами (стволовые и коммитированные). Однако их выход из-
под контроля обусловлен не генетическими нарушениями, а вы-
ходом из строя тканевого гомеостаза. Таким образом, из трех
факторов сохранил свое онкологическое значение лишь один —
избыточная хроническая пролиферация.
Совокупность возрастных изменений, способствующих канце-
рогенезу, В.М.Дильман определил в качестве синдрома канкро-
филии. Сочетание избытка глюкозы и инсулина в крови и умень-
шение потребления глюкозы мышечной тканью приводит к уси-
лению синтеза жира, что проявляется в развитии возрастного
ожирения и ведет к возникновению гормонально-метаболических
сдвигов. В конечном итоге наблюдается снижение толерантности
к глюкозе, реактивная гиперинсулинемия, повышение в крови
концентрации свободных жирных кислот, холестерина (липопро-
теинов низкой плотности), триглицеринов, кортизола.
Совокупность этих сдвигов и создает синдром канкрофилии,
что обозначают как предиспозицию к раку, вызываемую наруше-
нием жироуглеводного обмена. Синдром развивается в процессе
нормального старения, но его возникновение может быть ускоре-
но в результате ожирения, сахарного диабета тучных, острого
хронического стресса, психической депрессии, атеросклероза, бе-
ременности, акселерации, избыточного питания, синдрома канце-
рогенного старения.
Освещая вопрос о механизме трансформации, В.М. Дильман
пишет: * Применительно к раковой клетке основным признаком
является... свойство потенциального бессмертия. Это свойство
определяется изменениями в генетическом аппарате клетки...
Под влиянием неканцерогенных раздражителей... данный тип
клеток превращается в раковые клетки. Эта вторая фаза обозна-
чается как стадия промоции... Вместе с тем синдром канкрофи-
лии может оказывать выраженное промоторное влияние» (1983,
с.149-164).
'С позиции тканевой теории механизм рака на почве старения
можно объяснить теми же причинами, что и гормональный рак.
Физиологические сдвиги, обусловленные нарушением гомеостаза
той или иной системы организма, компенсируются за счет функ-
циональной нагрузки на орган, что инициирует хроническую
пролиферацию.
Повышенный хронический режим пролиферации, как было
показано при рассмотрении гормонального рака, разрушает тка-
невый гомеостаз, что обусловлено прогрессирующей эмбрионали-
зацией клеток, в результате клоногенные стволовые клетки, об-
ладающие активизированными онкогенами, выходят из-под конт-
роля. Например, усиление функции яичников, которое возникает
в процессе старения, — это компенсация, которая не позволяет
выключиться репродуктивной функции. Эта компенсация создает
пролиферативные изменения в органах репродуктивной системы
(Дильман, 1983). Данные показывают, что длительное повыше-
ние уровня гонадотропинов вызывает опухоли яичников. Харак-
терно, что увеличение с возрастом частоты рака яичников у жен-
щин также связано с возрастным увеличением продукции гона-
дотропинов.
По мнению Я.В.Бохмана, эндокринные нарушения явно кор-
релируют с развитием рака органов репродуктивной системы, он
пишет: «В проблеме рака яичников сложилась трудная ситуация:
отсутствие четких представлений о патогенезе препятствует ран-
нему обнаружению этих опухолей... накапливается все более све-
дений, указывающих на несомненную принадлежность рака яич-
ников к гормонозависимым опухолям. Эксперименты на живо-
тных выявили, что у домашних старых кур-несушек рак левого
яичника — самая частая спонтанная опухоль. Гиперстимуляция
гонадотропной функции (повышенное освещение) приводит к
увеличению продукции яиц и одновременно частоты рака яични-
ка (Gilbert, 1971, цит. по: Бохман, 1989, с.47).
Таким образом, в процессе нормального старения, как пока-
зал В.М. Дильман, нарушается гомеостаз в системах, контроли-
руемых репродуктивным, адаптационным и энергетическим гоме-
остазами Климакс также представляет собой и нормальный фи-
зиологический процесс и болезнь, з его основе лежит нарушение
гомеостаза (Дильман, 1983).
Современным концепциям старения предшествовали систем-
ные теории старения, которые берут свое начало от исследова-
ний, связавших старение с нарушением эндокринной регуляции,
например с истощением функции эпифиза или половых желез.
Однако необходимо выяснить, почему развиваются эти наруше-
ния Согласно излагаемой концепции В.М.Дильмана, регулиро-
вание гомеостаза подчиняется закону отклонения гомеостаза, где
ключевое значение имеют гипоталамические изменения.
Первоначальные представления о механизме старения как по-
вышения активности гипоталамуса постепенно расширялись. В
дальнейшем механизм старения был связан с более общим явле-
нием - феноменом повышения порога чувствительности гипота-
ламуса к регулирующим сигналам. При этом не имеет значения,
что порог чувствительности гипоталамуса к регулирующим сигна-
лам в одних системах снижается, а в других повышается. Для
механизмов старения общими являются два ключевых патогене-
тических механизма нормальных болезней: 1) изменение порога
чувствительности гипоталамуса к гомеопатическому сигналу и 2)
компенсаторное повышение функции периферической эндокрин-
ной железы. Болезни, основанные на этих элементах, называют-
ся болезнями компенсации (Дильман, 1968).
Общий вывод теории старения о том, что с возрастом проис-
ходит разбалансировка основных гомеопатических систем орга-
низма в результате чего возникают компенсаторные явления,
имеет принципиальное значение для состыковки (на основе взаи-
модополняющих моделей) с тканевой теорией рака.
Компенсация функциональной недостаточности осуществляет-
ся при высоких нагрузках за счет пшерстнмуляцин пролифера-
ции, которая принимает хронический характер. Именно такой
режим пролиферации определяет канцерогенный профиль, кото-
рый вызывает прогрессирующую эмбрионализацию, в результате
чего разрушается структура и функция тканевого контроля мито-
тической активности клоногенных клеток. Таким образом, меха-
низм рака, связанного с возрастными изменениями, аналогичен
раку, вызванному гормональными нарушениями:
1) на первом этапе происходит искажение систем гомеостаза на
уровне организма;
2) ткань гормонозависимого органа попадает в режим повышен-
ной функциональной компенсации либо стимуляции;
3) результатом усиленного режима является хроническая гипер-
стимуляция пролиферации;
4) ускоренная хроническая пролиферация вызывает обратимую
блокировку дифференцировки;
5) нарушение дифференцировки приводит к прогрессирующей
эмбрионализации ткани;
6) постепенное увеличение доли низкодифференцированных кле-
ток в ткани разрушает соотношение между дифференцирован-
ными и стволовыми (клоногенными) клетками и, соответст-
венно, соотношение между факторами роста/кейлонами;
7) нарушается отрицательная обратная связь, контролирующая
деление клоногенных клеток, обладающих активизированны-
ми онкогенами;
8) неконтролируемый злокачественный рост низкодифференци-
рованных, клоногенных клеток определяет инвазию и мета-
стазирование опухоли.


7. Концепция канцерогенного профиля

Положение о канцерогенности повышенного режима пролифе-
рации раскрывается в концепции канцерогенного профиля. Суть
концепции состоит в том, что канцерогенное воздействие для ин-
дуцирования опухолеобразования должно соответствовать опре-
деленному временному режиму воздействия и определенному
уровню дозы канцерогена. Данный режим пролиферации отража-
ет характеристики тканевого гомеостаза, а именно способность к
восстановлению при повреждениях (способности амортизировать,
«буферные» свойства). Концепция канцерогенного профиля
впервые конкретизировала понятие канцерогенности, объединив
генотоксические канцерогены и негенотоксические. Любое воз-
действие канцерогенных факторов на ткань, если оно способно
повышать уровень пролиферации и вызывать прогрессирующую
эмбрионализацию клеток ткани, способно при определенном
уровне воздействия и времени действия вызвать опухолеобразо-
вание. Таким образом, понятие канцерогенного фактора учитыва-
ет не только статичное качество, но также учитывает динамиче-
ские свойства гомеостаза ткани, что подтверждается многочис-
ленными экспериментальными и клиническими данными.
Концепция канцерогенного профиля решает проблему соотно-
шения и различия между канцерогенами и коканцерогенами (или
промоторами).
С позиции концепции канцерогенного профиля различие меж-
ду «чистыми» канцерогенами и коканцерогенами (промоторами)
является чисто количественным. Это означает, что коканцероге-
ны не способны вызвать канцерогенный профиль и соответствен-
но рак при режимах воздействия, свойственных канцерогенам, но
это не означает, что они не могут вызвать опухолеобразование
при других режимах, более интенсивных и продолжительных.
Новая трактовка природы коканцерогенных факторов в рамках
концепции канцерогенного профиля поддается эксперименталь-
ной проверке. Если концепция верна, то подтвердить ее можно
путем проверки вывода о том, что при изменении режима проли-
ферации коканцерогены (промоторы) способны превращаться в
истинные канцерогены, вызывая опухолеобразование. Этот вы-
вод имеет экспериментальное подтверждение. Данные показали,
что классический коканцероген кретоновое масло при увеличе-
нии времени воздействия на ткань вызывает канцерогенез. Этот
же результат подтверждается тем, что гормоны, вызывающие
пролиферацию в ткани, при одних дозах и времени действия яв-
ляются нормальными регуляторами физиологических функций, а
при повышенных дозах и увеличении времени действия вызыва-
ют гормональный рак, т.е. неканцерогенный, негенотоксический
фактор при изменении канцерогенного профиля превращается в
канцероген. Следовательно, концепция канцерогенного профиля
имеет хорошее экспериментальное и клиническое подтверждение
и в свою очередь объясняет многочисленные данные, не имевшие
ранее рационального объяснения.
То обстоятельство, что коканцерогены способны превращаться
в истинные канцерогены при изменении канцерогенного профи-
ля, опровергает распространенную концепцию двухфазности про-
цесса трансформации, где первая фаза — инициация — обуслов-
лена действием генотоксического канцерогена, в вторая фаза —
промоции — обусловлена действием коканцерогенов (промото-
ров). Рак можно вызвать за счет увеличения дозировки и време-
ни действия промоторов, т.е. промоторное действие канцерогенов
в новой теории оказывается канцерогенным.
Концепция канцерогенного профиля выступает в качестве
альтернативной модели и опровергает,распространенную концеп-
цию двухфазного механизма канцерогенеза, которая основывает-
ся на мутационной модели рака.
Следует отметить, что тканевая теория канцерогенеза хорошо
стыкуется с концепцией старения В.M Дильмана. Отличие состо-
ит в различной трактовке онкологического смысла синдрома кан-
крофилии и гормональных дисбалансов. Согласно В.М.Дильма-
ну, что также соответствует общепринятой точке зрения, возраст-

<< Пред. стр.

страница 7
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Copyright © Design by: Sunlight webdesign