LINEBURG


<< Пред. стр.

страница 24
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

мощных компенсаторных механизмов, обеспечивающих гомеоста-
тическую регуляцию состава периферической крови.
Как отмечают В.Н. Шабалин и Л.Д. Серави (1988), рецепто-
ры и антигены клеточной поверхности злокачественных клеток
при различных лейкемиях и лимфомах имеют характеристики
нормальных клеток различных уровней дифференцировки. В
процессе канцерогенеза угнетается пролиферация стволовых кле-
ток и их дифференцировка в Т- и B-лимфоциты. Нарушается
также продукция медиаторов клеточного и гуморального иммуни-
тета. Отмечается понижение способности больных вырабатывать
антитела. Согласно авторам, факт снижения иммунных реакций
при лейкозах еще не нашел убедительного объяснения.


2. СПИД — вирусный рак иммунной системы

Характерные проявления поражения иммунитета при ВИЧ-ин-
фекции не отличаются от рассмотренных проявлений иммунодефи-
цитов. Причины иммунных дефицитов (Хаитов, Османов, 1991),
развивающихся в результате ВИЧ-инфекции, еще недостаточно
изучены. ВИЧ-инфекция приводит к широкому спектру иммуноло-
гических аномалий, поражению и нарушению функций как клеточ-
ного, так и гуморального звеньев иммунной системы. Наряду с
уменьшением количества Т-лимфоцитов наблюдается нарушение
их функций: угнетение реакции гиперчувствительности замедлен-
ного типа, способность лимфоцитов к пролиферации бывает сниже-
на; реакция пролиферации Т-лимфоцитов в ответ на стимуляцию
растворимым антигеном также снижена; реакция на аллоантиген по
мере прогрессирования заболевания значительно снижается. В хо-
де развития ВИЧ-инфекции происходит гиперплазия лимфоидной
ткани и стимуляция B-клеток в зародышевых зонах лимфатических
узлов, появляется выраженная гипергаммаглобулинемия с преоб-
ладанием продукции IgGi. Данная аномалия связана с поликло-
налъноп стимуляцией B-лимфоцитов и плазматических клеток лим-
фопдных тканей и неспособностью их адекватно реагировать на
специфические антигенные сигналы.
Согласно P.P. Редфилду и Д.С. Берке (1988), критерием для
диагноза «СПИД» служат оппортунистические инфекции (вызы-
ваемые условно-патогенными микробами). Саркома Капоши эту
роль играть не может, поскольку причиной этого заболевания,
как считают авторы, не является подавление иммунитета и оно
бывает на ранних стадиях инфекции. С одной лишь этой опу-
холью больные живут дольше, чем с тяжелыми нарушениями им-
мунной системы. При инфекции HIV у человека практически ис-
чезают Т-лимфоциты. Причем поголовная гибель Т4-клеток про-
исходит несмотря на то, что только ничтожная их часть заражена
HIV. С нашей точки зрения, можно полагать, что не вирус раз-
рушает Т-лимфоциты, а сама иммунная система в результате по-
явления на зараженных клетках вирусных белков, т.е. вирус вы-
зывает прогрессирующий аутоиммунный процесс, поскольку он
является эволюционно новым вирусом для иммунной системы.
Согласно У.А. Хэзелтайну и Ф. Ванг-Сталю (1988), Т-лимфо-
циты могут гибнуть вследствие деятельности самой иммунной си-
стемы. В организме человека, зараженного HIV, вырабатываются
антитела к вирусным белкам, в том числе к белку оболочки. Ан-
титела, связавшиеся с белком оболочки, могут активизировать
белки крови системы комплемента, которые вызывают лизис кле-
ток. Цитотоксические Т-лимфоциты (киллеры) также могут реа-
гировать на белок оболочки, разрушая зараженные клетки. От
зараженных клеток могут отделиться молекулы gp!20, которые
связываются с CD4 здоровых клеток, тем самым делая их ми-
шенью иммунной системы.
Кроме саркомы Капоши при СПИДе наблюдаются различные
лимфомы, а также рак прямой кишки и языка. Некоторые лим-
фомы могут появиться довольно рано. Это говорит в пользу того,
что определенную роль в их развитии играет гиперактивность В-
лпмфоцитов (Редфилд, Берке, 1988). Авторы считают, что при-
чиной лимфом на более поздних стадиях являются онкогенные
вирусы, «воспользовавшиеся» иммунным дефицитом.
Хотя инфекция HIV подавляет многие иммунные механизмы
одновременно, она сопровождается гиперактивностью иммунной
системы. Присутствие вируса стимулирует B-лимфоциты в лим-
фотических узлах. Одним из критериев инфекции является хро-
ническая лимфоаденопатия (увеличение лимфатических узлов).
Стимулированные лимфоциты усиленно секретируют антитела.
Резерв B-лимфоцитов уменьшается, и остается меньше клеток,
способных дифференцироваться для производства антител.
Согласно тканевой теории канцерогенеза, к признакам наруше-
ния дифференцировки клеток относится нарушение дыхания и пе-
реход на гликолиз, поскольку ферменты, обеспечивающие дыхание
у зрелых клеток, исчезают у низкодифференцированных. Ряд авто-
ров (Друх и др., 1992) отмечают подавление дифференцировки мо-
ноцитов при инфекции ВИЧ как in vitro, так и in vivo. Исследова-
ние дыхательного взрыва у моноцитов показало снижение его ин-
тенсивности в ответ на большинство обычно используемых стиму-
ляторов. По мере развития инфекции начинается снижение этой
функции у моноцитов и макрофагов. Согласно авторам (Друх и
др., 1992), причиной нарушения кислородного метаболизма при
инфекции ВИЧ, по-видимому, служит действие ВИЧ на инфициро-
ванную клетку, в которой повреждается синтез белков, повышается
их катаболизм и подавляется дифференцировка.
Инфекция ВИЧ вызывает значительные изменения функций
нейтрофилов. Частый спутник инфекции ВИЧ — нейтропения.
Описано прогрессивное снижение хемотаксиса и спонтанной мигра-
ции нейтрофилов. Одной из причин такого снижения служит
уменьшение экспрессии на нейтрофилах рецепторов к хемоаттрак-
тантам. На поздних стадиях болезни, когда снижается количество
Т4-лимфоцитов, падает образование ими многих цитокинов, необ-
ходимых для осуществления нормальной функции нейтрофилов.
Такая картина свидетельствует о возрастании активации нейтрофи-
лов на фоне развития функциональных дефектов, связанных с на-
рушением киллерных ферментных систем. По мере развития ин-
фекции заболевание переходит в длительную персистирующую фа-
зу, в течение которой ВИЧ медленно приводит к снижению ресур-
сов как лимфоцитарных, так и макрофагальных факторов защиты
и нарушению функции иммунокомпетентных клеток, что способст-
вует развитию оппортунистических инфекций. Таким образом, кар-
тина характерных поражений иммунной системы, которая наблю-
дается при лейкозах, раке иммунной системы и СПИДе, идентична
и свидетельствует о неспецифическом характере реакций, ведущих
к опухолеобразованию либо стабилизации в предраковом состоя-
нии. Рассмотрим механизм развития лейкоза с позиции тканевой
теории (Черезов, 1990, 1993).
По мнению Л.А. Стрелкова (1992), на сегодня нет полной,
окончательной концепции, объясняющей возникновение и разви-
тие лейкозного процесса. При лейкозе в кровь попадают молодые
незрелые или частично недифференцированные лейкоциты, не-
дифференцированные гранулоциты, моноциты. Считается, что
форма лейкоза определяется тем, в каких форменных элементах
развивается патология (мутация). Согласно точке зрения Балаж
(1987), лейкоз возникает вследствие патологической пролифера-
ции клеток костного мозга, Хронический лейкоз характеризуется
тем, что в крови одновременно появляются клетки почти на всех
стадиях созревания. При длительном воздействии радиации и
бензола появляются признаки гипопластического состояния кро-
ветворной ткани, проявляющегося в умеренной цитопении в соче-
тании с компенсаторным напряжением в крови (Захаров и др.,
1990). При хроническом воздействии бензола отмечается умень-
шение доли зрелых и дозревающих клеток, увеличение молодых
форм — миэлобластов, промиэлоцитов, миэлоцитов, проэритро-
бластов. По мнению В.Н. Захарова и др. (1990), обнаруженные
изменения в созревании кроветворных клеток имеют определен-
ное значение в развитии нарушений кроветворения.
В ряде работ система крови рассматривается как сложный ос-
циллятор (Егармин, 1982; Kazarinoff, Drische, 1979), причем пара-
метры осцилляции — размах и частота — отражают качество регу-
лирования системы. Согласно Л. Глассу и М. Мэки (1991), подход
к заболеваниям кроветворения с позиции циклического функцио-
нирования позволяет выявить новые аспекты патологии. Заболева-
ния, в основе которых лежит нарушение ритмического характера,
они предложили назвать динамическими болезнями. Незнание при-
чин заболевания приводит к тому, что «некоторые пациенты умира-
ют из-за того, что подверглись терапии, гораздо скорее, чем если бы
их оставили в покое» (Гласе, Мэки, 1991, с. 196).
Различные клетки крови образуются в различных количест-
вах, и образование каждого типа регулируется отдельно. Из это-
го следует, что в гемопоэзе действуют сложные управляющие ме-
ханизмы. Недостаток эритроцитов после каких-либо поврежде-
ний побуждает клетки почек к синтезу эритропоэтина, а избыток
эритроцитов снижает секрецию гормона. Клетки эритроидного
ряда, путь дифференцировки которых определен, должны прой-
ти несколько последовательных циклов деления, во время кото-
рых они становятся все более чувствительными к эритропоэтину.
Помимо эритропоэтина существует ряд аналогичных гормонов,
вырабатываемых в ответ на возникающую потребность в лейко-
цитах разного рода. Для производства каждого вида коммитиро-
ванных клеток предшественнику нужен специфический глико-
протеиновый фактор, действие которого определяет размножение
и дифференцировку потомства (Албертс и др., 1987).
Анализ предлейкозных состояний, проведенный И.Г. Акоевым
(1987), позволил автору сделать ряд важных выводов, созвучных
тканевой модели канцерогенеза: 1) малигнизации клеток в абсо-
лютном большинстве случаев предшествует период активной про-
лиферации; 2) в условиях измененного режима пролиферации
клетки приобретают черты эмбриональных клеток вследствие недо-
статка времени и других причин на полноценную дифференциров-
ку; 3) появление и закрепление злокачественности происходит не
путем генных и хромосомных мутаций, а путем принципиально об-
ратимого фиксирования на уровне генетической регуляции...
Следует отметить, что представление о том, что механизм лей-
коза и рака иммунной системы связан с мутациями онкогенов,
содержит противоречие, поскольку признается способность лей-
козных клеток проходить дифференцировку до терминальной
стадии, теряя злокачественность. Нормальные стволовые крове-
творные клетки, так же как и опухолевые лейкозные стволовые
клетки, способны давать потомство более дифференцированных
клеток при воздействии индуцирующих факторов (Бутенко,
1983) S.L. Sach (1981) показал, что неопластичегкие клетки при
хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ) обладают признаком
стволовых клеток и способны дифференцироваться как в грану-
лоциты, так и в В-клетки.
Особое место в ряду онкологических заболеваний крови зани-
мает острый лейкоз (ОЛ). При ОЛ характерно ослабление и из-
вращение функции Т-лимфоцитов, появляются незрелые их фор-
мы (Стрелков, 1992). Специфическими проявлениями ОЛ явля-
ются гиперклеточные реакции в периферической крови — лейко-
цитоз, ретикулоцитоз, тромбоцитоз, эритроцитоз. Причина ги-
перцитозов (Захаров и др., 1990) связана с компенсаторно-при-
способительной реакцией, которая в условиях уменьшения кле-
ток в костном мозге поддерживает необходимый уровень. Это до-
стигается за счет ускорения митоза и регистрируется в виде
«омоложения»· состава крови. Повышение пролиферативного пу-
ла стволовых клеток является ранней компенсаторной реакцией
на канцерогенное воздействие. Считается, что гипоплазия обус-
ловлена чрезмерным хроническим раздражением и гиперфунк-
цией гемопоэза, что приводит к снижению продукции клеток и
истощению кроветворной ткани (Данилов и др., 1969; Moeshlin,
1958; Benestad, 1975). Отмечается, что при развитии ОМЛ исче-
зает активность фактора созревания — лимфокинина, ответствен-
ного за дифференцировку лейкозных клеток в зрелые моноциты
(макрофаги) (Chiao, 1987). Угнетение гемопоэза коррелирует с
дисфункцией Т-лимфоцитов, что сопровождается спадом актив-
ности всех основных лимфокининов. В пользу этого говорят фак-
ты участия лимфокининов в реакциях иммунитета и гемопоэза, а
также то, что обработка лейкозных бластов лимфокининами вы-
зывает их дифференцировку (Стрелков, 1992).
Таким образом, несмотря на сложность проявлений рака иммун-
ной системы, лейкоза, СПИДа, в рамках тканевой модели рака уда-
ется выявить основные закономерности развития стадий опухоле-
образования. Согласно тканевой теории рака, существует два зве-
на, или механизма, которые унифицируют онкогенез гематоимму-
нологической системы и СПИДа. Первый процесс связан с выявле-
нием механизма «общего знаменателя», который унифицирует дей-
ствие различных канцерогенных факторов. В рамках тканевой тео-
рии был открыт механизм с такими свойствами на уровне тканевого
гомеостаза, а не генома клетки, как предполагалось ранее. В ответ
на повышенную гибель клеток при воздействии вирусных и неви-
русных канцерогенов тканевый гомеостаз отвечает компенсаторной
пролиферацией. В результате развивается прогрессирующая эмб-
рионализация, которая разрушает структуру, а затем и функцию
гомеостаза. При нарушении обратной связи, контролирующей де-
ление стволовых клоногенных клеток, обладающих активизирован-
ными онкогенами, они выходят из-под контроля.
Второй фактор унификации этого класса заболеваний иммунной
системы объясняет механизм множественного проявления иммун-
ной недостаточности при СПИДе и других видах рака иммунной
системы, лейкоза. Этот фактор связан с блокировкой дифференци-
ровки. Блокировка дифференцировки рассматривается в ряде кон-
цепций канцерогенеза в качестве ведущего фактора. В тканевой те-
ории впервые обосновывается механизм обратимой блокировки
дифференцировки, не связанный с мутациями онкогенов. Повы-
шенный режим пролиферации вызывает прогрессирующую эмбри-
онализацию клеток. С учетом того, что молодые незрелые клетки не
обладают тем набором белков и ферментов, которые в дифференци-
рованных клетках выполняют специфические функции в организ-
ме, становится понятным, что нарушение дифференцировки приво-
дит к множественному нарушению функций клеток иммунной сис-
темы (иммунодефициту). Развивается иммунодефицит по многим
показателям. Таким образом, если при раке других систем и тканей
нарушение дифференцировки предшествует неконтролируемому
злокачественному росту, то при СПИДе уже предшествующая ста-
дия блокировки дифференцировки является губительной для орга-
низма, поскольку иммунитет перестает выполнять свои функции,
что позволяет развиваться оппортунистическим инфекциям. Мож-
но сказать, СПИД — это вирусный рак с укороченной программой
развития.
Схематически механизм СПИДа можно изобразить следую-
щим образом:

Нарушение Эмбрионали-
ВИЧ-
инфекция тканевого эация,
гомеостаза в нарушение
дифференци-
результате
гибели клеток ровки клеток
иммунной
иммунной
системы и системы
повышенной
пролиферации

Рак иммунной системы (лейкозы)
Гибель организма от оппортунистических
патогенов (микроорганизмов) в результате
низкой дифференцировки и потери
функциональных свойств клеток иммунной
системы

Таким образом, картину развития болезни при СПИДе мож-
но представить в виде двух частей, или блоков. Первая, специ-
фическая, характеризует СПИД как вирусную инфекцию, пора-
ясающую иммунную систему, — эта часть картины патогенеза
изучена на сегодня довольно детально. Но оставался ряд основ-
ных проблем, можно сказать белых пятен, которые не имели
объяснения и касались механизма множественного проявления
иммунодефицита. И что характерно, оказалось, что точно такие
же черты иммунодефицитов проявляются при других канцеро-
генных воздействиях невирусной природы. Так появилась идея
неспецифического ответа иммунной и кроветворной систем на са-
мые различные канцерогенные факторы. Иначе говоря, несмотря
на специфичность ВИЧ-инфекции, иммунная система реагирует
неспецифически: появляется неспецифическая типичная картина
иммунодефицитов множественного проявления. Эту часть уда-
лось описать и объяснить ее закономерности в рамках тканевой
теории канцерогенеза.
В заключение следует отметить ряд отличительных проявле-
ний картины лейкозов и рака иммунной системы. Особенность
поражения этих систем состоит в том, что отдельные ростки сис-
темы кроветворения представляют собой относительно автоном-
ные контуры саморегуляции (гомеостазы), поэтому лейкоз может
развиваться ступенчато или фрагментарно, для каждого контура
отдельно В начальной фазе канцерогенное воздействие может
повреждать верхние звенья системы гомеостазов. Какое-то время
процесс может остановиться, если контур компенсирует нагруз-
ку, затем контур разрушается, и нагрузка начнет падать на более
глубокие уровни системы кроветворения, доходя до плюрипотен-
тных стволовых клеток. Различие в клинической картине лейко-
за будет определяться уровнем и избирательностью поражения
тех или иных звеньев иммуногематологической системы. При
слабых воздействиях канцерогенного фактора возникает состоя-
ние стабилизации на новом уровне, когда процесс не идет даль-
ше. Такое состояние предлейкоза, или доброкачественного рака,
объясняется механизмом тканевого гомеостаза, способного выдер-
живать большие нагрузки за счет постоянного восстановления
своей структуры. При снижении канцерогенного профиля про-
цесс опухолеобразования регрессирует, а ткань нормализуется.
Следовательно, тканевая модель канцерогенеза хорошо описыва-
ет не только чистые случаи злокачественной формы рака, но и
пограничные пролиферативные состояния предрака, предлейкоза
и механизм их регрессии.
ГЛАВА IX

ТЕОРИЯ АУТОИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ




1. Два подхода к механизму аутоиммунной патологии

Что является причиной разнообразных аутоиммунных нару-
шений? Почему иммунная система вступает в борьбу против соб-
ственных клеток? Какова связь между аутоиммунной патологией
и иммунодефицитом? Как связаны между собой гормональные
дисбалансы и аутоиммунные расстройства? И, наконец, какую
роль играют аутоиммунные процессы в механизме множественно-
го иммунодефицита, вызванного ВИЧ-инфекцией?
В этой главе мы изложим новый взгляд на причину и меха-
низм аутоиммунных патологий и их связь с иммунодефицитом,
пролиферативными заболеваниями, природой злокачественной
трансформации и СПИДом В этой проблематике расширяются
рамки подхода к СПИДу, поскольку будут проанализированы
сходные проявления патологии иммунной системы, вызванной
другими факторами.
Причины аутоиммунных заболеваний, по мнению ведущих
иммунологов и аллергологов, сложны и запутанны. По существу,
они считают, что механизм и причины аутоиммунитета до конца
не известны, а обнаруживаемые корреляции между фактами не
удается уложить в стройную концепцию.
Приведем точку зрения на природу аутоиммунных заболева-
ний двух крупных ученых М. Фишбах и Н. Талал пишут:
«Аутоиммунные заболевания относятся к числу полифакторных,
чоскольку их развитие определяется генетическими, вирусными и
? ормональными факторами, а также факторами внешней среды.
Хронические аутоиммунные и воспалительные заболевания - это,
по существу, нарушения иммунологической регуляции, ведущие к
ошибкам в иммунном распознавании, к дерепрессии ряда неадек-
ватных эффекторных механизмов и, в результате этого, к разру-
шению тех или иных мишеней. Несмотря на огромное количество
проведенных исследований, выработать единую концепцию пато-
генеза аутоиммунных заболеваний не удается» (М. Фишбах,
H Талал Аутоиммунные заболевания // Иммуногенетика чело-
века Т 1 . - М · Мир, 1994.- С.250).
Как видим, речь идет о полифакторной причине, а механизм
аутоиммунитета связывается с нарушением регуляции иммунной
системы. Такая точка зрения является общепризнанной.
Анализируя корреляции между фактами, Р. Хонт пишет:
«Неожиданное осложнение при иммунодефицитах — повышенная
частота аутоиммунных нарушений. Трудно представить себе, ка-
ким образом при отсутствии реакции против инвазивных возбуди-
телей у страдавших иммунодефицитом индивидов развивается
иммунный ответ на собственные антигены... Еще одно проявление
иммунодефицита — необычайная частота злокачественных ново-
образований... наш подход состоит в том, что аутоиммунные за-
болевания следует рассматривать с точки зрения нарушений им-
мунной регуляции» (Хонт Р. Иммунодефициты // Иммуногене-
тика человека. - Т.1.-М.: Мир, 1994.- С 293).
Как будет показано далее, механизм иммунопатологии, со-
гласно нашей модели, обусловлен тем, что реакция на антигены
"чужеродности", если количество их слишком велико и постоянно
воспроизводится, приводит к истощению иммунной системы и,
как результат, эмбрионализации клеток, проявляющейся в имму-
нодефицитах. Поэтому к этим клеткам уже вторично вырабаты-
ваются антитела. Таким образом, иммунодефицит органично свя-
зан с аутоиммунопатологией.
Приведем позицию А. Ройта, который пишет: «Мы уже обсу-
ждали механизмы, препятствующие возникновения иммунного от-
вета на собственные нормальные антигены. Но всегда существует
вероятность того, что эти механизмы могут сломаться... Когда это
происходит, образуются аутоантитела (т. е. антитела, способные
взаимодействовать со "своими" антигенами)... Термин
"аутоиммунное заболевание" хотелось бы использовать лишь в
тех случаях, когда патология возникает именно в результате ау-
тоиммунных процессов, а не когда очевидно безвредные аутоанти-
тела образуются в ответ на разрушение тканей (например, анти-
тела к компонентам сердечной мышцы, появляющиеся после ин-
фаркта миокарда) До сих пор четко не показана роль аутоим-
мунных процессов в патогенезе многих заболеваний и в настоящее
время лишь из соображений удобства к аутоиммунным мы отно-
сим все заболевания, связанные с образованием аутоантител, за
исключением тех случаев, когда можно утверждать, что иммун-
ные явления носят четко выраженный вторичный характер»
(Роит А. Основы иммунологии.— М.: Мир, 1991.— С. 268 —
274).
Роит считает, что можно дифференцировать явную патологию,
вызванную аутоантителами, от тех случаев, когда аутоантитела
вырабатываются в ответ на воспалительные процессы. С нашей
точки зрения, это различие носит лишь количественный характер.
А. Роит пишет: «Существует определенный спектр проявлений
аутоиммунной патологии. На одном его краю находятся органос-

<< Пред. стр.

страница 24
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Copyright © Design by: Sunlight webdesign