LINEBURG


<< Пред. стр.

страница 4
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

экспериментальной онкологии, на основе отрицательных результа-
тов по индукции опухолей различными канцерогенными фактора-
ми. К сожалению, вывод экспериментаторов, полученный на основе
отрицательных результатов, оказался более убедительным.
Обратимся к истокам современных концепций рака.
С появлением генетики поиск разгадки механизма рака уст-
ремляется в новом направлении. Не является ли опухолевая
трансформация следствием мутаций? Действие ионизирующих
лучей начали связывать не с «раздражающим» эффектом, а с му-
тагенной активностью. С этого периода история онкологии делит-
ся на два этапа — догенетический период и генетический. Вер-
шиной генетического направления стала молекулярно-генетиче-
ская теория онкогена.
Однако не все онкологи следовали этому ведущему направле-
нию, связывающему рак с мутациями. Так, биолог Л.Гейльбрун
(1957, с.212) замечает, что «...в современных книгах, посвящен-
ных раку, вопрос о связи рака с повреждением и раздражением
оттеснен на задний план множеством новых фактов, возможно
более второстепенных». А онколог И.Беренблюм (1961, с.79) во-
склицает: «Меня всегда удивляло, что идея о канцерогенном дей-
ствии простого «раздражения» считается давно уже отвергну-
той». Даже факты, полученные опытнейшими учеными, прини-
мались с большим недоверием. Однако многолетние опыты H.H.
Петрова и H.A. Кроткиной (1928, 1944) показали, что у морских
свинок можно вызвать злокачественные опухоли желчного пузы-
ря путем его длительного раздражения инородным телом.
Стереотипы восприятия, связанные с отказом рассматривать
неспецифические раздражения в качестве канцерогенных факто-
ров, мешали выявлению истинного механизма рака.
Как же от «тривиального» раздражения перейти к опухолево-
му воздействию? Обратим внимание, что в приведенном примере
опытов с морскими свинками авторами указывается на необходи-
мость длительного воздействия. Мы подошли к новой, неисследо-
ванной проблеме — «структуры» канцерогенного воздействия, от
которого зависит режим пролиферации. Речь идет о структуре
воздействия, т.е. канцерогенном профиле. Очевидно, что понятие
канцерогенного фактора включает, кроме физического воплоще-
ния, например в виде вещества, излучения, механического воз-
действия, вируса и т.д., еще один компонент, который вроде бы
неосязаем, однако экспериментально его легко обнаружить: это
время, частота и сила воздействия. Этот компонент характери-
стики канцерогенного воздействия определяет динамику воздей-
ствия и соответственно режим пролиферации, поэтому от него за-
висит степень эмбрионализации ткани.
В парадоксальной форме реальность феномена канцерогенно-
го профиля можно выразить в утверждении, что канцероген без
канцерогенного профиля (или с недостаточно высоким профи-
лем) не является канцерогеном. И наоборот, неканцерогенный
гормон превращается в истинный канцероген, если он создает,
индуцирует канцерогенный профиль. Таким образом, мы выдви-
гаем концепцию канцерогенного профиля, которая учитывает ди-
намику воздействия и способность к восстановлению тканевого
гомеостаза, т.е. учитывает соотношение между свойствами ткане-
вого гомеостаза, его способностью себя восстанавливать и дина-
мическими параметрами канцерогенного воздействия. Отказав-
шись от неспецифических факторов, поиск причин рака попадает
в логическую ловушку — возникает проблема, как такое большое
число различных по природе факторов вызывает один и тот же
эффект. Разрешить это противоречие можно при одном условии,
если допустить, что существует механизм общего знаменателя,
который на входе нивелирует разнообразие канцерогенов. Выяв-
ление такого механизма и будет означать раскрытие тайны рака.
Активизация онкогенов как результат трансформации не под-
ходит на эту роль, поскольку механизм общего знаменателя сто-
ит на входе процесса опухолеобразования, а активизация онкоге-
нов, как предполагает теория онкогена, является конечным ре-
зультатом. Оценивая теорию онкогена, Ф.Л. Киселев и др.
(1990, с.315) пишут: «Каковы же конкретные молекулярные ме-
ханизмы превращения нормальной клетки в опухолевую? Авто-
ры вынуждены констатировать, что прямого ответа, естественно,
они дать не могут... молекулярная онкология возникла как наука
уже после 1980 г. Отсюда следует, что за столь короткое время
своего существования она не могла разрешить главного вопроса...
каков механизм контроля регуляции деления клеток... Однако
можно, вероятно, утверждать, что рак — это заболевание генети-
ческого аппарата клетки, т.е. закрепление изменения генов в оп-
ределенной популяции клеток».
Уже с первых шагов в развитии представлений о природе опухо-
леобразования стало ясно, что эта проблема затрагивает фундамен-
тальные основы живых систем и поэтому надеяться получить быст-
рый ответ чисто эмпирически, не анализируя сущность трансфор-
мации, невозможно. По мнению Н.Н.Петрова (1959), истинные
опухоли тесно связаны с самой сущностью жизни многоклеточных
организмов. Другой крупный советский ученый, И.В.Давыдовский
(1959, 1961), высказал такое соображение, что «преимущественно
практическое направление медицинской науки способствовало вы-
явлению множества этиологических факторов, вызывающих злока-
чественный рост, но сильно затормозило познание биологической
сущности последнего». Биологическая же сущность, как указывал
И.В.Давыдовский, при чрезвычайном разнообразии причинных
факторов должна быть единой, из чего вытекает необходимость об-
щебиологического подхода к изучению проблем рака.
Казалось, можно было бы идти в теоретических построениях
непосредственно от фактического материала, который предостав-
ляет клинический опыт. В этом случае тканевые изменения бы-
ли бы в центре внимания. Но, к сожалению, этого не произош-
ло, и богатый клинический материал, касающийся предраковых
состояний, остался в стороне от генетического подхода. В опре-
деленной мере это связано с этапами развития теоретической
онкологии. Поиск механизма рака на клеточном, затем на мо-
лекулярно-генетическом уровне обусловлен этапами развития са-
мой биологии. Теоретическая онкология как бы повторяла эти
этапы, преломляя их через призму своей проблематики. Рожде-
ние молекулярной биологии закономерно породило молекуляр-
ную онкологию. Основной постулат о том, что механизм рака
реализуется на уровне клетки, получил дополнительное под-
крепление, когда были открыты онкогены. Однако, несмотря на
широкое признание молекулярно-генетической теории, сам меха-
низм трансформации взят ею от предшествующей мутационной
концепции, с этой точки зрения она не является принципиально
новой теорией. Старая, критикуемая мутационная концепция ра-
ка в лице теории онкогена получила современную молекулярно-
генетическую форму. Очевидно, необходима дифференцирован-
ная оценка теории онкогена: разрушая представление о меха-
низме трансформации, основанном на генетических необратимых
изменениях, необходимо сохранить идею активизации онкогенов
в ее альтернативном варианте, связанном с нарушением ткане-
вого гомеостаза, который контролирует деление стволовых кле-
ток, обладающих активизированными онкогенами и раковым
фенотипом. Иначе говоря, из-под контроля выходят клетки, об-
ладающие активизированными онкогенами, которые не репрес-
сируются ввиду блокировки днфференцировки. Чтобы репресси-
ровать активизацию онкогенов, необходимо индуцировать диф-
ференцировку. Следовательно, активизация онкогенов непосред-
ственно зависит от степени дифференцировки и нарушения тка-
невого контроля.


6. Взгляды Н.Н.Петрова на природу и
механизм опухолеобразования

Обращаясь к работам крупнейшего онколога Николая Нико-
лаевича Петрова (1876 — 1964), необходимо отметить, что они
являются этапом в развитии онкологической мысли, поэтому не-
обходимо осмыслить их с позиции сегодняшнего дня. Проанали-
зируем основные положения этого учения. Касаясь определения
понятия опухоли, Н.Н.Петров (1947, с.2) писал: «В настоящее
время мы твердо стоим на позиции признания за истинные опу-
холи только тех процессов, которые основываются на размноже-
нии клеток... опухоль — это местное увеличение объема, проис-
шедшее вследствие размножения клеток... в это понятие включа-
ются только такие случаи увеличения объема в зависимости от
размножения клеток, когда размножающиеся клетки оказывают-
ся атипичными, т.е. отличаются от соответствующих нормальных
своей неполной дифференцировкой и полиморфизмом».
Автор подчеркивал, что опухолевые клетки не имеют универ-
сального морфологического признака, отличающего их от нор-
мальных клеток, выделяя нарушение дифференцировки. Наибо-
лее существенным признаком является характер роста злокаче-
ственных клеток: рост опухоли идет без участия паразитов, пу-
тем разрастания опухолевых клеток, получивших внутреннюю
способность к прогрессивному росту без повторного участия
первичного воздействия причины. Во всех этих случаях может
наступить такой момент, когда прекращение действия канцеро-
генных факторов не останавливает развития возникших разра-
станий. Стимул к росту опухолевого эпителия, как и любых
других опухолевых клеток, лежит в самих этих клетках. Имен-
но в этом кардинальное отличие опухолей от всех других видов
гиперплазии. Согласно Н.Н.Петрову, в отличие от гиперплазии
и регенерации, останавливающихся по достижении компенсации,
заживления или восстановления гормонального равновесия, в
отличие от клеточного размножения при инфекциях, прекраща-
ющегося, когда бактерии уничтожены и обезврежены их
яды, — опухолевый рост продолжается неопределенно долго.
Он допускал в основе этой способности глубокую внутреннюю
перестройку жизненных свойств клеток и считал, что опухоле-
вые клетки представляют новые клеточные породы. Обращая
внимание на такой характерный признак опухоли, как наруше-
ние дифференцировки, Н.Н.Петров (1959, с.422) писал: «...са-
ма возможность обратного развития уже готовых дифференци-
рованных клеток недостоверна. Гораздо нагляднее недоразвитие
новых клеток, возникающих из камбиального слоя при регене-
рации, и в этом смысле, несомненно, возможна недодифферен-
цировка или «раздифференцировка», наблюдаемая, как прави-
ло, при многих формах воспаления и при развитии злокачест-
венных опухолей*.
Вопрос о механизме эмбрионализации клеток при опухоле-
вых и регенерационных процессах имеет принципиальное значе-
ние. Согласно Н.Н.Петрову, нарушение дифференцировки объ-
ясняется не тем, что зрелая клетка начинает развиваться в об-
ратную сторону, а тем, что молодые клетки не проходят стадии
дифференцировки. Такую же точку зрения отстаивает Д.С.Сар-
кисов (1977).
Однако Н.Н.Петров был сторонником мутационной теории,
поясняя свою позицию, он писал: «Мы не находим оснований от-
казаться от мутационной теории злокачественного роста, так как
она нагляднее других теорий объясняет нам появление в организ-
ме новых клеточных пород с особыми свойствами, морфологией
и функцией, передающимися затем прямым потомкам этих кле-
ток в неограниченном ряде поколений» (с.425).
Однако возникает главный вопрос: наталкивался ли Н.Н.Пет-
ров в своих исследованиях на факты, не укладывающиеся в му-
тационную гипотезу? Этот вопрос имеет принципиальное значе-
ние. Анализируя природу опухолеобразования, он писал: «Но
ведь истинные мутации возникают всегда внезапно, а злокачест-
венный рост возникает нередко постепенно, проходя через ста-
дию переходных «предраковых изменений»; можно ли при таких
условиях говорить о малигнизирующих мутациях? Не значит ли
это допустить возможность целого ряда последовательных мута-
ций, направленных в определенную сторону, что противоречило
бы самой сущности учения о мутациях? Нет, не значит. Мута-
ции — это необратимые изменения, передаваемые по наследству,
а «предраковые изменения» — не мутации, а обратимые измене-
ния, полностью укладывающиеся в рамки приспособительных
процессов, которые еще могут исчезнуть или замениться другими
при перемене условий среды. Предраковые изменения — не фор-
мы последовательного перехода нормальных клеток в раковые,
но только необходимая подготовка для возникновения единой ма-
лигнизирующей мутации» (1959, с.425).
Примечательно, что Н.Н.Петров обнаруживает реально суще-
ствующее противоречие в первой части своих рассуждений, кото-
рое затем старается раскритиковать и отбросить. Приведенные
автором факты противоречат мутационной концепции, но, по-
скольку иного объяснения в то время не существовало, они от-
брасываются. С нашей точки зрения, можно иначе интерпретиро-
вать замеченное противоречие. Приведем несколько аргументов
Установленный факт нормализации трансформированных клеток
разрушает представление о необратимых изменениях генома за
счет мутаций как причине рака. Передача злокачественных
свойств при делении раковых клеток также наследственно не за-
креплена, поскольку дочерние клетки способны нормализоваться.
Это доказывается тем, что раковые клетки в опухоли способны
дифференцироваться. Ниже эта закономерность будет проанали-
зирована более подробно. Что касается противоречия, которое
обнаружено автором, то оно объективно существует и подтверж-
дает приведенные возражения. Постепенность развития опухоле-
образования через предраковое состояние противоречит характе-
ру мутационного изменения, что говорит об ином механизме раз-
вития событий при раке. Однако такое развитие процесса, как
отмечает Н.Н.Петров, не укладывается в представление о мута-
циях. Ясно, что обнаруженные противоречия объективны, но это
лишь часть тех проблем, которые необъяснимы в теории онкоге-
на и мутационной концепции.


7. Концепции химического канцерогенеза

В ходе развития онкологии на место старых концепций при-
шли теории химического канцерогенеза. Сформировалось пред-
ставление, что малигнизация представляет собой ступенчатый
процесс, состоящий по крайней мере из двух стадий — стадии
индукции и стадии активации (Беренблюм, 1956, 1961, 1950;
Boyland, 1969). То обстоятельство, что при увеличении дозы кан-
церогена латентный период малигнизации сокращается до опре-
деленной величины, а после него увеличение дозы не оказывает
влияния, привело к выводу, что возникновение злокачественной
опухоли происходит вследствие нарушения какой-то системы, об-
щей для всех соматических клеток (Даннинг, 1961).
Тем не менее работы по химическому канцерогенезу не дали
ожидаемых результатов для понимания механизма трансформа-
ции.
В качестве примера приведем гипотезу Дж. Миллер и Э.
Миллера (1955). Авторы выдвинули идею, согласно которой вве-
денный краситель превращается в организме в производное, спо-
собное соединяться с определенными белками печени, играющи-
ми важную роль в реакциях клетки на действие внутриклеточ-
ных и внешних факторов, регулирующих рост. Связывание этих
белков с красителем может затормозить или приостановить даль-
нейший синтез этих белков. В результате следующая генерация
клеток будет содержать меньшее количество белков, на которые
действовал краситель. В конце концов могут образоваться клет-
ки, совсем не содержащие этих белков. Таким образом, авторы
объяснили постепенное снижение количества белка в процессе
канцерогенеза за счет связывания его внешним красителем.
С позиции тканевой теории снижение количества белков мож-
но объяснить прогрессирующим омоложением клеток, поскольку
малодифференцированные клетки синтезируют иной состав бел-
ков, более обедненный.
Одно из видных мест среди химических теорий канцерогенеза
занимает концепция Варбурга (Warburg, 1926). В 1923 г. Вар-
бург обнаружил высокую скорость образования молочной кисло-
ты раковыми клетками и пришел к заключению, что способность
получать энергию за счет «молочнокислой ферментации» глюко-
зы и расти за счет энергии этого процесса является главной био-
химической характеристикой раковых клеток.
Первичной причиной рака является, согласно Варбургу, заме-
щение дыхания кислородом в нормальных клетках ферментацией
сахара в раковых клетках (Warburg, 1926).
Варбург показал, что способность раковых клеток перевивать-
ся тесно связана с их способностью к гликолизу. Утрата ими гли-
колитической активности приводит к потере способности переви-
ваться. Обмен раковых клеток представляет собой сочетание
окислительных и гликолитического метаболизма (дыхание/
аэробный гликолиз).
Доброкачественные опухоли согласно такому соотношению за-
нимают промежуточное положение. Далее было показано, что об-
мен эмбриона является практически гликолитическим, что хоро-
шо укладывается в эту закономерность. Становление раковых
клеток из нормальных, по Варбургу, проходит в два этапа. В
первой фазе вследствие различных причин происходит необрати-
мое повреждение дыхания, после чего наступает длительный пе-
риод борьбы за существование. Выживают те клетки, которые
оказались способны восполнить возникший дефицит энергии за
счет механизма гликолиза.
Из работ Варбурга известно, что гликолиз тела максимален в
наиболее ранних стадиях эмбрионального развития, но постепен-
но, по мере дифференциации эмбриона, он падает. Гликолитиче-
скую активность эмбриональных тканей Варбург рассматривал
как наследие недифференцированных предков, в свете законо-
мерности, согласно которой онтогенез повторяет филогенез.
Попытаемся объяснить обнаруженные закономерности с пози-
ции тканевой модели. Переход одного типа энергетического обме-
на (дыхания) на другой — гликолиз, который более примити-
вен, — можно объяснить на основе данных, которые получил
сам Варбург. Дело в том, что ферменты, обеспечивающие дыха-
ние в дифференцированной клетке, синтезируются по мере диф-
ференцировки клетки. Стволовые же и коммитированные клетки,
т.е. низкодифференцированные клетки, на ранних стадиях име-
ют другой состав ферментов и соответственно иной тип энергети-
ки — гликолиз. Поэтому в процессе дифференцировки клеток
эмбриона гликолиз постепенно снижается. Процесс канцерогене-
за, как известно, связан с прогрессирующим омоложением кле-
ток — это приводит к появлению клеток с иным ферментным со-
ставом, что меняет тип дыхания. Более детально и последова-
тельно этот вопрос рассматривается в VII главе, где анализиру-
ются современные концепции, объясняющие изменение энергети-
ки в раковых клетках.
Г Л ? ?? II

ОСНОВАНИЕ СОВРЕМЕННОЙ ПАРАДИГМЫ
ОПУХОЛЕОБРАЗОВАНИЯ




1. Альтернативные парадигмы

Накопление фактов, противоречащих теории онкогена, ставит
вопрос о пересмотре принципов, лежащих в основе представле-
ний о механизме трансформации. Что же следует сохранить в но-
вой теории, а что откинуть как неподтвердившееся? Теоретиче-
ская конструкция — это своего рода некоторая «упаковка», или
организация фактов. При хорошей упаковке каждый факт нахо-
дит свое место, при плохой — многие факты не получают объяс-
нения.
Причины выживания старых теорий различны. Если старая
теория плохо объясняет данные, но отсутствует альтернативная,
то она будет сохраняться, несмотря на противоречия с фактами.
Более рациональное, конструктивное отношение к старой тео-
рии состоит не в отбрасывании ее, а в сохранении рационального
зерна в новой теории. В этом состоит историческая и логическая
преемственность: рациональная идея старой теории не умирает, а
развивается, но в другой теории, приобретая более совершенную
структуру, при этом новая основа может значительно отличаться от
старой теории. Метод, согласно которому в новую теорию вбирают-
ся все рациональные идеи предыдущих концепций, можно назвать
синтетическим, конструктивным подходом при построении общей
теории рака. В этом случае общая модель будет соответствовать тре-
бованию исторической преемственности, она будет вбирать в себя
все ценное, созданное в предшествующих концепциях.
Теория онкогена основывается на принципе трансформации,
который был выдвинут еще мутационной концепцией. Общепри-
нятая традиционная схема трансформации состоит в том, что
канцерогены при контакте с клеткой, проникая в нее, вызывают
необратимые, наследственные изменения генома в 3 — 4 онкоге-
нах (либо иные повреждения генома), что приводит к патологи-
ческой активизации онкогенов, т.е. активизация онкогенов рас-
сматривается как результат нарушения структурной основы на-
следственности в результате мутаций.
В основе такого подхода лежит идея о необратимом поврежде-
нии генома клетки при раке. Канцерогены, согласно постулиро-
ванному механизму трансформации, являются генотоксическими
факторами, поэтому негенотоксические канцерогены в эту схему
не вписываются. Схематично эту идею можно изобразить так:




Эту схему и принцип трансформации, основанный на ней,
можно назвать прямолинейным принципом трансформации. Та-
ким образом, в основе механизма трансформации в теории онко-
гена лежит мутационная концепция. Поэтому все возражения
против мутационной концепции в равной мере относятся и к тео-
рии онкогена. Новое, что вносит теория онкогена, — это выявле-
ние онкогенов и установление связи между активизацией онкоге-
нов и злокачественными свойствами опухолевой клетки, сам же
механизм трансформации остался старым, основанным на пред-
ставлении о роли мутаций как причине необратимости трансфор-
мации.
Как же повреждения ДНК могут вызвать злокачественный
рост? Попытки ответить на этот вопрос так, чтобы объяснить все
формы рака, породили концепцию -«раковых генов». Раковые ге-
ны — это компоненты нормального клеточного генома, деятель-
ность которых выходит из-под контроля или усиливается под
действием различных канцерогенов и, таким образом, ответствен-
на за аномальное поведение раковых клеток. Теория считает ра-
ковые гены не чужеродными, а нормальными генами, но вышед-
шими из-под контроля; канцероген повреждает либо раковый
ген, либо ген, который в нормальных условиях регулирует ак-
тивность раковых генов (Бишоп, 1983)
Однако в теории онкогена имеется много подводных камней
и противоречий с экспериментальными данными. Одна из ос-
новных трудностей практического и методологического порядка
состоит в объяснении феномена обратимости трансформации,
т.е. способности раковых клеток нормализоваться при днффе-
ренцировке, теряя злокачественность. Другим аргументом про-
тив теории онкогена является наличие в тканях стволовых кле-
ток, обладающих активизированными онкогенами и раковым
фенотипом. Все то, что описывает теория онкогена как меха-
низм трансформации, разрушается тем обстоятельством, что

<< Пред. стр.

страница 4
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Copyright © Design by: Sunlight webdesign