LINEBURG


<< Пред. стр.

страница 6
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

разрушают идею о необратимых мутациях и онкобелках как ре-
зультате мутаций. С нашей точки зрения, результаты исследова-
ний, полученные Ю.М.Васильевым, и выводы из них подтверж-
дают не теорию онкогена, а тканевую модель. С другой стороны,
они коррелируют с данными по обратимости трансформации в
результате дифференцировки. Установление факта обратимости
трансформации на молекулярном уровне является еще одним до-
казательством тканевой теории. Общую картину можно предста-
вить таким образом: при повышенном режиме пролиферации на-
рушение структуры тканевого гомеостаза определяет сдвиг в сто-
рону эмбрионализации, что меняет соотношение между стимуля-
торами и ингибиторами митоза, в результате возникает «сверх-
стимуляция». Таким образом в тканевой модели связываются
канцерогенный профиль, режим пролиферации, степень омоло-
жения, искажение структуры и функции гомеостаза, неконтроли-
руемый рост клоногенных клеток.
Насколько обоснованно положение о необратимости транс-
формаций за счет мутаций в 3 — 4 онкогенах? Мы уже говорили,
что многие данные опровергают это представление. В частности,
при делении раковых клеток в опухоли злокачественность не
обязательно наследуется дочерними клетками, как это принято
считать. Рассмотрим данные, подтверждающие этот вывод. Изу-
чение перевивной ороговевающей карциномы крысы методом ав-
тографического анализа показало (Pierce, Wallace, 1971), что че-
рез 2 часа после введения 3Н-тимидина мечеными были только
недифференцированные участки опухоли, а уже через 96 часов
клетки, связавшие 3Н-тимидин, обнаружились в дифференциро-
ванных участках опухолей. Выделенные из дифференцирован-
ных участков клетки не прививались животным, в то время как
из недифференцированных участков давали высокую частоту
прививаемости. С нашей точки зрения, эти данные однозначно
доказывают, что раковые клетки при делении могут давать нор-
мальное потомство, то есть злокачественность генетически не за-
креплена и не наследуется дочерними клетками, как это предпо-
лагалось мутационной гипотезой и молекулярно-генетической те-
орией.
Полученные результаты имеют большое клиническое и теоре-
тическое значение, поскольку коррелируют с данными по норма-
лизации опухолевых клеток при стимуляции к дифференциров-
ке. С нашей точки зрения, данные Pierce и Wallace (1971) мож-
но интерпретировать так. Поскольку клетки недифференцирован-
ных областей опухоли, где осуществляется деление, включают
метку, а дифференцированные, прекратив деление, не включают
ее, то появление метки через 96 часов в дифференцированных
клетках свидетельствует о том, что в опухоли молодые раковые
клетки способны дифференцироваться, в результате чего они
нормализуются, теряя злокачественность. Об этом также свиде-
тельствует неспособность дифференцированных опухолевых кле-
ток прививаться. Данные хорошо вписываются в контекст про-
блемы нормализации опухолевых клеток. В этом плане представ-
ляет интерес известное положение Дж.Пирса о том, что «опу-
холь — это карикатура: если тератокарцинома — это карикатура
на эмбриогенез, то опухоли детерминированных тканей — это
карикатура на гистогенез» (Pierce, 1974). Однако эта карикатура
на уровне отдельной клетки теряет смысл и может никак не об-
наруживаться.
Приведенные данные позволяют сделать вывод, что трансфор-
мация не является событием клеточного масштаба. Идея о том,
что рак не связан с отдельной клеткой, высказывается известным
итальянским ученым М.Терци (1977, с.170—179), он пишет:
4...рак можно описать только в терминах клеточных популя-
ций... Онкогенность представляет собой своего рода дифферен-
цировку; она не является необратимой... и ее следует определить
на популяционном уровне, а не на уровне единичной клетки».
Выводы итальянского ученого имеют принципиальное значение,
они доказывают верность тканевого подхода к механизму транс-
формации.
Существенным недостатком теории онкогена является то, что
в ней отсутствует различие между стволовой и дифференциро-
ванной клеткой. Она исходит из понятия -«нормальная» клетка,
что стирает различие между популяциями клеток, обладающими
различной клоногенностью. Но в условиях изоляции, трансплан-
тации стволовые клетки проявляют типичные опухолевые свойст-
ва, инвазивный рост без какого-либо канцерогенного воздейст-
вия. Согласно теории онкогена, в нормальных клетках имеются
неактивные протоонкогены, которые в процессе трансформации
патологически активизируются. В полной мере такое представле-
ние применимо лишь к дифференцированным клеткам, у кото-
рых онкогены неактивны, и неприменимо к стволовым клоноген-
ным клеткам, у которых имеются активизированные онкогены.
С другой стороны, применительно к дифференцированным клет-
кам это представление не работает, поскольку они не способны
делиться и трансформироваться. Данные показывают, что малиг-
низируются сугубо стволовые и коммитированные клетки, с дру-
гой стороны, они не нуждаются в генетических изменениях, по-
скольку уже обладают набором «злокачественных» свойств. Ана-
лиз привел к парадоксу: дифференцированные клетки неспособ-
ны трансформироваться, а стволовые практически «трансформи-
рованы». Парадокс указывает на иные условия и иной механизм
трансформации, нежели это представляется в теории онкогена и
предшествующих концепциях рака.
В тканевой модели увеличение степени злокачественности
клеток связывается не с мутациями онкогенов, а с нарушением
тканевого контроля и снижением степени дифференциации в
процессе опухолевой прогрессии, где стволовые клетки обладают
максимальной потенциальной злокачественностью, а дифферен-
цированные клетки минимальной или нулевой.
Однако снижение степени дифференцировки клетки не объяс-
няет еще механизм канцерогенеза. Существуют концепции, кото-
рые непосредственно выводят из омоложения клетки механизм
трансформации. При таком подходе механизм опухолеобразова-
ния остается нераскрытым. Можно указать на то, что такие клет-
ки уже имеются в нормальной ткани. Что же нового добавляет
учет прогрессирующего омоложения в тканевой теории?
Значение эмбрионализации ткани на уровне отдельной клетки
остается непонятным и не имеет смысла. Онкологический смысл
эмбрионализации ткани раскрывается на уровне тканевого гоме-
остаза. Это означает, что факт эмбрионализации надо рассматри-
вать в двух проекциях: с точки зрения клетки и с точки зрения
тканевого гомеостаза, его структуры, которая связана с функ-
цией контроля пролиферации. В данном случае структура ткане-
вого гомеостаза определяет функцию контроля пролиферации.
При изоляции клоногенных клеток либо трансплантации злока-
чественность определяется степенью эмбрионализации. Однако
выход из-под контроля клоногенных клеток при трансформации
определяется количественным накоплением таких клеток в струк-
туре тканевого гомеостаза, т.е. степенью эмбрионализации ткани.
Не все события канцерогенеза можно оценить с позиции отдель-
ной клетки, что обусловлено участием надклеточной тканевой
структуры гомеостаза.
Таким образом, раковые клетки — это стволовые клоноген-
ные клетки, которые при разрушении тканевого гомеостаза выхо-
дят из-под контроля. Если в прежней трактовке переход от ство-
ловой клетки к раковой связывался с мутациями, то в новой тео-
рии трансформация связывается с разрушением тканевого гоме-
остаза.
Какие факты говорят в пользу описанной картины?
Данное представление подтверждается тем, что стволовые
клетки и клетки, находящиеся на ранней стадии коммитирова-
ния, так же как и раковые клетки, синтезируют раково-эмбрио-
нальный белок. В небольших количествах белки, свойственные
эмбрионализированным клеткам, обнаруживаются в нормальной
ткани, что соответствует доле функционирующих стволовых кле-
ток при физиологической регенерации ткани. В процессе опухо-
левой прогрессии и увеличения степени омоложения количество
раково-эмбрионального белка увеличивается, что соответствует
доле стволовых клеток. Именно такая картина динамики измене-
ния в сторону эмбрионализации ферментативного спектра наблю-
дается в опухолеобразовании (Колосова, 1988).
Характерно, что попытки обнаружить принципиальные разли-
чия между нормальной и опухолевой клетками на протяжении
всего периода экспериментальной онкологии не увенчались успе-
хом. Независимо друг от друга исследователи приходили к обще-
му выводу: если сравнивать опухолевые клетки не с дифферен-
цированными клетками, а с незрелыми стволовыми и коммитиро-
ванными, то принципиальных отличий обнаружить не удается.
Данный факт рассматривался как неудача, в новой же теории он
рассматривается как доказательство тканевого подхода. Откры-
тие онкогенов вселило новую надежду на возможность найти спе-
цифическое отличие раковых клеток. Но эта надежда также уже
практически разрушена — как выяснилось, в стволовых клетках
обнаруживаются активизированные онкогены, активизация (в ре-
зультате блока дифференцировки) которых обеспечивает харак-
терный, раковый фенотип стволовых клеток, который идентичен
всем признакам опухолевых клеток. Отсутствие отличий опухо-
левых клеток от молодых недифференцированных клеток в
прежней теории воспринимается как парадокс. Однако с позиции
тканевой теории этот факт вполне закономерен и служит под-
тверждением положения о нарушении тканевой регуляции как
необходимом и достаточном условии опухолеобразования.
Таким образом, если саморегулирующаяся система (гоме-
остаз) контролирует постоянство качественного и количественно-
го состава клеток ткани, а ее элементы (клетки) обладают потен-
цией к независимому размножению, то нарушение тканевого ме-
ханизма контроля должно привести к неконтролируемому деле-
нию клоногенных стволовых и коммитированных клеток.


2. Данные молекулярно-генетических исследований
в свете тканевой модели
Канцерогенное воздействие на ткань вызывает различные па-
раллельно протекающие процессы, поэтому трудно отделить па-
раллельно развивающиеся процессы от причинно обусловленных.
Чтобы разделить явления, которые в представлении сцеплены в
одно, необходимо обнаружить факты, говорящие о раздельности
этих явлений.
Если исходить из представления, что мутации — это универ-
сальная причина трансформации, то трансформация без участия
мутаций будет опровергать первоначальное представление. Суще-
ствует точка зрения, что нормализация опухолевых клеток не-
истинна, поскольку затрагивает сугубо фенотип клетки, не затра-
гивая генетические дефекты. Но генетические дефекты, якобы
приведшие к трансформации, проявляются функционально, поэ-
тому данные о включении опухолевых клеток в нормальный эмб-
риогенез и формировании из них нормального организма свиде-
тельствуют о «генетической реабилитации* опухолевых клеток в
результате дифференцировки. Это означает, что трансформация
не связана с мутациями. Выше мы приводили данные Л.Сакса
(1986) о нормализации опухолевых клеток при дифференциров-
ке, независимо от хромосомных аномалий. Из этого можно сде-
лать вывод, что хромосомные аномалии не являются непосредст-
венной причиной трансформации. Согласно предполагаемому ме-
ханизму вирусного канцерогенеза, вирус должен содержать онко-
ген или его аналог, однако часть опухолеродных вирусов не со-
держат онкогены. С нашей точки зрения, это опровергает пред-
ставление о механизме вирусного канцерогенеза.
Выше мы приводили данные (Васильев, 1986) относительно
обратимости трансформации и выделили такой момент, как иска-
жение информационного окружения клетки (соотношения: фак-
торы роста/кейлоны). Далее сделали предположение, что изме-
ненное информационное окружение, гиперстимуляция воспроиз-
водят искажения в структуре гомеостаза — увеличивается коли-
чество клоногенных клеток, которые происходят на тканевом
уровне. Подтверждением этой закономерности являются данные
о корреляции между нормализацией опухолевых клеток, увели-
чением степени дифференцировки и снижением, репрессией ак-
тивности онкогенов. Так, экспрессия протоонкогенов туе и тур
уменьшается в ходе дифференцировки некоторых гемопоэтиче-
ских клеток, индуцированных фарболовым эфиром или диметил-
сульфоксидом (Craig, Bloch, 1984; Gonda, Metcalf, 1984). При
созревании Т-клеток экспрессия гена myb также уменьшается
(Sheiness, Gardier, 1984). В клетках нейробластомы экспрессиру-
ется ген N-myc, однако если в этих клетках вызвать морфологи-
ческую дифференцировку с помощью ретиноевой кислоты, то
уровень м-РНК N-myc падает в 4 раза (Amatruda et, al., 1985).
Лейкозные клетки человека (линии HL-60) под воздействием ви-
тамина D дифференцируются, что сопровождается падением экс-
прессии гена myc (Campisi et al., 1984).
Индукция дифференцировки клеток тератокарциномы мыши
(линия F-9) сопровождается падением экспрессии гена туе
(Campisi et al., 1984).
Приведенные факты свидетельствуют о нормализации рако-
вых клеток, что коррелирует с репрессией активности онкогенов
в результате дифференцировки. Данные разрушают представле-
ние о необратимых мутациях в качестве предполагаемого меха-
низма трансформации.


3. Проблема предрака

Как свидетельствуют многочисленные клинические и экспери-
ментальные данные, злокачественной трансформации предшеству-
ет длительный период тканевых изменений, связанных с повышен-
ной хронической пролиферацией, которая вызывает эмбрионализа-
цию ткани. Это относится к таким фоновым и предраковым состоя-
ниям, как дисплазия, гиперплазия, эрозия, и другим заболеваниям,
влияющим на усиление пролиферативного режима ткани. Можно
сказать, тайна рака скрыта в предраке, а именно в нарушении вос-
производства тканевого гомеостаза. Однако, пока не расшифрова-
ны, с позиции теории онкогена, основные закономерности предрака
и роль в механизме трансформации, семантика отдельных стадий
развития опухолевого процесса остается неизвестной. Многие онко-
логи обращают внимание на характерный признак предраковых со-
стояний — ускоренную длительную пролиферацию, которая пред-
шествует опухолеобразованию. Причины ускоренной длительной
пролиферации известны — это либо воздействия, вызывающие по-
вышенную гибель клеток, либо митогенные воздействия, повышен-
ная функциональная нагрузка, стимулирующие пролиферацию.
Например, у больных дисплазией и раком шейки матки (Бохман,
1989) в качестве внешних патогенных факторов отмечается пато-
генное воздействие спирохет, гонококков, трихомонад, микоплазм,
хламидий, цитомегаловирусов, которые вызывают хронические
воспалительные процессы.
Для гормональнозависимых опухолей прослеживается роль
эндокринно-обменных нарушений, обусловливающих возникнове-
ние гиперпластических изменений, а в дальнейшем неопластиче-
ской трансформации. Клинический аспект проблемы состоит в
возможности профилактики гормонозависимых опухолей путем
нормализации нарушенных функций и компенсации матаболиче-
ских нарушений (лечение ожирения, компенсация гиперлипиде-
мии и гипергликемии).
Многие авторы обращают внимание на зависимость способно-
сти к развитию спонтанных и индуцированных опухолей от про-
лиферативного статуса ткани и интенсивности клеточного раз-
множения (Jeney, Lapis, 1984; Oehlert, 1973).
Характерно, что ускоренная пролиферация при различных
регенерационных процессах вызывает омоложение, эмбрионали-
зацию ткани. Таким образом, просматривается закономерность:
поражение клеток либо митогенное воздействие стимулируют
компенсаторную пролиферацию, которая вызывает в результате
обратимой блокировки дифференцировки омоложение, эмбриона-
лизацию ткани. Первые три звена процессов, ведущих к транс-
формации, найдены.
Омоложение ткани — характерная черта всех регенерацион-
ных процессов. В этом плане проявляется отличительная черта
тканевой теории: на нее работают те факты, которые не имели
значения в теории онкогена, т.е. она полнее охватывает клиниче-
ские и экспериментальные факты.
Тканевая модель исходит из факта отсутствия специфики опу-
холеобразования, особенно начальных стадий, т.е. она основыва-
ется на закономерности «перехода» количественных накоплений
в качественные, что связано с канцерогенным профилем,
В молекулярно-генетической теории тканевые изменения в
предраке и процессы на уровне генома клетки не связаны между
собой. Отсутствие связи между тканевым и клеточным уровнем
объясняет, почему теория онкогена в клиническом плане (по мне-
нию ряда авторов) не работает.
Изменения, которые наблюдаются при канцерогенном воздей-
ствии, можно разделить на два направления. Первое связано с
процессами, развивающимися на уровне клетки. Сюда относятся
формы клеточной атипии, хромосомные, генетические аномалии,
нарушения митоза и т.д. Второе направление изменений связано
с ускоренной пролиферацией, которая вызывает омоложение тка-
ни и постепенно разрушает в результате эмбрионализащш клеток
структуру тканевого гомеостаза, т.е. искажается соотношение
между стволовыми, коммитированными и дифференцированными
клетками. Возникает вопрос, развитие какого их этих двух на-
правлений приводит к неконтролируемой пролиферации? Ответ
на этот вопрос определяет выбор между теориями. Традиционно
из двух направлений выделялось только одно, связанное с кле-
точной патологией, нарушением генома. Второе же оставалось
неизвестным и не обсуждалось как возможная альтернатива. Од-
нако именно развитие второго направления приводит к наруше-
нию структуры и функции тканевого гомеостаза, Первое направ-
ление исходит из необратимых мутаций онкогенов и соответст-
венно предполагает необратимость трансформации — теория он-
когена основывается на необратимости результата трансформа-
ции клетки.
Второе направление предполагает нарушение тканевого конт-
роля и исходит из факта нормализации опухолевых клеток при
дифференцировке, т.е. блокировка дифференцнровки обратима и
снимается при стимуляции созревания клетки.
Опровергая очевидный факт нормализации опухолевых кле-
ток в процессе дифференцировки, сторонники теории онкогена
аргументируют это тем, что якобы имеет место только фенотипи-
ческая нормализация, не затрагивающая генотипические наруше-
ния. Однако данные, полученные Лео Саксом, свидетельствуют о
том, что нормализация опухолевых клеток происходила в «об-
ход» генетических повреждений, отсюда следует, с нашей точки
зрения, что генетические нарушения не являются непосредствен-
ной причиной трансформации, т.е. трансформация клетки не оп-
ределяется генетическими нарушениями.
Исходя из положения о существовании нескольких направле-
ний развития патологии при канцерогенном воздействии следует,
что генетические хромосомные нарушения являются параллельно
развивающимся процессом, связанным с многоплановостью реак-
ции клетки на канцерогенное воздействие. Данный вывод под-
тверждает тот факт, что частоты генных мутаций и частоты
трансформации различаются на несколько порядков. Эти факты
разрушают представление о необратимости трансформации, дела-
ют его несостоятельным и недостаточно аргументированным. Хо-
рошо известны эксперименты по пересадке ядер опухолевых кле-
ток в предварительно энуклеированные зародышевые клетки: в
этом случае развивается здоровый мозаичный организм. Таким
образом, вопреки представлению о якобы сохранении трансфор-
мированных онкогенов в нормализованных опухолевых клетках
при дифференцировке, есть основание поставить под сомнение
связь генетических нарушений с механизмом трансформации в
качестве непосредственной причины. Факты говорят об обрат-
ном: представление о механизме малигнизации, основанное на
мутационной гипотезе, неоправданно с точки зрения данных,
свидетельствующих о нормализации опухолевых клеток при диф-
ференцировке.


4. Роль длительной повышенной пролиферации
в механизме опухолеобразования
У человека более 80 — 90% опухолей возникает в органах и
тканях с обновляющимся клеточным составом и высоким уров-
нем пролиферации. Это органы кроветворной системы, покров-
ные эпителии кожи, желудочно-кишечного тракта, трахеобронхн-
альной и урогенитальнон систем В органах с низким числом
пролиферирующих клеток развитию опухолей способствуют
предшествующие гиперплазии ткани при регенераторных и вос-
палительных процессах. К последней группе можно отнести под-
желудочную железу, печень, щитовидную железу, мочевой пу-
зырь. На эти ткани приходится остальные 10 — 20% из общего
числа тканей.
Однако каким образом пролиферация включена в механизм
рака, осталось неразгаданной тайной канцерогенеза. Анализируя
этот вопрос, И.В.Урываева (1990, с.98) пишет: «Роль пролифе-
ративного цикла в акте инициации все же не всегда ясна, хотя
эмпирически твердо установлена зависимость эффективности
канцерогенеза от размножения клеток, во всяком случае для ми-
тотически стабильных и медленно обновляющихся тканей... Одна
из точек зрения заключается в том, что митотическое деление и
особенно репликация ДНК необходимы для фиксации индуциро-
ванных канцерогеном локальных повреждений ДНК до того, как
репаративные механизмы устранят эти повреждения». Принци-
пиально новое рациональное решение этого вопроса дается в тка-
невой теории рака.
Если кратко сформулировать принцип тканевой теории, то он
состоит в нарушении механизма тканевого контроля пролифера-
ции как надклеточной системы в результате прогрессирующей
эмбрионализации и носит негенетический характер, в результате
из-под контроля выходят клоногенные клетки, обладающие акти-
визированными онкогенами.
Выявить причину нарушения тканевой системы регуляции
можно исходя из представления о природе и механизме устойчи-
вости гомеостатических систем и тех условиях и факторах, при
которых происходит их нарушение. Для того чтобы выяснить
принцип и механизм нарушения контроля пролиферации, не тре-
буется привлечения представлений о генетических мутациях, по-
скольку речь идет о структуре надклеточной системы — тканево-
го гомеостаза.
Повреждение и нарушение ткани, независимо от природы
канцерогена, вызывает повышенную гибель клеток и, как ответ-
ное действие, защитную реакцию в виде компенсаторной проли-
ферации.
Механизм неспецифической пролиферации в качестве компен-
сации повышенной гибели клеток позволяет объединить, унифи-
цировать действие различных канцерогенов с точки зрения еди-
ного тканевого ответа как вторичной реакции на патогенное воз-
действие. При этом хроническая гибель клеток выступает в каче-
стве стимулятора повышенной, длительной пролиферации. Таким
образом, стимулировать пролиферацию можно либо путем мито-
тического воздействия, по типу физиологических регуляторов
митотической активности (с этим связаны различные функцио-
нальные нагрузки в организме, действие факторов роста, гормо-
нальные дисбалансы), либо путем увеличения смертности клеток

<< Пред. стр.

страница 6
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Copyright © Design by: Sunlight webdesign