LINEBURG


<< Пред. стр.

страница 25
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

пецифические болезни, связанные с образованием органоспецифи-
ческих аутоантител... Ближе к центру этого спектра располагают-
ся болезни, при которых имеется тенденция к локальному пора-
жению одного определенного органа, хотя образующиеся при этом
аутоантитела не являются органоспецифическими... На другом
конце спектра находятся органонеспецифические болезни, напри-
мер системная красная волчанка (СКВ), при которой ни пораже-
ния, ни аутоантитела не обладают органной специфичностью»
(Роит, 1991, с.269).
С позиции нашей теории, этот феномен большей или меньшей
специфичности объясняется тем, что степень эмбрионализации,
степень дедифференцировки тканей в результате хронической по-
вышенной пролиферации различна. Вспомним, что при^опухоле-
образовании степень эмбрионализации тканей также различна.
При этом более поздние стадии рака характеризуются клетками,
которые уподобляются друг другу независимо от специфики тка-
ни, из которой происходит опухоль. Этот феномен называют за-
коном конвергенции опухолевых признаков в процессе опухоле-
образований. Ясно, что это уподобление касается антигенной
структуры клеточной мембраны. Аналогичные процессы являются
причиной выработки антител к этим измененным клеткам. Таким
образом, новая теория хорошо объясняет сложные, запутанные
случаи органоспецифичности аутоантител и их неспецифичности,
что зависит от степени эмбрионализации ткани.
Имеющиеся факты, которые приводит сам А. Роит, разбивают
его позицию, хотя он ставит под сомнение эти факты. А. Роит
пишет: «Известны сообщения о сочетании заболеваний, располо-
женных на разных краях спектра, однако, как можно судить на
основании серологических данных... эти сочетания не имеют ха-
рактера закономерности... До сих пор нет достаточно удовлетво-
рительного объяснения довольно редкой частоты гипогаммаглобу-
линемий и высокой частоты определенных форм рака при ауто-
иммунных заболеваниях. При органоспецифической иммунопато-
логии рак несколько чаще возникает именно в пораженном орга-
не, а при органонеспецифических аутоиммунных заболеваниях
необычно часто встречается генерализованная лимфоретикулярная
неонлазия. С помощью биопсии щитовидной железы и желудка
было показано, что образование аутоантител практически всегда
связано с незначительными повреждениями, типичными для тире-
одита и гастрита» (Роит, 1991, с. 269 — 277).
Приведенные данные с позиции новой модели можно объяс-
нить так: поскольку органоспецифичность аутоантител зависит от
степени эмбрионализации ткани, то при раке внутренних органов
степень дифференцировки выше, чем в случае лимфоретикуляр-
ных неоплазий Факт сочетания разных форм объясняется тем,
что зависимость одной системы от другой выражена в разной ме-
ре, т е потенциал одного органа выше, чем потенциал другого, в
смысле способности выдерживать пролиферативные нагрузки, по-
этому степень поражения ткани в фазе предрака может быть раз-
личной
Следующий факт носит принципиальное значение. А. Роит
пишет « Однако в целом, как показывает опыт, введение немо-
дифицированных экстрактов ткани тех органов, которые поража-
ются при органоспецифической иммунопатологии, не индуцирует
синтез антител» (Роит, 1991, с.277). Следовательно, только мо-
дифицированная ткань дает реакцию на выработку аутоантител.
Согласно нашей теории, такой модификацией является эмбриона-
лизация клеток. Следующий факт подтверждает нашу теорию.
Роит пишет: «Аллисон и Вейгл (Allison, Weigl) независимо друг от
друга показали, что появление в структуре аутоантигена новых
детерминант носителя, к которым отсутствует толерантность, вы-
зывает образование аутоантител, так как ранее толерантные, не
способные к кооперации с B-клетками аутореактивные Т-клетки
начинают отвечать на модифицированный носитель в обход го-
меостатического контроля» (Роит, 1991, с.279). Таким образом,
на первом этапе анализа мы пришли к выводу, что сами клетки
подвергаются модификации, что является причиной запуска ауто-
иммунитета. Вопрос следующий — какого рода модификация яв-
ляется признаком «чужеродности» для иммунитета? Рассмотрим
еще один факт. Р. Хонт пишет: «Бренне и др. описали двух боль-
ных иммунодефицитом, у которых в состав рецепторов большин-
ства Т-лимфоцитов входили цепи T-Y. Лимфоциты, несущие такие
рецепторы, в норме содержатся в Т-клеточной популяции лишь в
небольшом количестве, представляя собой, по-видимому, первич-
ные клетки, играющие важную роль на ранних стадиях онтогене-
за Т-лимфоцитов» (Хонт, 1994, с.279).
Логика взаимосвязи основных проявлений аутоиммунопатоло-
гии состоит в следующем. Поскольку факты свидетельствуют о
связи аутоиммунной реакции с иммунодефицитом, а иммунодефи-
цит, как свидетельствуют приведенные данные, связан с низко-
дифференцированными клетками, которые характерны для ран-
них стадий созревания Т-клеток, то становится понятным, что мо-
дификация, вызывающая аутоиммунную реакцию, определяется
эмбрионализацией клеток. Приведенные факты подтвердили вы-
двинутую теорию. Появление новых антигенов у клеток организ-
ма связано с процессом прогрессирующей эмбрионализации тка-
ней в режиме повышенной патологической пролиферации. Эти со-
стояния по-другому называют предраковыми с различной степе-
нью выраженности патологии.
Анализируя механизм аутоиммунитета, А. Роит пишет: «Пола-
гакн, что ключевое значение в патогенезе аутоиммунных реакций
имеет контроль над аутореактивными Т-индукторами и Т-хелпе-
рами. Вероятно, в норме либо происходит устранение клонов этих
клеток, либо они инактивируются Т-супрессорами, либо исключа-
ется презентация им аутоантигенов» (Роит, 1991, с.278).
Следует принять во внимание следующий факт, который еще
раз подтверждает новую модель. Как известно, процесс опухоле
образования сопряжен с выработкой аутоантител. Эти факты
приводятся многими исследователями и считаются общепризнан-
ными. Но эти факты имеют и другое значение, поскольку между
начальной стадией патологической пролиферации и ее конечной
стадией — опухолеобразованием лишь количественное различие,
то антигенная структура клетки с нарушенной дифференцировкой
претерпевает аналогичные изменения. Признав первый факт, мы с
логической неизбежностью должны признать и следствие из этого
факта. Это означает, что «чужеродность» собственных тканей, на
которую вырабатываются антитела, связана с эмбрионализацией
клеток
Противоположную позицию развивает А. Роит, который
пишет' «Новая детерминанта может появиться на носителе в ре-
зультате определенного изменения молекул, например при де-
фектном синтезе или аномальном гидролизе в лизосомах с появ-
лением продуктов расщепления, несущих новые группировки. В
эксперименте крупные протеолитические фрагменты тиреоглобу-
лина, введенные без адъюванта, обладали аутогенными свойства-
ми, однако до сих пор неясно, существует ли подобная аутоимму-
низация у человека. В действительности ни при одном спонтанно
возникшим аутоиммунном расстройстве, несмотря на многочис-
ленные попытки, не удалось обнаружить какие-либо модифика-
ции аутоантигена... Удаление щитовидной железы у новорожден-
ных цыплят линии Obese предотвращает спонтанные образования
аутоантител к тиреоглобулину, Однако подобные антитела выяв-
ляются вскоре после введения линейным цыплятам тиреоглобули-
на, выделенного из щитовидной железы нормальных цыплят.
Приведенные данные свидетельствуют о том, что аномален, по-
видимому, не антиген, а иммунный ответ» (Роит, 1991, с.279).
Эту аргументацию в пользу того, что механизм аутоиммуните-
та связан с нарушением самой иммунной системы, можно опро-
вергнуть Дело н том, что в процессе эмбрионализации рецепторы
действительно не модифицируются, они просто постепенно исче-
зают. Следовательно, этот факт не является аргументом против
нашей теории Низкодифференцированные клетки имеют другие
антигены, чем зрелые, дифференцированные клетки.
Причинами аутоиммунных процессов могут быть микробы,
вирусные инфекции, травмы, нарушения тканевого обмена, аль-
терация тканей вследствие ионизирующего облучения и наруше-
ния кровообращения, введение некоторых лекаре ? венных препа-
ратов и вакцин. Часто аутоиммунные расстрожлва выступают в
качестве дополнительного патологического звена основного хро-
нического заболевания Как считает В. А. Труфакин, «этиология
многих иммунных заболеваний еще не ясна и, по-видимому, мо-
жет быть обусловлена рядом факторов... многочисленные концеп-
ции, теории и гипотезы основаны на единственном предположе-
нии' иммунная система в норме не способна реагировать на
«свои» антигены, доступные для иммунокомпетентных клеток»
(Труфакин В. А. Иммуноморфологические аспекты аутоиммун-
ных процессов. - Новосибирск, 1983.— С.32).
Основной трудностью в выявлении механизма аутоиммунных
заболеваний является то, что авторы не могут точно обосновать,
является ли выделенный фактор причиной, следствием, либо па-
раллельно протекающим процессом.
Анализируя различные теории аутоиммунитета,
В А. Труфакин пишет:«Оказалось, что аутоиммунный конфликт
развивается вследствие уменьшения численности популяции Т-
лимфоцитов (Kruger E.?., 1976), дисбаланса между хелперной и
супрессорной субпопуляциями Т-клеток (Moretta e.a., 1977), сни-
жением активности Т-супрессоров (Waldman e.a., 1977; Morimoto,
1978) и последующим рассогласованием функций между Т- и В-
лимфоцитами (Сох, Keast, 1973; Heer, Edgington, 1976; Talal, 1976,
Cooke e.a., 1978) При этом ключевую позицию занимают Т-клетки-
супрессоры при их гиперпродукции развиваются гипогаммагло-
булинемия, анемия, иммунодефицита, при их дефиците отмеча-
ются аутоиммунные расстройства, аллергии ..» (Труфакин, 1983,
с 33)
Перейдем к обсуждению фактов и установлению между ними
логической связи. Теория аутоиммунных патологий может исхо-
дить из двух изначально равноценных версий. Одна из версий
должна погибнуть, а другая победить, либо удастся объединить
их в единой теории. Первая версия состоит в том, что аутоиммун-
ная реакция является нарушением самой иммунной системы, т. е.
наличием ошибок в опознавании, регуляции — свои клетки при-
нимаются за чужие. Предполагается, что патогенный фактор на-
рушает регуляцию иммунной системы.
Вторая версия состоит в том, что нормальная иммунная сис-
тема реагирует на появление «чужеродности» своих клеток. В
этом случае необходимо показать, как появляется «чужеродность»
клеток организма. И в первой, и во второй версиях необходимо
выявить механизм, выступающий «общим знаменателем», или,
можно сказать, «узким местом» процесса. Этот механизм должен
объяснять, каким образом самые различные по природе факторы
способны унифицироваться, в смысле вызывать общий результат
аутоиммунную реакцию. Что общего между вирусами, гормо-
нами, физическими факторами, иммунодефицитом, пролифера-
Iявными процессами, учитывая, что они вызывают аутоиммунную
реакцию?
Рассматривая две версии сквозь призму «общего знаменате-
ля», можно сказать, что в первой версии такого механизма нет, а
это означает, что это ложное представление, ошибочная версия.
Во второй же версии такой механизм легко обнаружить — самые
различные факторы при патогенном воздействии на ткань вызы-
вают повышенную пролиферацию, которая компенсирует гибель
клеток. Хроническая патологическая пролиферация вызывает
омоложение ткани, т. е ее эмбрионализацию, которая изменяет
антигенную структуру клеток. Эта измененная антигенная струк-
тура и является мишенью для аутоиммунной атаки.
Анализируя динамику воспроизводства лимфоидной ткани,
В. А Труфакин пишет: «. . для лимфоидной ткани ведущим ус-
ловием в осуществлении иммунологической реакции является по-
сюянное наличие в ней гистогенезов. В ходе последних происхо-
дит пролиферация предшественников иммунокомпетеитных кле-
1ок и дифференцировка их в зрелые клетки... В процессе диффе-
ренцировки Т-клеток в гимусе выявляются существенные законо-
мерное ? и изменения ферментативного профиля тимоцитов»
(Труфакин, 1983, с.4-11). Несмотря на особенности и различия
лимфоидной ткани, механизм тканевого гомеостаза реагирует на
паюгенные воздействия так же, как и другие тканевые гомеоста-
зы, ? е. определяет ускоренную пролиферацию и прогрессирую-
щее омоложение ткани. Этот механизм и является «общим знаме-
нагелем» Это означает, что аутоиммунитет вызывается наруше-
нием в самих клетках, т е. появляется «чужеродность», на кото-
рую реашрует иммунитет
Выдвинутая теория хорошо подтверждается фактами. Приве-
дем точку зрения немецких авторов. Они пишут' «Аутоиммунные
процессы в клинике были описаны прежде всего у страдающих
иммунопролиферативными заболеваниями, особенно при лейко-
зах. Кроме того, подобные нарушения встречаются при аутоим-
мунных гемолитических анемиях, тромбопениях, тиреоидите,
СКВ, ревматоидном артрите... наряду с этим известны случаи
системного заболевания лимфоретикулярной ткани у лиц, стра-
дающих СКВ или болезнью Шегрена» (Клиническая иммунология
и аллергология. Т. 2 / Под ред. Л. Йегера. М., 1990, с. 273).
Все эти заболевания инициируют патогенную хроническую про-
лиферацию и эмбрионализацию клеток, которые становятся ми-
шенью аутоантител.


2. Двойной эффект аутоиммунной патологии

Если в первом параграфе мы старались показать, что причи-
ной аутоиммунитета является развивающаяся «чужеродность»
клеток при нормальной реакции иммунитета, то теперь мы пока-
жем, ч го в этом процессе иммунитет также претерпевает патоло-
гические изменения, которые принимали за причину аутоиммуни-
тета Паша теория аутоиммунопатологии состоит как бы из двух
частей Первая часть описывает, как возникает «чужеродность»
клсгок, инициирующая аутоиммунную реакцию. Во второй части
показывается, что в ходе длительной борьбы с антигенами, выра-
ботки аутоиммунной атки на них постепенно истощается сама
иммунная система, что проявляется в эмбрионализации клеток
иммунной системы. Такое состояние обнаруживает себя в имму-
нодефицитах.
Развивается «чужеродность» самих клеток иммунной системы,
к которым вырабатываются аутоантитела. Этот процесс приводит
к постепенной деградации иммунной системы. Примером может
с л у ж и i h картина множественного иммунодефицита, возникающая
и результате ВИЧ-инфекции
Приведем один из фактов, иллюстрирующих эту патологию.
Немецкие авюры цитируемой монографии, пишут: «Генез нару-
шения клеюк-супрессоров еще не ясен. Привлекает внимание
фак'1, что при органоснецифических аутоиммунных процессах об-
наружинают антнлейкоцитарные аутоантитела (при СКВ - в 70-
"rr

90% случаев, ревматоидном артрите — в 50-60 %, при Myasthenia
gravis — в 50 % и рассеянных склерозах — в 30 % случаев)»
(с 274)
Таким образом, новая модель аутоиммунопатологии описывает
не только связь иммунодефицитных состояний с аутоиммунной
патологией, но и описывает вторичную реакцию, когда иммунная
система при длительных высоких нагрузках претерпевает анало-
гичные процессы деградации. Эта деградация иммунитета прохо-
дит те же стадии. Клетки претерпевают эмбрионализацию, это
вызывает иммунодефицит и одновременно к этим клеткам выра-
батываются аутоантитела.
Прогрессирующая эмбрионализация дает три эффекта: ауто-
иммунопатологию, иммунодефицит и переход к опухолеобразова-
нию, т. е. раку лимфоидной ткани. Следовательно, картина на-
рушения иммунной системы, которую описывали как причину ау-
тоиммунитета, как механизм на самом деле является второй фазой
развития аутоиммунной реакции, т. е. фазы, когда система исчер-
пывает свои функциональные возможности и начинается ее дегра-
дация. Это утверждение новой теории можно доказать тем, что
аналогичная картина разрушения иммунной системы наблюдается
не только при аутоиммунной атаке длительного характера, но и
при экзогенном патогене и нормальной иммунной атаке, перехо-
дящей в фазу исчерпания своего потенциала. Примером может
служить вирусная инфекция, в частности картина множественного
иммунодефицита при СПИДе. Сходство картины поражения им-
мунной системы при внешнем агенте и при аутоиммунитете свиде-
тельствует в пользу того, что данная картина является результа-
том истощения иммунитета, т. е. второй фазой развития аутоим-
мунной реакции.
Двухфазность развития событий, описываемых теорией, озна-
чает, что теория объединила две версии, но они разделены во
времени' вначале возникает «чужеродность» собственных клеток,
затем, как результат длительной повышенной нагрузки, начинает-
ся деградация самой иммунной системы. Следовательно, эти две
версии, во-первых, взаимосвязаны, и, во-вторых, причинно обу-
словлены, развиваясь в одной логической цепи событий.
Теперь коснемся проблемы взаимоотношения опухоли и имму-
нитета. Если допустить, что иммунитет частично способен унич-
тожать раковые клетки, то это привело бы к стимуляции роста
опухоли Это объясняется тем, что тканевый гомеостаз отвечает
повышенной пролиферацией на увеличение гибели клеток. В ли-
тературе встречаются данные о том, что иммунитет способствует
росту опухоли. Очевидно, что противостоять опухолеобразованию
иммунная система не способна, поскольку источник роста опухоли
не всегда уничтожается при уничтожении раковых клеток. Другой
аспект состоит в том, что опухоль может быть разной степени
дифференцированности, поэтому на дифференцированные клетки
иммунитет не реагирует. Получается, что часть клеток недоступна
для иммунитета в силу высокой дифференцировки, а та часть, ко-
торая доступна и может быть уничтожена, в результате этого бу-
дет стимулировать опухолеобразование.
Перейдем к проблеме СПИДа в связи с новой теорией ауто-
иммунопатологии. Теперь нам известна причина аутоиммунных
реакций при СПИДе. Она является результатом эмбрионализации
иммунокомпетентных клеток. Одновременно эффект эмбрионали-
зации проявляется как множественный иммунодефицит. Он воз-
никает в результате длительной повышенной нагрузки на иммун-
ную систему. В литературе неоднократно ставился вопрос: почему
исчезают Т-лимфоциты, если вирус поражает одну клетку из ты-
сячи данной популяции. Дело в том, что при повышенной гибели
клеток, тканевый гомеостаз компенсаторно реагирует на увеличе-
ние гибели. В ответ развивается компенсаторная пролиферация и,
как результат, происходит омоложение ткани — зрелые клетки
заменяются на низкодифференцированные. В свою очередь, низ-
кодифференцированные эмбриональные Т-клетки становятся ми-
шенью аутоиммунитета и могут дополнительно уничтожаться.
Таким образом, теория аутоиммунопатологии вписалась в тео-
рию канцерогенеза и теорию СПИДа — все три теории работают
в рамках одной парадигмы, которая первоначально была разрабо-
тана применительно к природе канцерогенеза.
Сравнивая теорию аутоиммунопатологии с теорией иммунной
системы Ерне (Jerne, 1976), можно сказать, что они взаимодопол-
няют друг друга, но акцентируют внимание на различных аспек-
тах. Приведем цитату из книги «Иммунология и старение» (М.:
Мир, 1980, с. 42). У. Хиджеманс и Ц. Хайэндер пишут:
«...Недавно Ерне ... внес новое измерение в модель иммунной
системы. Он выдвинул концепцию, согласно которой, иммунная
система представляет собой сеть, состоящую из молекул и лимфо-
цитов, которые распознают другие молекулы антител и лимфоци-
тов и, в свою очередь, распознаются ими. Автор подчеркивает,
что эта сеть... функционирующая и ее свойства служат отражени-
ем важных регуляторных механизмов. . Речь идет о сложной сис-
теме, построенной из многочисленных взаимозависимых подсис-
тем с сигналами и механизмом положительной и отрицательной
обратной связи».
Но исходя из этой теории мы не получим ответа на вопросы о
механизме рака лимфоидной системы, механизме аутоиммунопа-
тологии, причине множественного иммунодефицита при СПИДе и
других патологиях иммунитета Наша теория развивает вторую
сторону или составляющую часть общей теории иммунитета. А
именно, иммунная система также представляет собой сеть, со-
стоящую из колец обратной связи, но каждый контур в этой сети
определяет воспроизводство данного клона по принципу прямой и
обратной связи, т е гомеостаза, и сцеплен с другими клонами
Узким местом является «антигенное напряжение», т е. пролифе-
ративная нагрузка на данный контур, которая связана с
«антигенным профилем» и имеет количественное выражение При
высоком антигенном профиле, контур входит в режим хрониче-
ской пролиферации, что приводит к эмбрионализации клеток им-
мунной системы В результате развивается иммунодефицит Раз-
витие эмбрионализации клеток приводит к нарушению механизма
гомеостаза данного контура и бесконтрольному делению клеток, т
е раку, согласно тканевой теории опухолеобразования. Новая
теория объясняет широкий класс заболеваний иммунной системы.
В целом можно сказать, что теория Ерне и наша теория дополня-
roi друг друга в описании общей картины функционирования им-
мунной системы и ее патологий.
Несмотря на продвинутость теории Ерне, детализацию меха-
низма функционирования иммунитета , она все же не дает ответа
на самые главные проблемы — как возникает злокачественное пе- .
рерождение лимфоидной ткани, каков механизм множественного
иммунодефицита при СПИДе, каков механизм аутоиммунопато-
логии Приведем выдержку из книги «Иммунология», т. 2 (Под
ред. Пола M Мир, 1988)1 «В 1974 г. Ерне разработал теорию,
согласно которой иммунная система представляет собой сеть
взаимодействующих идиотопов... По теории Ерне, в индивиду-
альных молекулах иммуноглобулинов (Ig) необходимо различать
два основных набора участков, с помощью которых они взаимо-
действуют с другими компонентами иммунной системы . Основ-
ной постулат теории сетей состоит в том, что существуют молеку-
лы Ig, несущие идиотопы, иммунологически сходные с очень мно-
гими, если не со всеми природными эпитопами... Второй основной
постулат теории заключается в том, что для каждого антитела,
продуцирующего данный паратоп (р,) и идиотоп (ц), существует
комплементарное антитело, несущее паратоп р2, способное связы-
ваться с i i , такое антитело продуцирует также собственный набор
идиотопов (i2). Первое из двух антител обычно называют АТ1
второе — АТ2 (с. 425)... Для нормального животного характерно
равновесие между клонами, продуцирующими АТ1 и АТ2 Согласно
теории сети, введение антигена нарушает это равновесие, так как
он связывается с АТ1 и, удаляя их, лишает клоны АТ2 стимули-
рующего действия Ь. В свою очередь это позволяет клонам АТ1
уйти из под контроля клонов АТ2; в результате клоны АТ1 при
контакте с антигеном пролиферируют и дифференцируют-
ся...» (с. 437).
Данная теория суммирует современное представление о функ-
ционировании иммунной системы, но и у нее есть белые пятна.
Она не описывает, что происходит при чрезмерных антигенных
нагрузках на сеть. Этот аспект, связанный с «канцерогенным
профилем» или, применительно к иммунной системе, «антигенным
профилем», описывает тканевая теория рака иммунной системы.
В теории делается акцент на тканевом гомеостатическом воспро-
изводстве всех составляющих элементов иммунной системы, одна-
ко повышенная длительная нагрузка на клон, продуцирующий
иммунокомпетентные клетки или антитела, приводит к повышен-
ной компенсаторной пролиферации. Длительная пролиферация
ускоренного типа становится причиной нарушения дифференци-

<< Пред. стр.

страница 25
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Copyright © Design by: Sunlight webdesign