LINEBURG


<< Пред. стр.

страница 3
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

лейкозном перерождении в отношении как химизма, так и обмен-
ных превращений... Можно поэтому ожидать, что решающие от-
крытия в области выяснения природы неоплазм придут именно
из сферы изучения состава, структуры и превращения нуклеино-
вых кислот. Это явилось бы логическим завершением длительно-
го пути и торжеством того направления мысли, которое признает
изменение в генетическом материале в качестве первичного им-
пульса ракового или лейкозного перерождения».
Авторы выражают своего рода философию современного по-
нимания канцерогенеза, которая определяет интерпретацию фак-
тов.
В чем ошибка в этих кажущихся безупречными выводах? Не-
смотря на то что материальным субстратом воспроизведения
клетки являются нуклеиновые кислоты, это не означает, что ме-
ханизм контроля пролиферации в ткани осуществляется на уров-
не генома клетки. За скобки выносится механизм тканевого конт-
роля. Этот вопрос и представляет ту альтернативу подхода, кото-
рая была не видна ввиду кажущейся однозначности, очевидности
традиционного подхода. Какие факты могут подтвердить или оп-
ровергнуть концепцию нарушения контроля пролиферации?
Очевидно, если нарушение контроля обусловлено выходом из
строя тканевого гомеостаза, то раковые клетки должны обладать
способностью нормализоваться в результате стимуляции диффе-
ренцировки. Если нарушение происходит на уровне генома в ви-
де мутаций или иных необратимых изменений генома, то транс-
формация должна быть необратимой. Данные по нормализации
опухолевых клеток при дифференцировке (Швембергер, 1987)
подтверждают первую концепцию, т.е. при дифференцировке ра-
ковые клетки теряют злокачественность и нормализуются, что
было бы невозможным, если бы трансформация была обусловле-
на необратимыми изменениями генома. Второй аргумент состоит
в том, что необратимые изменения генома привели бы к необра-
тимому блокированию (нарушению) дифференцировки, посколь-
ку данные не подтверждают этого, то опровергается механизм
трансформации за счет мутаций.


2. Концепция «конвергенции» и
«дивергенции» опухолевой прогрессии

Важное значение в понимании механизма канцерогенеза занима-
ет концепция «конвергенции» J.Greenstein (1951) (см: Сейц, Кня-
зев, 1986). Этот крупный ученый развил представление о приобре-
тении опухолями некоторых общих биохимических свойств. Это от-
носится к энзимам и другим качествам опухолевых клеток. Данное
направление основывается на том факте, что в процессе опухолеоб-
разования имеет место прогрессирующая дедифференцировка
Каждой нормальной клетке присущ ряд морфологических и биохи-
мических особенностей, позволяющих выполнять в ткани физиоло-
гические функции. Наряду с фундаментальными процессами энер-
гетики, роста ей присущи специфические процессы, характерные
для данной ткани. Прогрессирующая дедифференцировка приво-
дит к утрате специфических ферментов, в неоплазмах сохраняются
лишь энзиматические системы, обеспечивающие необходимые для
выживания функции поставки энергии и размножения. В результа-
те прогрессии опухоли уподобляются друг другу. Автор пришел к
заключению, что неоплазмы различного происхождения более
сходны морфологически и биохимически, чем каждая из них со
своей нормальной тканью. Данные показывают, что существует
корреляция между снижением активности специфических фермен-
тов и скоростью роста опухоли.
Оценивая гипотезу «конвергенции», В.С.Шапот (1975) отме-
тил, что гипотеза об унификации обмена веществ опухолей раз-
личного гистогенеза верна, но не полностью. Огромный экспери-
ментальный материал свидетельствует о существовании и обрат-
ной тенденции — фенотип отдельно взятой клетки злокачествен-
ной опухоли оказывается уникальным, а спектр биохимических
характеристик — неповторимым, включающим в себя каждый
раз иные комбинации отклонения от нормы. Возникает противо-
речие между тенденциями развития, уподобления и увеличения
разнообразия свойств. Как примирить эти несогласующиеся тен-
денции? С нашей точки зрения, эти противоречивые направления
изменений можно примирить путем соотнесения той или иной
тенденции со степенью прогрессии, т.е. фазой опухолеобразова-
ния. Очевидно, что гипотеза «конвергенции» верна не только
для всего переходного состояния опухолеобразования, а для опу-
холей, далеко продвинутых в направлении дедифференцировки.
Эта же гипотеза неверна для начальных и промежуточных фаз
развития, поскольку в этих состояниях спектр разнообразия
свойств увеличивается за счет появления клеток, находящихся в
разной фазе дифференцировки. Разброс свойств будет минималь-
ным, когда все клетки будут дифференцированы либо недиффе-
ренцированы. Другой аспект увеличения разнообразия в опухо-
левой прогрессии связан с тем, что промежуточные состояния
дифференцировки клетки с точки зрения реализации генетиче-
ской программы могут соответствовать другим тканям, как это
происходит в процессе эмбриогенеза, когда организм «проходит»
программы других видов. Эта аналогия объясняет, почему в опу-
холи могут обнаруживаться клетки, характерные для других тка-
ней. Таким образом, аргумент В.С.Шапота справедлив, но отно-
сится к другой стадии опухолеобразования, поэтому он не проти-
воречит концепции «конвергенции».
3. Делеционная гипотеза
При анализе канцерогенеза, вызванного азокрасителями, было
обнаружено, что происходит связывание диметиламиноазобензола
с цитоплазматическими белками печени. В ходе канцерогенеза со-
держание клеточного белка, реагирующего с красителем, постоян-
но убывает до полного исчезновения его в сформировавшейся гепа-
томе. Было высказано предположение, что с канцерогеном связы-
ваются белки, контролирующие рост. -«Выпадение» этих регуля-
торных белков приводит к неограниченному росту. Дальнейшие ис-
следования не внесли ясности в понимание значения этой группы
белков в химическом канцерогенезе. Так, было показано, что в ходе
канцерогенеза кожи мышей полициклическими углеводородами
происходит аналогичный процесс связывания и исчезновения бел-
ков. Из этих фактов был сделан вывод: соединение канцерогена с
определенным цитоплазматическим белком вызывает необратимое
изменение или потерю этого белка, что играет решающую роль в
канцерогенезе. Предполагали, что утрата белка снимала торможе-
ние деления ядра и способствовала опухолеобразованию.
Оценивая эту модель канцерогенеза, И.Ф.Сейц и П.Г.Князев
(1986) отметили, что до сих пор не удалось привести достаточно
убедительных доказательств гипотезы «выпадения», они пишут:
«Канцерогены связываются не только с белками, но и с другими
компонентами клетки, и прежде всего с нуклеиновыми кислота-
ми, именно на это следует обратить внимание» (с.39).
К сожалению, теория онкогена не внесла ясность относитель-
но этой гипотезы, и имеются основания не согласиться с интерп-
ретацией и оценкой, которую дают И.Ф.Сейц и П.Г.Князев.
В чем суть проблемы выпадения белка, каков механизм этого яв-
ления? Очевидно, можно иначе объяснить феномен «выпадения»?
Решение этой проблемы содержится в вышеприведенной концеп-
ции «конвергенции», точнее, в одном из ее аспектов. Суть состоит в
том, что прогрессирующее омоложение, которое наблюдается при
канцерогенезе, и соответственно дедифференцировка клеток связа-
ны с постепенным снижением количества синтезируемых тканеспе-
цифических белков. В результате дедифференцировки меняется
ферментативный спектр в сторону уменьшения количества синтези-
руемых белков, до полного исчезновения некоторых из них. Это оз-
начает, что снижение количества белка происходит не за счет свя-
зывания с экзогенным фактором, а за счет эмбрионализации ткани.
Канцерогены вызывают повышенную пролиферацию, а она опреде-
ляет прогрессирующую эмбрионализацию ткани, в результате иска-
жается спектр синтезируемых белков. Далее мы рассмотрим, как
это влияет на механизм контроля пролиферации, а именно на
структуру тканевого гомеостаза.
4. Эпигенетические концепции

Гипотезы, обосновывающие ведущую роль в неоплазии эпиге-
нетических факторов, исходят из того, что наследуемые квазине-
обратимые изменения могут происходить в ходе дифференциа-
ции без изменения генетической информации. Например, эпиге-
нетические последствия реакций п-гидрокси-эфиров аминов и
амидов с аминокислотами (метионином, цистеином, тирозином,
триптофаном) в белках и с гуанином и другими основаниями в
различных РНК рассматриваются в качестве механизмов канце-
рогенеза. Мысль, что такие реакции лежат в основе обратимости
трансформации, была высказана лауреатами Нобелевской пре-
мии Ф.Жакобом и Ж.Моно (Jacob, Monod, 1961). Вскоре она
получила подтверждение в виде демонстрации быстрого эпигене-
тического действия метилхолантрена в печени крыс. На основе
этих реакций было сделано предположение, что опухоли могут
возникать в результате действия потенциально обратимых абер-
раций при дифференциации, которые являются результатом мо-
дификации транспортных РНК, индуцированных канцерогенами.
Чем же вызвано появление эпигенетических концепций, какие
факты они объясняют? Появление концепций, не связывающих ме-
ханизм трансформации с мутациями, основывается на данных по
нормализации опухолевых клеток при стимуляции дифференци-
ровки. С этой точки зрения эпигенетические концепции историче-
ски предшествуют тканевой теории и являются родственными.
В связи с явлением нормализации раковых клеток возникает
проблема изменения оснований, принципа теории онкогена. С од-
ной стороны, надо сохранить рациональное зерно теории онкоге-
на, с другой — необходимо изменить принцип механизма транс-
формации. Тканевая модель канцерогенеза сохраняет идею акти-
визации онкогенов, но в другой форме, не за счет повреждений
генома или белков, а в результате нарушения тканевого гомеоста-
за и выхода из-под контроля клоногенных клеток, обладающих
активизированными онкогенами. Тем самым можно отделить
идею активизации онкогенов в стволовых клетках и выход их из-
под контроля тканевой системы от идеи нарушения генома в ка-
честве предполагаемой причины трансформации.
Существует ряд гипотез, выделяющих такой аспект, как ано-
мальная экспрессия генов, сдвиг изозимного спектра в опухолях.
S.Weinhouse (1972) (см: Сейц, Князев,1986) на эксперименталь-
ных гепатомах изучал отклонение в генетической экспрессии, про-
являющейся в изоэнзимных изменениях. Он пришел к выводу, что
ошибочное программирование генетической информации является
общей фенотипической чертой рака. Сюда же следует отнести появ-
ление фетальных белков. Он считал, что гены, бывшие активными
в эмбриональном состоянии и репрессированные в ходе дифферен-
цировки, реактивируются при раке. S. Wemhouse отмечают сущест-
венные изменения в экспериментальных гепатомах различной сте-
пени дифференцировки. С уменьшением степени дифференциров-
ки гепатом активность глюкокиназы практически исчезает. В этой
группе опухолей имеют место почти полное исчезновение высокоак-
тивного и играющего ключевую физиологическую функцию в нор-
мальной печени изозима и значительная дерепрессия изозимов,
слабоактивных в зрелой печени. Эти данные соответствуют тако-
вым эмбриональной печени (Ходосова, 1988).
Характерны изменения в экспериментальных гепатомах изо-
ферментов альдолазы. Альдолаза А — доминирующая форма
фермента в эмбриональной печени. Альдолаза В представляет
единственную форму этого фермента в зрелой печени. С падени-
ем степени дифференциации альдолаза А начинает появляться,
и, подобно гексокиназным изоэнзимам, низкодифференцирован-
ные гепатомы полностью теряют альдолазу В, которая замещает-
ся высокоактивным изозимом альдолазы А.
Сходные трансформации происходят в гепатомах с ферментом
пируваткиназой. В медленно растущих высокодифференцирован-
ных гепатомах (9618 А) активность пируваткиназы высока, но
низка в опухолях средней степени дифференцированное™ и
практически отсутствует в быстрорастущих, низкодифференциро-
ванных.
Как интерпретировать приведенные данные? Анализируя про-
блему изменения ферментативного, белкового спектра опухолей в
процессе прогрессии, И.Ф.Сейц и П.Г.Князев пишут: «Рак ха-
рактеризуется потерей контроля хозяина над клеточной пролифе-
рацией. 4Обратной стороной медали» являются нарушение диф-
ференциации и сопутствующие этому изменения в экспрессии от-
дельных важных в функциональном отношении генов... Делалось
много попыток найти связь между пролиферативными процесса-
ми опухолей и их энзиматическими активностями, однако безус-
пешно. Это и понятно, так как простое определение валовых эн-
зиматических активностей часто не выявляет тонких и глубоких
сдвигов, определяемых измененной молекулярной структурой от-
дельных изоэнзимных компонентов» (с.43). Мы привели данную
точку зрения, чтобы сопоставить ее с интерпретацией этих про-
цессов с позиции тканевой модели. Можно не согласиться с тем,
что нарушение дифференцировки является «обратной стороной
медали» нарушения контроля пролиферации. С нашей точки зре-
ния, здесь перепутаны причина со следствием в последовательно-
сти событий. Предшествует ли дедифференцировка трансформа-
ции или наоборот? С нашей точки зрения, нарушение дифферен-
цировки предшествует трансформации, поскольку омоложение
ткани — характерный признак также регенераторных процессов,
которые не обязательно переходят в опухолеобразование. При
канцерогенном воздействии омоложение клеточного состава на
начальных этапах является обратимым — при прекращении кан-
церогенного воздействия ткань нормализуется. Это доказывает
неспецифичность канцерогенного воздействия и неспецифичность
начальной фазы опухолеобразования. Относительно связи проли-
ферации при канцерогенном воздействии и энзиматических ак-
тивностей можно предложить следующую модель. Известно, что
ускоренная длительная пролиферация с необходимостью вызыва-
ет омоложение клеточного состава за счет конкуренции между
пролиферацией и дифференцировкой — клетки не успевают
пройти дифференцировку. Поскольку состав ферментов, синтези-
руемых стволовыми и дифференцированными клетками, разли-
чен, то увеличение в ткани доли низкодифференцированных
стволовых и коммитированных клеток изменит ферментативный
спектр, о чем свидетельствуют рассмотренные выше данные. На-
пример, эмбриональные антигены а-фетоглобулина определяются
в нормальных тканях и могут количественно нарастать не только
при раке, но и в регенерирующей печени, при гепатите и цирро-
зе, а также в «пренеопластической» печени вскоре после начала
скармливания канцерогенов (Абелев, 1971).
Что же является общим в различных канцерогенных факторах?
Специалисты по химическому канцерогенезу считают, что спе-
цифические канцерогенные компоненты различных смол, сажи,
масел, сигаретного дыма и бетельных орехов пока не раскрыты.
С позиции молекулярно-генетической теории канцерогенность
отождествляется с генотоксичностью. В настоящее время этот
вопрос окончательно не решен.
Трудность в определении канцерогенных компонентов в пе-
речисленных канцерогенах связана с тем, что канцерогенными
могут быть механические повреждения или такой фактор, как
имплантация сплошной пластинки в ткань. Механизм гормо-
нального рака также не имеет объяснения в теории онкогена,
поскольку гормоны, согласно общепринятой точке зрения, не
относят к канцерогенам, так как они не являются генотоксиче-
скими факторами (Дильман и др., 1989). Отметим, что гормо-
ны вызывают рак лишь в том случае, когда они в избытке и
действие их продолжительно. Очевидно, дело не в отдельном
компоненте, обладающем канцерогенностью, а в самом характе-
ре напряженного, длительного функционирования ткани, по-
скольку повышенная функциональная нагрузка на ткань иници-
ирует ускоренную пролиферацию, которая вызывает омоложе-
ние клеток. Накопление таких клеток разрушает отлаженную
воспроизводимую систему тканевого гомеостаза. Таким образом,
можно заключить, что общим канцерогенным фактором являет-
ся длительный режим повышенной пролиферации, который раз-
рушает систему тканевого контроля.


5. Проблема хронической пролиферации
как фактора канцерогенеза в истории онкологии
В методологическом плане идея ускоренной пролиферации
как фактора канцерогенеза обладает рядом преимуществ, по-
скольку позволяет объяснить, как различные по природе канце-
рогенные факторы приводят к единому результату.
Компенсаторная пролиферация неспецифична и выступает
как защитная реакция от различных повреждающих факторов,
эта функция хорошо укладывается в представление о механизме
«общего знаменателя». Общая точка зрения состояла в том, что
механизм общего знаменателя, осуществляющий нивелировку,
унификацию канцерогенов, находится в клетке и связан с по-
вреждением онкогенов, т.е. что активизация онкогенов выступает
в качестве такого механизма. Однако патологическая активиза-
ция онкогенов является конечным результатом трансформации
(неизвестным остается сам механизм трансформации), и она не
раскрывает механизма действия и унификации канцерогенов.
Этот аргумент усиливается, если учесть специфичность молеку-
лярно-генетических процессов, что не соответствует большому
разнообразию канцерогенных факторов. Таким образом, общий
знаменатель на уровне отдельной клетки обнаружить не удается,
что опровергает теорию онкогена. Это дает основание для поиска
механизма общего знаменателя на уровне тканевого гомеостаза,
контролирующего пролиферацию клеток. Но это означает, что
механизм рака нельзя понять на уровне отдельной клетки. По-
скольку ускоренную пролиферацию может вызвать избыток гор-
монов при гормональном дисбалансе (митогенное воздействие)
либо она инициируется повреждением, гибелью клеток, то из
этого вытекает, что хроническая пролиферация является «узким
местом» канцерогенеза, т.е. различные канцерогены оказывают
онкологическое, трансформирующее действие путем инициации
компенсаторной пролиферации. Вирхов систематически развил
идею ускоренной пролиферации в канцерогенезе, но он не пер-
вый, кто обратил внимание на ускоренную пролиферацию как на
причинный фактор в механизме рака. Подобные утверждения
господствуют в доэкспериментальной онкологической литературе.
Об этом говорится и в монографии Венцеля (Wenzel, 1815), и во
многих медицинских руководствах, изданных как в начале
XIX в., так и в XVIII в. (см.: Салямон, 1974).
Причину рака желудка Ван-Свитен (1700—1772) связывал с
хроническим воспалением. Таково же было мнение его учителя
Бургава (1668-1738) (Bamberger, 1855) (см.: Wolff, 1907). По-
зже врачи утверждали, что неспецифические повреждения ткани
могут привести к возникновению опухоли. Анализируя этот воп-
рос, Л.С.Салямон (1974, с.10) пишет: «Положение о связи меж-
ду воспалением и раком возникло не как теоретическая догадка,
а как эмпирическое обобщение. Десятки поколений врачей собст-
венными глазами наблюдали и своими руками ощупывали опухо-
ли, локализованные в прежде воспаленной ткани». Но каков ме-
ханизм связи между хронической пролиферацией и трансформа-
цией, ни тогда, ни в настоящее время открыть не удалось: про-
блема предрака и роль хронической пролиферации остались не-
раскрытыми в молекулярно-генетической теории.
Что же помешало развить идею неспецифического раздраже-
ния? Вопреки выводам опухоли у животных, подвергнутых дей-
ствию «раздражителей», порой не возникало. Опухоли не возни-
кали ни в опытах Ганау (1889), наносившего каменноугольную
смолу на мошонку крыс, ни в последующих опытах Казена
(1894) (см.: Шабад, 1947).
В чем же причина ряда неудач при индукции эксперименталь-
ного рака?
С позиции тканевой модели принципиальное значение имеет
структура, или профиль, канцерогенного воздействия на ткань: си-
ла, длительность воздействия, промежутки между воздействиями.
Именно в этом кроется причина первых неудач при индуцировании
опухолей. Один и тот же канцероген при разных режимах воздейст-
вия оказывает разное, в том числе не опухолевое, действие. Кажу-
щаяся тривиальность неспецифического раздражения скрывает
тайну истинного механизма рака. Многие ученые, однако, основы-
ваясь на неудачных экспериментах, на долгие годы отказались от
этой идеи, которая, по существу, разрушает мутационную и моле-
кулярно-генетическую теорию. С другой стороны, на основе клини-
ческих данных к идее неспецифического раздражения пришли
крупнейшие медики в истории медицины.
Опровергая теорию Вирхова, Л.С.Салямон (1974, с.15) пи-
шет: «В 40-е годы экспериментальная онкология уже располагала
фактами, которые противоречили этой теории. Если бы концеп-
ция Вирхова была справедлива, то любое хроническое поврежде-
ние ткани должно было бы вызывать опухоли. Однако этого не
происходит... не удалось получить опухоли путем смазывания
кожи мышей ацетоном, бензолом, ксилолом, толуолом, скипида-
ром, горчичным маслом и т.д. или путем введения животным под
кожу шелковой нити, инфузорной земли, толченого стекла, шар-
лахрота и десятков других раздражителей... Возникла необходи-
мость найти специфический механизм действия канцерогенов, от-
личающийся от неспецифического действия банальных раздражи-
телей».
При таком подходе возникает противоречие с другого рода
фактами, свидетельствующими о неспецифическом характере
многих канцерогенных факторов. Например, с помощью хрони-
ческого травмирования кожного покрова можно вызвать опухоле-
образование: трение упряжи у вьючных и тягловых домашних
животных вызывает рак в местах трения. У магометан, бреющих
голову плохо наточенными бритвами и от этого постоянно раня-
щих кожу головы, в этих местах возникает рак (Лабард, 1979).
В Индии, в штате Кашмир, местные жители в период зимних хо-
лодов для обогревания привязывают к животу плетенку, которая
называется кангри, в нее ставят горшки с горячими углями. Та-
кое воздействие вызывает рак «кангри». Такой же рак известен у
японцев, носивших печки капро, наполненные горячими углями.
Хронические ожоги живота приводили к развитию рака кожи.
Рак «сари» (Индия) возникает от ношения грубоворсистой шер-
стяной ткани, в результате длительного раздражения кожи. Важ-
но выделить общую черту канцерогенеза — природа раздражаю-
щего фактора не имеет значения, определяющими качествами
канцерогенов являются уровень травмирования ткани и длитель-
ность действия, что коррелирует с характером пролиферации.
Тот факт, что рак можно вызвать различными по природе канце-
рогенными факторами, доказывает его неспецифпческнй харак-
тер. С этой точки зрения разгадка тайны рака кроется в механиз-
ме общего знаменателя. Что же такое канцерогенность как свой-
ство в различных факторах канцерогенеза? В теории онкогена
понятие канцерогенности осталось нераскрытым, поскольку не
все канцерогенные факторы генотоксичны. Если это химическое
вещество, то не понятна роль механического трения, травмы или,
например, имплантации сплошной пластинки в ткань и т.д. Эти
канцерогенные факторы невозможно объединить на основании
какого-либо общего признака. Неспецифичность механизма рака
следует из того факта, что огромное число различных по природе
канцерогенов способны вызывать рак.
В теоретическом плане, если обратиться к началу эксперимен-
тальной онкологии, противоречие возникло между выводом, сде-
ланным классиками медицины, исходя из клинического опыта, и
выводом, сделанным представителями молодой развивающейся

<< Пред. стр.

страница 3
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Copyright © Design by: Sunlight webdesign