LINEBURG


<< Пред. стр.

страница 26
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

ровки клеток клона, появляются незрелые или частично диффе-
ренцированные иммунокомпетентные клетки. Нарастающая эм-
брионализация специализированных клеток приводит к постепен-
ному снижению, ослаблению их функциональных свойств — раз-
вивается множественный иммунодефицит. Если антигенная на-
грузка на клон не снижается, то идет процесс прогрессирующей
эмбрионализации, переходящий в злокачественное перерождение
лимфоидной ткани. Теория хорошо объясняет основные патологии
иммунной системы.
Заключение




К настоящему времени накоплен большой экспериментальный и
клинический материал, свидетельствующий о способности раковых
к неток нормализоваться. Для опухолей m vitro корреляция между
норматпзацией и дифференцировкой выявляется со всей опреде-
ленностью Возникает вопрос: являются ли препятствием для ре-
версии опухолевых клеток к норме генные, хромосомные и геном-
ные нарушения? Этот вопрос можно сформулировать иначе: явля-
ется ли нормализация раковых клеток сугубо фенотипической, не
затрагивающей генетические нарушения, или это истинная норма-
лизация, включающая нормализацию генов?
Как показал в своих работах Л. Сакс (1986), необратимые из-
менения генома не препятствуют нормализации опухолевых кле-
ток. Данный факт можно интерпретировать двояко Если исхо-
дить из предположения, что необратимые изменения генома яви-
лись причиной трансформации, то дифференцировка и нормали-
зация раковых клеток были бы невозможны, блокировка диффе-
ренцировки также была бы необратимой, так как она один из
признаков онкогенеза.
Но можно дать иную интерпретацию этого факта Поскольку
происходит нормализация опухолевого фенотипа, а предполагае-
мая причина в виде необратимых изменений генома этого не до-
пускает, то очевидно, что предположение о причинной связи
между нарушением генома и трансформацией ошибочно. Это оз-
начает, что необратимые генетические нарушения представляют
собой параллельно развивающийся процесс, наряду с опухолеоб-
разованием Трансформация клетки не обусловлена какими-либо
деструктивными изменениями онкогенов, генома, хромосом, т е.
не выступает в качестве события клеточного масштаба, а являет-
ся процессом нарушения тканевого гомеостаза и выходом из-под
контроля клоногенных клеток, обладающих активизированными
онкогенами Параллельно развиваются два процесса — наруше-
ние тканевого гомеостаза в результате эмбрионализации клеток и
нарушение генома. Генетические нарушения, ускоряя гибель кле-
ток, влияют на режим пролиферации и тем самым влияют на на-
рушение тканевого контроля.
Противопоставляя две теории, следует подчеркнуть их преемст-
венность. Идея активизации онкогенов как причина экспрессии ра-
кового фенотипа вошла в тканевую теорию, однако в рамках теории
онкогена не удалось раскрыть механизм патологической активиза-
ции онкогенов. Предполагаемые механизмы канцерогенеза, осно-
ванные на деструктивных, необратимых изменениях онкогенов, оп-
ровергаются, в частности, фактами по нормализации раковых кле-
ток Об этом свидетельствуют также данные о трансформации кле-
ток в результате воздействия трансформирующих факторов роста
(ТФР), действующих через специализированные рецепторы на
клеточной мембране. Следует подчеркнуть, что ТФР выделяются
также из нормальных клеток. Это свидетельствует о том, что в клет-
ке имеется специфический механизм индукции «трансформации»,
что отрицает представление, сложившееся в прежних концепциях.
Данный факт отрицает возможность прямого трансформирующего
действия неспецифических канцерогенов. Сомнения в такой воз-
можности высказывались в литературе, но доказать это теоретиче-
ски в рамках прежних теорий было трудно.
В тканевую теорию вошла основная идея теории онкогена об ак-
тивизации онкогенов, но в иной, преобразованной форме. Как ока-
залось, активизация онкогенов не связана с их необратимыми изме-
нениями — идея, рожденная мутационной концепцией, опроверга-
ется рядом фактов. Активизированные онкогены присущи проли-
ферирующим нормальным стволовым клеткам Патологическая ак-
тивизация онкогенов зависит от блокировки дифференцировки, на-
ступающей в результате повышенной пролиферации, которая по-
степенно приводит к эмбрионализации ткани и разрушению ткане-
вого гомеостаза. Чтобы репрессировать патологическую активиза-
цию онкогенов, т е. снять блокировку дифференциации и тем са-
мым нормализовать трансформированную клетку, необходимо ин-
дуцировать дифференциацию. Следовательно, патологическая ак-
тивизация онкогенов не является необратимой и, соответственно,
она не обусловлена необратимыми изменениями онкогенов.
Можно сказать, в тканевой модели произошла «трансформа-
ция» теории онкогена — идея активизации онкогенов сохрани-
лась, но в иной форме, за счет другого механизма, т.е как ре-
зультат выхода из-под контроля стволовых клеток, обладающих
активизированными онкогенами. Иначе говоря, те злокачествен-
ные признаки, которые идентифицировались у раковых клеток,
являются атрибутом нормальных клоногенных, низкодифферен-
цированных клеток (стволовых, коммитированных), вышедших
из-под контроля тканевого гомеостаза. Данное положение дока-
зывается тем фактом, что при трансплантации нормальных ство-
ловых клеток в другой организм они проявляют инвазивный зло-
качественный рост. Следовательно, различие между раковыми
клетками и стволовыми не в измененных онкогенах, а в наличии
или отсутствии тканевого гомеостаза.
На этапе становления тканевой теории трудно сделать все вы-
воды и следствия. Пока можно сказать, что они многоплановы и
касаются основных проблем теоретической и клинической онко-
логии. Многие из проблем в монографии получили решения. Ме-
ханизм трансформации в новой теории базируется на нарушении
тканевого контроля в результате прогрессирующей эмбрионали-
зации и неконтролируемого роста клоногенных клеток. Данный
механизм принципиально отличается от доминирующих концеп-
ций канцерогенеза, в основе которых лежало представление о не-
обратимых изменениях генов в результате мутаций в отдельной
клетке. Эта идея развивалась на протяжении почти столетия с
начала появления мутационной концепции рака.
Как показал анализ теории онкогена, в ее основе лежит ста-
рая мутационная концепция, которая подвергалась критике ря-
дом авторов, поскольку выявляются несоответствия фактам, С
этой позиции новизна теории онкогена относительна — она каса-
ется выявления конкретных онкогенов, экспрессия которых свя-
зана с опухолевым фенотипом, что же касается механизма транс-
формации, то она представляет ту же мутационную концепцию,
выдвинутую в начале века.
Такая двойственная оценка теории онкогена делает объясни-
мыми многие несостыковки теории с экспериментальными данны-
ми. В определенном смысле клиническая онкология ушла вперед,
опираясь на эмпирические данные, поскольку ряд клинических
методов и принципы, лежащие в их основе, противоречат теории
онкогена. Например, гормонотерапия, а также методы, основан-
ные на индукции дифференцировки клеток опухолей, противоре-
чат теории онкогена. С этой точки зрения старая теория сковыва-
ет, является тормозом на пути дальнейшего развития онкологии.
В чем же состоит противоречивость теории онкогена? Наиболее
уязвимым и ошибочным является положение о необратимости
трансформации в результате мутационных деструктивных измене-
ний онкогенов. Из него следует наследование злокачественных
признаков при делении раковой клетки, а также необратимость
блокировки дифференциации. Однако экспериментальные данные
говорят о другом характере трансформации: 1) раковые клетки при
индукции дифференцировки созревают, теряя злокачественность;
2) часть клеток в самой опухоли проходит дифференцировку до
терминальной стадии, теряя злокачественность; 3) при трансплан-
тации изолированных стволовых клеток в другой организм они
проявляют опухолевый инвазивный рост без канцерогенного воз-
действия. Эти факты опровергают представление о необходимости
генотоксического фактора и мутаций онкогенов.
Таким образом, молекулярно-генетическая теория открыла он-
когены, но не сумела вскрыть механизм их активизации, т.е. как
осуществляется трансформация, оставалось неясно. Этот вопрос
удалось решить в тканевой теории рака. Тот факт, что стволовым
и коммитированным клеткам присущи свойства, которые ранее
идентифицировались как злокачественные, — т.е. клоногенность,
аутокринный митоз, наличие активизированных онкогенов, им-
мортализация — в корне меняет представление о механизме
трансформации. В новой теории речь идет об условиях и меха-
низме, при которых потенциально злокачественные клетки выхо-
дят из-под контроля тканевого гомеостаза. Следовательно, ми-
шенью канцерогенного воздействия является не только геном
клетки, но и тканевый гомеостаз. Из этих двух мишеней только
одна, при ее поражении, приводит к опухолеобразованию.
В этом контексте получает объяснение такой феномен, как
трансформация клетки в результате воздействия трансформирую-
щих факторов роста (ТФР), которые выделяются также из нор-
мальных клеток. Поскольку ТФР не генотоксичны и действуют че-
рез рецепторы на мембране, то, по существу, выявляется специали-
зированный механизм трансформации клетки. Так как ТФР выде-
ляются из нормальных клеток и трансформируют нормальные
клетки, то это говорит об отсутствии различий между митогенным
сигналом и эффектом действия ТФР. Секрет трансформации не в
ТФР или рецепторах, а в нарушении тканевого контроля и активи-
зации стволовых клеток. Данный вывод разрушает прежние пред-
ставления о трансформации в результате мутаций генов: предпола-
галось, что мутации создают чуждые для организма клетки, кото-
рые путем эволюционного процесса, селекции создают «новые по-
роды» клеток. Данные о ТФР говорят о том, что неспецифические
канцерогены не могут трансформировать клетки прямым образом,
следовательно, они действуют путем разрушения тканевого гоме-
остаза и выхода из-под контроля клоногенных клеток. Открытие
трансформирующих факторов роста конкретизирует механизм
трансформации, описанный в тканевой теории. Таким образом,
рак — это неконтролируемое размножение стволовых клоногенных
клеток в результате нарушения тканевого контроля, что обусловле-
но прогрессирующей эмбрионализацией ткани в результате дли-
тельной интенсивной пролиферации.
Опровержение в новой теории мутационного механизма транс-
формации, лежащего в основе теории онкогена, одновременно раз-
рушает иммунологическую концепцию рака (Вернет). Поскольку
новые данные выявили специфический механизм трансформации
за счет трансформирующих факторов роста, действующих через ре-
цепторы на мембране, то представление о появлении чужеродных
для иммунной системы клеток разрушается. Вместе с этим разру-
шается основание иммунологической концепции рака, так как она
исходит из представления о мутационном характере трансформа-
ции. Исходя из экспериментального материала, такие выводы уже де-
лались, однако только в новой теории иммунологическая концепция
рака окончательно опровергается, поскольку разрушено представ-
ление о механизме появления «новых пород» клеток в организме.
Одной из центральных проблем теории канцерогенеза остава-
лась проблема общего знаменателя, т.е. механизма, который уни-
фицирует, нивелирует разнообразие канцерогенных факторов и
приводит к единому результату. Как объединить на основе общего
признака химические канцерогены, радиацию, механистические,
тепловые воздействия, гормоны, факторы роста, вирусы, микроор-
ганизмы? Эта проблема в молекулярно-генетической теории и
предшествующих концепциях осталась нерешенной. Свести все пе-
речисленные канцерогенные факторы к генотоксическому дейст-
вию не удается, механизм же трансформации, предложенный тео-
рией онкогена, предполагает генотоксический фактор. В связи с не-
решенностью этой проблемы понятие канцерогенности оставалось
нераскрытым и гипотетичным — даже на примере химических кан-
церогенов не удалось выявить какую-либо общую структуру, обес-
печивающую трансформацию клетки, на примере вирусов — та же
картина: не все трансформирующие вирусы содержат общие онко-
гены или не содержат их вообще. Рассмотренный механизм транс-
формации при воздействии трансформирующих ФР еще больше
озадачивает. Все это говорит о том, что теория онкогена не сумела
ответить на основополагающие проблемы, поставленные экспери-
ментальной и клинической онкологией. Этот узел связанных между
собой проблем можно решить при условии выявления механизма
общего знаменателя. Активизация онкогенов в качестве механизма
общего знаменателя не объясняет начального этапа действия канце-
рогенов, так как, согласно теории онкогена, активизация онкогенов
выступает в качестве конечного результата 2 — 3 мутаций или иных
нарушений генома. Поиск такого механизма на уровне отдельной
клетки не увенчался успехом, так как основывался на ошибочном
предположении, что механизм рака можно понять на уровне от-
дельной клетки. Узел противоречий удалось распутать в рамках
тканевой концепции опухолеобразования. Проблема механизма об-
щего знаменателя решается путем перехода на уровень тканевой си-
стемы контроля пролиферации.
Согласно тканевой концепции, в роли механизма общего знаме-
нателя выступает тканевый гомеостаз. Суть событий, происходя-
щих в начальной стадии опухолеобразования, состоит в следую-
щем, В ответ на различные канцерогенные факторы, вызывающие
либо гибель клеток, либо митогенную реакцию, гомеостаз отвечает
компенсаторной повышенной пролиферацией, что компенсирует
повышенную гибель клеток либо компенсирует функциональную
недостаточность. На вход механизма гомеостаза воздействуют раз-
личные по природе канцерогены, а на выходе его — одна и та же ре-
акция. Следовательно, тканевый гомеостаз выполняет функцию
своеобразного преобразователя разнообразия канцерогенов в еди-
ный общий результат. Этот результат можно назвать вторичным
канцерогенным фактором, в качестве которого выступает повышен-
ный режим пролиферации. Какой именно режим пролиферации
вызывает рак — на этот вопрос отвечает концепция канцерогенного
профиля. Согласно данной концепции, канцерогенность того или
иного канцерогенного фактора определяется не только его физико-
химическими свойствами, но и характером или режимом воздейст-
вия: дозой, частотой нанесения канцерогена, длительностью воз-
действия. Параметры канцерогенного профиля должны коррелиро-
вать с параметрами динамической устойчивости тканевого гоме-
остаза, поскольку он обладает свойством воспроизводства. Если
профиль воздействия ниже, то гомеостаз будет компенсировать
канцерогенное воздействие, и опухоль не разовьется. При более вы-
соком уровне воздействия разовьется доброкачественная опухоль,
и процесс опухолевой прогрессии стабилизируется на одном уров-
не. И лишь когда воздействие еще выше, опухолеобразование про-
ходит все стадии до выхода стволовых клоногенных клеток из-под
контроля, что сопровождается инвазивным ростом и метастазиро-
ванием. Таким образом, в тканевой теории выявлен общий меха-
низм развития доброкачественных и злокачественных опухолей и
показана общая закономерность опухолевой прогрессии.
В нормальной ткани деление стволовых клеток, дифференци-
ровка их и гибель взаимоуравновешены. При раке эта гармония на-
рушается — появляется слишком много незрелых, размножающих-
ся клеток. Суть механизма нарушения контроля пролиферации со-
стоит в следующем. В норме между пулом дифференцированных
клеток, которые синтезируют и выделяют кейлоны (ингибиторы
митоза), и пулом клоногенных стволовых клеток, которые синтези-
руют факторы роста, устанавливается прямая и обратная связь, т.е.
гомеостаз регулируется обратной связью. Равновесие между кейло-
нами и факторами роста постоянно воспроизводится и коррелирует
с соотношением между стволовыми клоногенными клетками и диф-
ференцированными клетками, т.е. это равновесие связано со струк-
турой тканевого гомеостаза. Следовательно, нарушение процесса
воспроизводства тканевого гомеостаза приведет к нарушению конт-
роля пролиферации клоногенных клеток, т.е. приведет к неконтро-
лируемому опухолевому росту. Возникает вопрос, какой из процес-
сов, наблюдающихся при канцерогенном воздействии, приводит к
нарушению воспроизводства тканевого гомеостаза? В тканевой мо-
дели доказывается, что таким процессом является прогрессирую-
щая эмбрионализация ткани, которая зависит от режима пролифе-
рации. При длительных ускоренных режимах пролиферации на-
ступает обратимая блокировка дифференцировки — клетки не ус-
певают пройти фазы дифференциации.
Дифференцированные клетки при канцерогенном воздействии
гибнут, т.е. наблюдается ускоренная гибель клеток, на смену им
приходят в результате репопуляции низкодифференцированные
клетки — развивается прогрессирующая эмбрионализация ткани.
Насколько быстро разовьется опухоль, зависит от канцерогенно-
го профиля. Следовательно, поддержание нормальной тканевой
структуры и режима пролиферации определяет нормальный тка-
невый контроль и, наоборот, при длительных повышенных режи-
мах пролиферации структура «течет», или «плавится»», что при-
водит к опухолеобразованию. Тканевая модель хорошо объясняет
три встречающихся варианта развития опухолеобразования: про-
грессию, регрессию и стабилизацию, т.е. доброкачественное со-
стояние. В молекулярно-генетической теории не удается объяс-
нить механизм образования доброкачественных опухолей, меха-
низм регрессии, поскольку она предполагает развитие только в
одном направлении, процесс обратного развития — регрессия
опухоли — никак не вытекает из теории онкогена. Этим, в част-
ности, выгодно отличается тканевая модель, с помощью которой
удается объяснить сложные клинические случаи опухолеобразо-
вания, когда опухоль ведет себя «непонятным образом».
В новой теории переосмысливается онкологическое значение
генотоксического и промоторного эффекта канцерогенного дейст-
вия; доказывается, что истинным канцерогенным значением обла-
дает не генотоксический фактор, а промоторный. Значение гено-
токсического фактора проявляется опосредованно, через промо-
торный, т.е усиливается гибель клеток в результате нарушения
генома, что вызывает компенсаторную пролиферацию, и далее
процесс развивается по схеме, описываемой тканевой теорией.
Переосмысливание значения промоторного эффекта, выступаю-
щего в качестве канцерогенного фактора, позволило решить ряд
проблем, которые до сих пор не могли быть решены, в частности
выявить механизм гормонального рака.
Второй мишенью разрушающего, канцерогенного действия эм-
брионализации являются межклеточные контакты и рецепторы.
Поскольку молекулы адгезии и рецепюры синтезируются диф-
ференцированными клетками, а в процессе репопуляции зрелые
клетки заменяются на низкодифференцированные, то состав мо-
лекул адгезии и рецепторов на мембране будет постепенно обед-
няться вплоть до полного исчезновения ряда из них. Данное объ-
яснение механизма исчезновения молекул адгезии и рецепторов с
мембраны отличается от имеющихся в литературе и подтвержда-
ется многочисленными данными. В частности, регенераторные
процессы не опухолевой природы характеризуются аналогичны-
ми изменениями, но выраженными в меньшей степени.
В рамках новой концепции канцерогенеза удалось решить
группу проблем, связанных с изменением энергетики опухолевых
клеток, поставленных еще О. Варбургом. По заявлениям ряда
известных онкологов, эти проблемы не получили решения, не-
смотря на многочисленные попытки объяснения феноменов. Ни
одна концепция не давала окончательного, удовлетворительного
объяснения. Решение проблемы изменения энергетики в раковых
клетках состоит в следующем. Поскольку группа ферментов, осу-
ществляющих процесс дыхания, синтезируется только зрелыми
клетками, а низкодифференцированным клеткам свойственен
другой состав ферментов, осуществляющих гликолиз, то увеличе-
ние степени эмбрионализации в процессе канцерогенного воздей-
ствия приведет к постепенному изменению типа энергетического
обмена, т.е. опухолевая ткань переходит на гликолитический тип
энергетического обмена. Следовательно, эффекты, обнаруженные
О. Варбургом, получили в тканевой теории рациональное объяс-
нение. Отметим, что факты о том, что эмбриональные низкодиф-
ференцированные клетки имеют другой тип энергетики, а в про-
цессе дифференцировки переходят на дыхание, были зафиксиро-
ваны самим Варбургом и рядом ученых, работавших в этом на-
правлении. Однако причину такого изменения искали на уровне
патологии отдельной клетки, в ее генетическом и биохимическом
необратимом изменении, поэтому они не стали ключом к разгад-
ке феномена изменения энергетики опухолевых клеток.
С позиции тканевой теории изменение спектра ферментов ды-
хания на ферменты, осуществляющие гликолиз, является част-
ным проявлением более глубокого закона опухолеобразования —
изменения спектра ферментов и поверхностных молекул на мемб-
ране, исчезновения их в результате эмбрионализации ткани.
Можно сказать, это побочные проявления прогрессирующей эмб-
рионализации, ведущей к нарушению тканевого контроля.
С позиции тканевой теории удалось опровергнуть ряд основных
положений теории Foulds (1969), в частности правило независимо-
сти опухолевой прогрессии. В новой теории показано, что многооб-
разные признаки опухолевой прогрессии имеют общий, единый
вектор изменений и закономерное искажение свойств: логика раз-
вития опухолевых признаков подчинена прогрессирующей эмбрио-
нализации ткани. Смена дифференцированных клеток на все менее
дифференцированные в процессе эмбрионализации лежит в основе
изменения отдельных признаков опухолевой прогрессии.
Основной клинический вывод тканевой теории состоит в том,
что поскольку трансформация клеток не является необратимой,
как считалось раньше, то лечить опухоли можно не только путем
уничтожения раковых клеток, но и путем их нормализации в ре-
зультате индукции дифференцировки и соответственно стабили-
зации нормальной структуры тканевого гомеостаза. Новая теория
доказала, что направление изменения может идти не только в од-
ну сторону — от нормальной клетки к трансформированной, но
и в обратную сторону — от раковой клетки к нормальной. Хотя
о такой возможности свидетельствовали многочисленные данные,
но не было теории, которая могла бы обосновать данные факты,
поэтому их часто не принимали всерьез либо они игнорирова-
лись. Это означает, что опровергнут основной постулат генетиче-
ских теорий рака. Фундаментальность данного положения состо-
ит в его клиническом использовании. Методы лечения, основан-
ные на нормализации раковых клеток в результате дифференци-
ровки, а также гормонотерапия оставались долгое время как бы
«вне закона»·, поскольку противоречили существующей теории
онкогена. Тканевая теория раскрыла механизм, лежащий в осно-
ве таких методов лечения, а также эффективных методов немеди-
каментозного лечения восточной медицины древних культур.
Данные методики основываются на коррекции и стабилизации
основных гомеостатических систем и тем самым снижении проли-
феративной нагрузки на тканевый гомеостаз того или иного орга-
на. Для ряда опухолей этого условия достаточно для регрессии и
нормализации системы тканевого гомеостаза.
В свое время был выдвинут принцип идеального противоопу-
холевого препарата, названного принципом «золотой пули». Он
состоит в том, что препарат должен уничтожать все раковые
клетки и не повреждать нормальные. С позиции новой теории
даже при идеальном воплощении для ряда опухолей это не при-
несет успеха: либо разовьется вторичный рак, либо ускорится
опухолевая' прогрессия. Изъян принципа связан с неверным
представлением природы злокачественной трансформации. Мож-
но сказать, это тот случай, когда теория непосредственно влияет
на клиническую практику. Тканевая теория позволяет изменить
принцип стратегии борьбы с опухолевыми заболеваниями и по-
иска эффективных средств лечения рака. Новая стратегия лече-

<< Пред. стр.

страница 26
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Copyright © Design by: Sunlight webdesign