LINEBURG


<< Пред. стр.

страница 23
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

качественной опухоли либо происходит спонтанная регрессия. Сле-
довательно, процесс опухолеобразования отражает динамику изме-
нения канцерогенного профиля; с этих позиций получают объясне-
ние случаи опухолеобразования, когда развитие опухоли останав-
ливается либо идет в обратную сторону, регрессирует. Наглядным
примером такого поведения служат гормональные опухоли, разви-
тие которых может идти в сторону прогрессии или, наоборот, в сто-
рону регрессии, в зависимости от повышения или снижения гормо-
нального профиля.

2. Проблема нарушения энергетики опухолевых
клеток и ее решение в тканевой теории
Концепция О. Варбурга, одна из самых известных биохимиче-
ских теорий рака, была популярной несколько десятилетий назад.
Варбург обнаружил, что злокачественное перерождение тка-
ней сопровождается значительным усилением аэробного и ана-
эробного гликолиза. Согласно его концепции, причина малигни-
зацип состоит в нарушении дыхания и компенсаторного усиления
гликолиза в тех клетках, которые выживают после повреждения
дыхания. Способность получать энергию за счет «молочнокислой
ферментации» гликолиза и расти за счет энергии этого процесса
является, согласно Варбургу, главной биохимической характери-
стикой опухолевых клеток. В 1927 г. Нобелевский комитет оце-
нил эту работу как достойную Нобелевской премии.
Таким образом, О. Варбург (Warburg, 1926) пришел к заклю-
чению, что раковые клетки отличаются от нераковых, включая
растущие эмбриональные, неспособностью подавлять гликолиз в
присутствии кислорода.
По мнению И.Ф. Сейца и П.Г. Князева (1986, с. 24), «в био-
химии... как и вообще во всей теоретической онкологии, до само-
го последнего времени не было столь глубоко и всесторонне раз-
работанной теории, которая могла бы с учетом всех имеющихся
фактов объяснить не только особенности обмена веществ, но и
само происхождение злокачественных опухолей».
Интерес к проблемам изменения энергетики раковых клеток то
угасал, то вновь повышался. В последнее десятилетие получено
много данных о нарушении в раковых клетках структуры и функ-
ции митохондрий — органелл, осуществляющих функцию дыха-
ния Эти данные, согласно выдвинутой митохондриальной теории
(Зотин, 1991), в какой-то мере подтверждают теорию Варбурга.
Рассмотрим кратко основные теории, касающиеся механизма
усиления гликолиза в раковых клетках. С позиции мембранной
теории С.А. Нейфаха, особенность энергетики раковых клеток
определяется дефектом мембран митохондрий и повышением
синтеза и каталитической мощности гексокиназы, лимитирующей
скорость гликолиза в клетках (Нейфах, Монахов, 1967).
Согласно изозимной гипотезе (Шапот, 1968, 1975), биохимиче-
ские особенности опухоли зависят не от появления новых фермен-
TOB в клетках, а от расстройства последовательности синтеза изо-
ферментов, которые присутствуют и в нормальных клетках. В ре-
зультате изменяется соотношение некоторых изоферментов, что
приводит к усилению скорости гликолиза и изменению его взаимо-
действия с другими процессами метаболизма. Показано, что разли-
чие в изоферментном составе нормальных и опухолевых клеток ка-
сается таких ферментов, как гексокиназа, альдолаза, пируваткина-
за, лактатдегидрогеназа, аденилаткиназа, и других.
Продолжение идей О. Варбурга нашло отражение в митохон-
дриальной теории канцерогенеза (Зотин, 1991). Концепция исхо-
дит из ранее выдвинутой идеи о том, что возникновение злокаче-
ственных опухолей связано с появлением в клетках мутантных,
дефектных митохондрий. Как отмечает автор, дело не в полном
нарушении дыхания клеток, а лишь в нарушении воспроизводст-
ва и строения митохондрий, повреждении их наружной мембра-
ны, увеличении проницаемости последней и, как следствие, нару-
шении регуляторных механизмов дыхания и гликолиза. Возника-
ет проблема: как изменения митохондрий, приводящие к возник-
новению энергетического метаболизма ракового типа, связаны с
активацией онкогенов трансформированных клеток? Иными сло-
вами, какова связь между теорией Варбурга и теорией онкогена?
Согласно митохондриальной теории (Зотин, 1991), это сопря-
жение происходит так: поврежденные свободными радикалами,
тепловыми флуктуациями или канцерогенами, участки митохонд-
риальной ДНК (митДНК), попадая в ядро и встраиваясь в ядер-
ную ДНК (яДНК), служат промоторами, превращающими прото-
онкогены в онкогены. Меняется и энергетический метаболизм: в ре-
зультате повреждения митДНК и митохондриальных мембран про-
исходит торможение воспроизводства митохондрий, усиление
аэробного и анаэробного гликолиза, нарушение некоторых регуля-
торных механизмов окислительного и гликолитического обмена.
Однако, по признанию самого автора, «в митохондриальной
теории еще много неясного как в деталях, так и в целом» (Зо-
тин, 1991, с. 810).
С позиции тканевой теории канцерогенеза недостаток мито-
хондриальной концепции заключается в том, что она исходит из
необратимых мутационных повреждений ДНК и митДНК. Одна-
ко предположение о необратимости трансформации не согласует-
ся с многочисленными данными по нормализации трансформиро-
ванных клеток в результате дифференцировки. Другое предполо-
жение, что канцерогены повреждают ДНК опосредованно, через
повреждение митДНК, необоснованно, поскольку они могут дей-
ствовать прямым способом, повреждая ДНК-клетки.
Проанализируем проблемы, порожденные теорией Варбурга.
Изменение энергетики в раковых клетках по-иному называют на-
рушением «эффекта Пастера». Все живые ткани, являющиеся
метаболически активными, способны к анаэробному гликолизу,
однако большинство их не гликолизирует в аэробных условиях.
Этот эффект блокирования гликолиза со стороны дыхания полу-
чил название «эффект Пастера». Варбург пришел к заключению,
что раковые клетки отличаются от нераковых неспособностью по-
давлять гликолиз в присутствии кислорода.
Выяснению причин, лежащих в основе ослабления реакции
Пастера в опухолях, посвящено много исследований. Механизм
пастеровской реакции пытались объяснить на основании конку-
ренции между системами гликолиза и дыхания за неорганиче-
ский фосфат (Lynen, 1940) и АДФ (Lynen e.a., 1958; Chance,
1959; Сейц, 1961; Ельцина и др., 1961), лабильностью митохонд-
риальных мембран и выделением в гиалоплазму из митохондрий,
стимулирующих гликолиз факторов (Нейфах и др., 1961), а так-
же особенностями регуляции фосфофруктокиназной реакции
(Энгельгардт, Соков, 1943; Нейфах и др., 1961; Wu, 1965).
Анализируя эту проблему, P.E. Кавецкий (1977, с. 39) пишет:
«Несмотря на большие усилия, вопрос, поставленный Луи Пасте-
ром 100 лет назад, нельзя считать до конца решенным. Ни конкурент-
ные теории, ни факт секреции митохондриями киназина, стимулиру-
ющего активность фосфоглицераткиназы, не могут объяснить всей со-
вокупности накопившихся к настоящему времени фактов».
B.C. Шапот (1975, с. 16) также считает, что причина наруше-
ния «пастеровской реакции» пока осталась без ответа, он пишет:
«Как ни удивительно, но помимо представлений о лучшей при-
способленности опухолей к гипоксии, других предположений о
возможной связи между высокой интенсивностью гликолиза и аг-
рессивными свойствами малигнизированных клеток в литературе
не высказывалось».
Следует согласиться с точкой зрения Р.Е.Кавецкого и В.С.Ша-
пота и признать принципиально важной для построения общей тео-
рии рака проблему взаимосвязи нарушения энергетики опухолевых
клеток с механизмом трансформации. К сожалению, в теории онко-
гена эта проблема прямо не ставится и поэтому ряд данных, обнару-
женных еще на этапе развития биохимических концепций, не полу-
чил объяснения в рамках молекулярно-генетической теории. Таким
образом, в новой теории необходимо объяснить связь нарушения
энергетики в раковых клетках с нарушением структуры и функции
митохондрий и как эти явления связаны с механизмом трансформа-
ции.
Попытаемся ответить на поставленные проблемы с позиции
тканевой теории опухолеобразования. Проанализируем следую-
щие данные. В серии экспериментов Варбург с сотрудниками
(см.: Сейц, Князев, 1986) показали, что способность раковых
клеток перевиваться тесно связана с гликолизом. Утрата раковы-
ми клетками гликолитической активности приводит к потере ими
способности перевиваться. Чтобы правильно оценить этот факт,
необходимо учесть, что способность перевиваться зависит от сте-
пени дифференцировки опухолевых клеток. Пройдя дифферен-
цировку, раковые клетки теряют способность перевиваться и
другие злокачественные свойства. Отсюда следует, что способ-
ность к гликолизу определяется степенью дифференцировки
клетки — она максимальна в недифференцированных (малодиф-
ференцированных) клетках и постепенно снижается по мере
дифференцировки. Этот вывод подтверждается следующими дан-
ными. Так, D. Burk (см.: Сейц, Князев, 1986) скармливал кры-
сам в течение 200 дней канцероген, в результате чего возникла
карцинома печени. Было показано, что гликолитическая актив-
ность при этом медленно увеличивалась на протяжении 200 дней
до уровня, характерного для рака. Данный факт становится по-
нятным, если учесть, что процесс опухолеобразования связан с
прогрессирующей эмбрионализацией клеток.
С другой стороны, Варбург показал, что гликолиз клеток макси-
мален на наиболее ранних стадиях эмбрионального развития, но
постепенно падает по мере дифференцировки клеток эмбриона. Это
означает, что независимо от того, нормальные это клетки или рако-
вые, обнаруживается общая закономерность: проявление гликоли-
за коррелирует со степенью дифференцировки клеток.
Уже Варбург установил, что аэробный гликолиз присущ клет-
кам и некоторых здоровых тканей (сетчатка, лимфатические же-
лезы, зародышевый эпителий, слизистая и др ). В исследовании
других авторов было показано, что аэробный гликолиз характе-
рен для многих здоровых тканей: пролиферирующих тканей, ко-
стного мозга, лейкоцитов (Сейц, Луганова, 1967).
Варбург пришел к выводу, что дыхание с использованием
кислорода, донора энергии у растений и животных, в раковых
клетках заменяется на другой тип энергетики — ферментацию
глюкозы, свойственную низшим формам жизни.
С нашей точки зрения, решение проблемы изменения энергети-
ки опухолевых клеток, поставленной Варбургом и его последовате-
лями, состоит в следующем. Сопоставляя данные о дифференци-
ровке нормальных эмбриональных клеток (это же относится и к
тканям с высокой пролиферативной активностью) и процесс де-
дифференцировки, эмбрионализации в процессе опухолеобразова-
ния, выявляется прямая зависимость гликолиза от степени диффе-
ренциации клеток. Эту закономерность можно объяснить в свете
данных о том, что в процессе опухолеобразования и наблюдающей-
ся эмбрионализации происходит постепенное изменение спектра
синтезируемых клетками ферментов: некоторые из них пропадают
вообще. И наоборот, дифференцировка молодых клеток сопровож-
дается появлением у них новых ферментов, специфичных данной
ткани.
Следовательно, объяснение состоит в том, что недифференци-
рованные нормальные клетки, как и «недифференцированные»
раковые клетки, не имеют того набора ферментов, который осу-
ществляет дыхание в дифференцированных клетках, эти фермен-
ты синтезируются и появляются в клетке в процессе дифферен-
цировки. Это положение подтверждают следующие данные. Как
показал Aiseebery (1961), в раковых клетках снижено содержа-
ние цитохрома С, цитохромоксидазы и сукцинатдегидрогеназы
Следующий аспект состоит в том, что степень гликотической ак-
тивности в ткани зависит от количественного соотношения между
дифференцированными и малодифференцированными клетками.
Развитие опухоли связано с постепенным сдвигом в сторону эмбри-
онализации. Этот процесс происходит постепенно, поэтому добро-
качественные опухоли, как показал Варбург, имеют среднее значе-
ние отклонения в сторону гликолитической активности
Структура и функция митохондрий в клоногенных малодиффе-
ренцированных клетках отличаются от состава митохондрий в диф-
ференцированных клетках, они неразвиты и малочисленны, поэто-
му в рамках тканевой теории удается связать вместе три факта: «на-
рушение» структуры и функции митохондрий, повышение глико-
литической активности и нарушение контроля пролиферации.
В тканевой теории была выявлена последовательность собы-
тий, приводящая к злокачественной трансформации. Усиление
пролифератнвного режима в результате генотоксического или ми-
тогенного воздействия на ткань приводит к развитию компенса-
торной пролиферации. Увеличение скорости деления неизбежно
приводит к блокировке дифференцировки клеток — этот же ме-
ханизм омоложения ткани наблюдается и в случае регенератор-
ных процессов. Следовательно, онкологический смысл канцеро-
генного воздействия на ткань появляется при длительном хрони-
ческом травмировании определенной интенсивности. Эти пара-
метры травмирования ткани определяют канцерогенный про-
филь, который вызывает определенный режим пролиферации,
способный инициировать опухолеобразование.
Таким образом, нарушение энергетики в опухолевых клетках
связано с процессом эмбрионализации ткани, поскольку изменя-
ется состав синтезируемых ферментов в низкоднфференцирован-
ных клетках, а развитие эмбрионализации приводит к наруше-
нию тканевого контроля пролиферации и дифференцировкн кле-
ток, т.е. это сопряженные между собой процессы.
ГЛАВА VIII

ТКАНЕВАЯ ТЕОРИЯ СПИДа,
РАКА ИММУННОЙ СИСТЕМЫ, ЛЕЙКОЗА




1. Общие .черты рака иммунной системы и
их объяснение в тканевой теории

Что общего между синдромом приобретенного иммунного де-
фицита (СПИДом), раком иммунной системы и лейкозами и
описываются они одной теорией или для каждого заболевания
нужна своя теория? Как отмечают большинство ученых, раковые
заболевания кроветворной и иммунной систем относятся к наибо-
лее сложным для понимания процессам опухолеобразования, на
многие вопросы пока нет ответа.
Идентифицировать СПИД в качестве вирусного рака иммун-
ной системы можно на основании тех характерных проявлений
иммунодефицитов, которые аналогичны и другим видам рака
лимфоидной ткани, вызванным радиацией или химическими кан-
церогенами. Специфичность канцерогенного фактора нивелирует-
ся неспецифической реакцией иммуногематологической системы
тканевого гомеостаза.
Иммунологическая недостаточность — одно из самых частых
последствий злокачественного роста лимфоидной ткани. Соглас-
но А. Ройту (1991, с. 172 — 177), «причины этого явления еще
недостаточно ясны, но, похоже, злокачественные клетки мешают
развитию, нормальных клеток Быть может, они выделяют ка-
кие-то клеточно-специфнческпе кейлоны, или трансформирую-
щие супрессорные факторы... При различных лимфоидных зло-
качественных новообразованиях созревание опухолевых клеток
остановлено на разных стадиях дифференцировки. . Часто опу-
холевые клетки подавляют развитие аналогичных нормальных
клеток и вызывают иммунологическую недостаточность». Мы
привели точку зрения крупного специалиста, иммунолога А Рой-
та, и хотим подчеркнуть в связи с этим один аспект нарушение
созревания клеток иммунной системы выделяется в качестве ха-
рактерного признака рака иммунной системы. Так, лимфосарко-
ма формируется из незрелых лимфоидных клеток и относится к
лимфопролиферативным заболеваниям кроветворной ткани, име-
ет B-клеточное происхождение; лимфогранулематоз, болезнь
Ходжкина, характеризуется злокачественной гиперплазией лим-
фоидной ткани. Патогенез состоит в подавлении клеточного им-
мунитета: нарушении функции Т-лимфоцитов, угнетении способ-
ности к развитию аллергических реакций гиперчувствительности
замедленного типа. Капсула лимфатических узлов нарушается в
конечной стадии, при этом наблюдается инфильтрация окружаю-
щих органов и тканей. В основе лимфопролиферативных заболе-
ваний, по мнению исследователей, лежат нарушения функцио-
нальной активности иммунной системы (Касьяненко, Пинчук и
др., 1992). При вовлечении в эти процессы иммунокомпетентных
клеток нарушается их функция в формировании иммунных реак-
ций по клеточному или гуморальному типу. Согласно этим авто-
рам, этиология лимфопролиферативных заболеваний неясна.
Анализируя этот аспект проблемы, А. Роит (1991, с. 211) пишет:
«При нарушении процесса дифференцировки общего предшествен-
ника лимфоидных клеток ни В-, ни Т-лимфоциты не образуются,
что сопровождается тяжелым иммунодефицитом, затрагивающим
как клеточные, так и гуморальные иммунные реакции». С нашей
точки зрения, блокировка дифференцировки клеток причинно свя-
зана с нарушением их функции, т.е. иммунодефицитом.
Чтобы понять, что происходит при вирусных инфекциях, по-
ражающих иммунную систему, необходимо проанализировать
аьалогичные поражения иммунитета при радиационном и бензо-
льном воздействии. В процессе длительного облучения происхо-
дит снижение количества клеток миелоидного ряда, что вызывает
компенсаторные процессы, проявляющиеся в ускорении жизнен-
ного цикла и усилении пролиферации миелоидных элементов
(Ильюхин и др., 1982). Наблюдалось снижение костномозговой
продукции гранулоцитов, а вышедшие в кровоток клетки были
функционально неполноценны, что приводило к иммунной недо-
статочности. Прекращение лучевого воздействия сопровождалось
нормализацией пролиферации и восстановлением функциональ-
ной полноценности зрелых грану лоцитов.
Развитие событий, ведущих к иммунной недостаточности при
радиационном воздействии, является общим и для других видов
канцерогенных воздействий. Повышенная гибель клеток иниции-
рует ускоренную пролиферацию, которая становится причиной на-
рушения дифференцировки клеток. Низкодифференцированные
клетки синтезируют другой состав белков и ферментов, чем зрелые,
поэтому клетки перестают выполнять специфические функции, по-
являются множественные проявления иммунодефицита.
Тканевую модель развития иммунодефицита подтверждают дан-
ные о состоянии рецепторов на мембране эритроцитов. Как извест-
но, при эмбрионализации количество рецепторов, характерных
зрелым клеткам, снижается. Изучение поведения рецепторов эрит-
роцитов и обусловленных ими иммунных функций показало (Ка-
ральник, 1992), что эритроциты больных системной красной вол-
чанкой (СКВ) не связываются сорбентом, конъюгированным с ком-
плементом, что обусловлено уменьшением количества CRI на эрит-
роцитах. Снижение экспрессии CRI на эритроцитах отмечается при
аутоиммунной гемолитической анемии, ревматоидном артрите, пер-
вичном синдроме Сьергена, параксизмальной ночной гемоглобину-
рии, а также при лепроматозной форме лепры и СПИДе. Автор
считает, что уменьшение экспрессии CRI на эритроцитах является
ключевым патогенетическим механизмом СКВ. Вместе с тем эти
данные свидетельствуют о том, что клетки крови выполняют также
иммунологические функции в организме.
При синдроме Чедиака — Хигаси (Stossel, 1983), к которому от-
носятся нейтропения, тромбоцитопения, приступы лихорадки, пе-
риферическая нейтропатия и лимфогистиоцитарная пролиферация
в печени, селезенке и костном мозге, отмечается, что пролиферация
усугубляет панцитопению и это связано с частыми бактериальными
и вирусными инфекциями. Однако автор не уверен, что обнаружи-
ваемые «лимфоцитарные» инфильтраты в печени, селезенке и лим-
фатических узлах имеют опухолевую природу.
Несмотря на быстрое поглощение частиц и активный метабо-
лизм кислорода, нейтрофилы при синдроме Чедиака — Хигаси не-
достаточно эффективно воздействуют на проглоченные микроор-
ганизмы, что объясняется уменьшением поступления миелоперок-
сидазы в вакуоли фагоцитов, так как гранулы с миелопероксида-
зой плохо сливаются с фагосомами. Кроме ненормальной дегра-
нуляции, нейтрофилы слабо отвечают на хемотоксические стиму-
лы. Функциональные расстройства, характерные для нейтрофи-
лов, обнаруживаются также и у моноцитов. Как отмечает автор,
причины этой недостаточности неясны.
Развитие механизма недостаточности можно понять на примере
применения кортикостероидов. Известно, что применение этих пре-
паратов вызывает усиленное размножение гранулоцитов в организ-
ме. Продолжительное применение кортикостероидов в высоких до-
зах угнетает миграцию нейтрофилов, снижает их адгезивность и по-
давляет способность фагоцитов к поглощению. С нашей точки зре-
ния, эти эффекты связаны с тем, что ускоренная пролиферация вы-
зывает эмбрионализацию клеток, при этом они перестают синтези-
ровать специфические белки и ферменты, лишаясь функциональ-
ных свойств, У больных с гематологическими отклонениями, как,
например, упорные анемии или миелопролиферативные наруше-
ния, наблюдается недостаточность миелопероксидазы нейтрофи-
лов. При различных болезненных состояниях бактерицидная функ-
ция фагоцитов нарушается. Автор отмечает, что большей частью не-
возможно установить причину или оценить значение данных фак-
тов. Описанные отклонения были найдены у больных после облуче-
ния, при остром лимфобластном лейкозе, у больных разными вида-
ми лейкозов, у больного с белковыми истощениями, хроническим
миелогенным лейкозом и лимфомами. Такие же изменения харак-
терны при инфекции ВИЧ.
По мнению А. Ройта (1991), наиболее частая форма иммуно-
дефицита гипогаммаглобулинемия характеризуется гнойными ин-
фекциями. Это объясняется следующим. Костный мозг содержит
нормальное число незрелых B-клеток, но у трети больных в кро-
ви отсутствуют B-клетки с поверхностными иммуноглобулиновы-
ми рецепторами, а еще у трети их число ниже нормы. Такие лим-
фоциты либо не способны дифференцироваться в плазматические
клетки, либо секретировать антитела. Изменения затрагивают и
Т-лимфоциты. У них снижено содержание поверхностной S-нук-
леазы. TIgM-клетки не дают характерного окрашивания на не-
специфическую эстеразу. У 30% больных снижена реакция Т-
клеток на поликлональный активатор фитогемаглютинин. Синд-
ром Вискотта —Олдрича сопровождается снижением продукции
Ig M и слабой выработкой антител на многие полисахариды. По-
казано, что причина болезни заключается в нарушении способно-
сти макрофагов презентировать антиген.
При воздействии на организм ионизирующей радиации и бензо-
ла отмечают повышенное разрушение лимфоцитов (Хансон, 1979).
С увеличением дозы лучевого воздействия (ЛВ) снижается клеточ-
ность тимуса и доля в нем зрелых клеток. Ряд авторов считают ос-
новным патогенетическим фактором бензольной лимфопении угне-
тение созревания лимфоцитов в результате цитотоксического эф-
фекта бензола (Алешин и др., 1947; Murakamy, 1959a; Matsuchita,
1966). Наряду с угнетением специфических реакций и факторов
иммунитета при Л В обнаружилось усиление аутоиммунного про-
цесса. В формировании картины радиационных и бензольных гемо-
патий определенное значение имеют свойства радиации и бензола
как неспецифических раздражителей (Захаров, 1990).
Каков же механизм компенсаторной реакции кроветворной
ткани? Первыми развиваются реакции, противодействующие сни-
жению количества клеток в циркулирующей крови в условиях
угнетения пролиферативной активности кроветворной ткани. Од-
на из таких реакций — повышение пролиферативного пула поли-
потентных стволовых клеток. Следующим фактором является ус-
корение выхода недозрелых клеток из костного мозга в кровь
(Захаров, 1990). Факты свидетельствуют о наличии довольно

<< Пред. стр.

страница 23
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Copyright © Design by: Sunlight webdesign