LINEBURG


<< Пред. стр.

страница 22
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Когда стволовые клетки дифференцируются, переходя к по-
люсу дифференцированных клеток, то перечисленные злокачест-
венные признаки теряются: активность онкогенов репрессирует-
ся, исчезают рецепторы к ФР, клетки перестают синтезировать
ФР и начинают синтезировать кейлоны, способность к делению
теряется. Это означает, что гены, определяющие дифференци-
ровку клетки, и гены, отвечающие за синтез кейлонов, противо-
положны онкогенам и продуктам их экспрессии (ФР, рецепто-
рам), — с этой точки зрения их можно определить в качестве ан-
тионкогенов. Таким образом, можно сделать вывод, что антион-
когены представляют собой гены, связанные с дифференциров-
кой, а также гены, связанные с синтезом кейлонов, различие
между ними состоит в том, что гены дифференцировки вызывают
необратимую депрессию онкогенов, а гены, связанные с кейлона-
ми, вызывают обратимую блокировку митоза.
Известно, что кейлоны синтезируются дифференцированными
клетками, а митозингибирующее действие оказывают на низко-
дифференцированные клоногенные клетки. Факторы роста син-
тезируются низкодифференцированными клетками и действуют
на клетки, у которых имеются рецепторы на клеточной мембра-
не. Таким образом, в системе тканевого гомеостаза устанавлива-
ется баланс между определенной дозой ФР и концентрацией кей-
лонов. Этот баланс коррелирует с численностью дифференциро-
ванных клеток и клоногенных, поэтому в результате прогресси-
рующей эмбрионализации баланс сдвигается в сторону увеличе-
ния ФР. Кейлоны осуществляют функцию отрицательной обрат-
ной связи, а ФР —функцию положительной связи. Антагонизм
между ФР и кейлонами находит свое отражение на генетическом
уровне в виде онкогенов и антионкогенов.
Таким образом, устанавливается корреляция между несколь-
кими группами данных, которые необходимо состыковать с дан-
ными о поведении рецепторов на клеточной мембране. Поведение
рецепторов ФР на клеточной мембране, их исчезновение и появ-
ление, хорошо объясняет митотическую активность клетки и кор-
релирует с другими данными. Так, в исследовании М.Фельдмана
и Л.Эйзенбаха (1989) изучались молекулярно-генетические осно-
вы метастазирования. Было выявлено, что метастазирование бо-
лее выражено у тех раковых клеток, которые на клеточной мемб-
ране имели рецепторы к факторам роста, — в метастатических
клетках экспрессируется ген, близкий к онкогену fms, который
кодирует рецептор фактора роста. Следовательно, способность к
метастазированию зависит от митотической способности и проли-
фератпвного потенциала, что связывается с наличием рецептора
к ФР и продуцированием ФР.
Этот факт коррелирует с известными данными о том, что в
процессе дифференцировки опухолевых клеток и нормальных
клоногенных клеток активность онкогенов репрессируется, а ре-
цепторы к ФР исчезают. Корреляция между дифференцировкой и
репрессией онкогенов выявлена для нормальных стволовых и опу-
холевых клеток и продемонстрирована на множестве примеров
(Швембергер, 1987). Такая же закономерность характерна для
лейкозных клеток. В процессе миелоидной дифференцировки
экспрессия с-тус и c-myb постепенно снижается, вплоть до пол-
ного исчезновения в гранулоцитах (Блинов, 1990). Как известно,
не только факторы роста, но и рецепторы к ним кодируются кле-
точными протоонкогенами (Иващенко, Быкорез, 1990), поэтому
в результате дифференцировки рецепторы к ФР также исчезают.
Поляризация в системе тканевого гомеостаза между диффе-
ренцированными и малодифференцированными клетками обнару-
живается также и для состава рецепторов на клеточной мембра-
не. Так, по данным Gallo-Payet и Hugon (1985), наибольшее ко-
личество ЭФР-рецепторов имеют энтероциты из глубоких отде-
лов крипт (в 2 — 3 раза больше, чем энтероциты поверхностных
отделов крипт и ворсинок). Для рецепторов инсулина характер
распределения противоположный — наибольшее их количество
имеют зрелые энтероциты крипт н ворсинок. В эпидермисе кожи
ЭФР-Р преимущественно обнаруживаются в глубоколежащих,
менее дифференцированных кератиноцитах (Nanney et al., 1984).
Важным моментом механизма контроля пролиферации явля-
ется дозозависимость митозингибирующего и митогенного эффек-
тов, что позволяет точно контролировать массу клеток, их мито-
тическую активность в каждом пуле тканевого гомеостаза, при
этом достигается соответствие между числом дифференцирован-
ных клеток и дозой выделяемого кейлона, количеством делящих-
ся клеток и концентрацией ФР, т.е. контролируются основные
количественные и качественные параметры тканевого гомеостаза.
Второе значение открытия антионкогенов состоит в том, что этот
факт в определенной мере противоречит теории онкогена, посколь-
ку в ней постулируется ненормальная активизация онкогенов в ре-
зультате деструктивных мутаций. Установление того, что имеются
специализированные антионкогены, способные переключать, ре-
прессировать активность онкогенов, входит в противоречие с тео-
рией. Но появляется новая версия, связывающая причину транс-
формации с мутациями в антионкогенах. Однако и первая, и вторая
версии механизма трансформации опровергаются тем фактом, что
опухолевые клетки способны проходить дифференцировку, теряя
при этом злокачественные свойства, т.е. трансформация не носит
характера необратимых деструктивных изменений онкогенов.
К такому же выводу можно прийти на основании анализа дейст-
вия трансформирующих факторов роста, которые не обладают ге-
нотоксичностью, действуя через рецепторы на мембране и которые
можно выделить как из нормальных, так и из опухолевых клеток
(Альтштейн, Черепанцева, 1986; Карпентер, Коэн, 1987). Посколь-
ку трансформирующие ФР выделяются также из нормальных кле-
ток, то исключается генотоксический эффект и мутации. А учиты-
вая, что трансформирующие ФР действуют через рецепторы к ФР
на мембране, получается, что клетка обладает специализированным
механизмом трансформации. Данный факт разрушает прежнюю
идею трансформации, основанную на деструктивном, генотоксиче-
ском действии и мутациях, в результате чего, предполагалось, по-
являются чужеродные для иммунитета раковые клетки. Открытие
трансформирующих факторов роста, не обладающих генотоксично-
стью, разрушает представление о мутационном механизме транс-
формации и тем самым опровергает теорию онкогена.
Механизм трансформации в тканевой теории не связывается с
мутациями в онкогенах, а является результатом постепенного раз-
рушения тканевого баланса, т.е. контролирующих механизмов тка-
невой системы, что реализуется при прогрессирующей эмбрионали-
зации, разрушающей полярность между двумя полюсами в структу-
ре гомеостаза, и соответственно прекращении функционирования
отрицательной обратной связи. В результате этого стволовые кло-
ногенные клетки, обладающие активизированными онкогенами,
выходят из-под контроля, определяя опухолевый рост ткани.
Таким образом, удается состыковать, логически связать основ-
ные данные о компонентах механизма пролиферации и его нару-
шения. С этой точки зрения онкогены представляют собой гены,
определяющие митотическую активность клетки. Различие между
стволовыми и нестволовыми клетками состоит в том, что первые
сами производят ФР и имеют рецепторы к ним, а нестволовые
клетки (кроме дифференцированных) имеют рецепторы к ФР,
но сами не производят ФР. Антионкогены относятся к двум
группам: генам обратимой блокировки митоза (кейлонный меха-
низм) и к группе генов, вызывающих необратимую репрессию
онкогенов (гены, определяющие дифференцировку). Таким обра-
зом, можно сделать новый вывод о том, что в клетках нет каких-
либо особых трансформирующих генов, кроме тех, которые обес-
печивают пролиферацию в стволовых и нестволовых клетках. Но
возникают условия, связанные с нарушением тканевого гомеоста-
за, при которых эти клоногенные клетки, обладающие потенци-
ально злокачественными свойствами и имеющие активизирован-
ные онкогены, выходят из-под контроля. Следовательно, те ге-
ны, которые были идентифицированы в качестве раковых, на са-
мом деле являются нормальными генами митоза. Аутокринный
митоз, как было показано во многих работах, характерен также
для нормальных стволовых клоногенных клеток. Основной факт,
подтверждающий данный вывод, состоит в том, что опухолевые
клетки обладают обратимой блокировкой дифференцировки, в
результате снятия которой, т.е. прохождения дифференцировки,
они теряют злокачественные признаки.
ГЛАВА VII

ТЕОРИЯ ОПУХОЛЕВОЙ ПРОГРЕССИИ И
РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ
НАРУШЕНИЯ ЭНЕРГЕТИКИ
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ КЛЕТОК




1. Критика учения Foulds о прогрессии опухолей
Учение о прогрессии опухолей, выдвинутое I. Foulds (1969),
по признанию ведущих специалистов, оказалось одной из наибо-
лее глубоких концепций, развиваемых в современной онкологии
(Напалков, Бохман, 1989). По мнению B.C. Шапота (1969), уче-
ние Foulds следует признать одним из самых глубоких и плодо-
творных обобщений в онкологии за последние 20 — 25 лет. Одна-
ко отмечаются некоторыми авторами отдельные несоответствия
теории с фактами.
Прогрессия выражается в качественном изменении свойств
опухолевой ткани, что приводит к увеличению различий между
ней и исходной тканью. Основным признаком является возраста-
ние автономности, нерегулируемости опухолевого роста. С мор-
фологической точки зрения основной признак прогрессии прояв-
ляется в утрате опухолью органотипического и гистотипического
строения и в снижении дифференцировки. Согласно теории про-
грессии (Foulds, 1969), процесс структурно-функциональной пе-
рестройки развивается в различных направлениях, независимых
друг от друга. В процессе прогрессии происходит упрощение
ферментного спектра опухоли, что коррелирует с прогрессирую-
щей дедифференцировкой.
Для гормонозависимых опухолей в ходе прогрессии отмечает-
ся утрата специфических рецепторов: гормоно-зависимые опухо-
ли становятся независимыми.
По мнению Foulds (1976), прогрессия зависит более от прису-
щих малигнизирующим клеткам свойств, чем от влияния окруже-
ния, в котором они находятся. Не отрицается и роль внешних
стимулов, которая сводится лишь к ускорению или задержке
проявления прогрессии.
С нашей точки зрения, это положение нуждается в уточнении,
а в чем-то и в опровержении. Так, прекращение канцерогенного
воздействия на ткань в начальной стадии развития приводит к
регрессии опухолей и нормализации ткани. При гормональных
опухолях снижение гормонального профиля до нормы приводит
к регрессии опухоли. Это означает, что для развития опухоли не-
обходим постоянно действующий источник, инициирующий по-
вышенную пролиферацию. Очевидно, что без уточнения стадии
прогрессии положение Foulds не совсем точно отражает зависи-
мость опухолеобразования от внешнего окружения.
Один из самых важных постулатов учения Foulds (1969) со-
стоит в представлении о полной независимости возникновения и
развития признаков прогрессии, что предопределяет неповтори-
мую индивидуальность сочетаний различных факторов, характе-
ризующих биологические свойства опухоли (анаплазия, способ-
ность к метастазированию, гликолиз, скорость роста, ответы на
различные внешние воздействия, цитологическая и гистологиче-
ская структура). Foulds полагал, что для этих признаков харак-
терна не ассоциация, а диссоциация, т.е. строение и развитие
опухолей определяется большим числом независимо варьирую-
щих признаков. Согласно автору, развитие опухоли, ее прогрес-
сия характеризуется рядом постепенных необратимых измене-
ний, которые возникают индивидуально в каждой опухоли.
Несмотря на широкое признание, учение Foulds, концептуаль-
ное ядро учения — положение о независимости развития опухоле-
вых признаков, с нашей точки зрения, нуждается в пересмотре. Не-
зависимость опухолевых признаков означает, что между ними нет
корреляции, связи. С нашей точки зрения — это ошибочное воззре-
ние. За последнее время накопились новые данные, позволяющие
обосновать диаметрально противоположное положение о корреля-
ции и синхронизации признаков опухолевой прогрессии. Появле-
ние и изменение опухолевых признаков ассоциировано с развиваю-
щейся дедифференцировкой, т.е. коррелирует с процессом эмбрио-
нализации. Процесс нарастающей, прогрессирующей эмбрионали-
зации, вызванный повышенным режимом пролиферации, приводит
к разрушению структуры и функции тканевого гомеостаза и одно-
временно к исчезновению рецепторов и молекул адгезии с клеточ-
ной мембраны, т.е. вызывается двойной эффект.
С этой точки зрения убывание признаков дифференцировки
коррелирует с разрушением обратной связи (кейлонного меха-
низма), достижением той стадии деградации, при которой обрат-
ная связь не функционирует, т.е. кейлонный механизм контроля
митотической активности выходит из строя.
В основе процесса прогрессирования эмбрионализацип лежит
механизм репопуляции клеточного состава, который приводит к
постепенной замене дифференцированных клеток на все менее
дифференцированные. Блокировка процесса дифференцировки
связана с увеличением скорости митоза и характерна также для
неопухолевых регенераторных процессов. В ходе омоложения
признаки дифференцированных клеток меняются на свою проти-
воположность и приближаются к свойствам малодифференциро-
ванных стволовых клеток. Процесс репопуляции, лежащий в ос-
нове прогрессирующей эмбрионализации, позволяет понять, по-
чему опухолевые признаки хорошо коррелируют между собой и
имеют общую тенденцию направленности изменений, зависящую
от прогрессии дедифференцировки, т.е. они не развиваются неза-
висимо, как полагает теория Foulds.
Если эмбрионализация зависит от режима пролиферации и при-
водит к развитию злокачественных свойств, то, очевидно, должно
соблюдаться и обратное условие — повышение дифференцировки
опухолевых клеток должно приводить к их нормализации. Под-
тверждение этого обратного утверждения выступает в качестве до-
казательства и проверки правильности первого положения.
В своих работах И.Н. Швембергер (1987) обратил внимание на
способность опухолевых клеток не только к утрате, но и повыше-
нию дифференцировки. Описано несколько десятков клинических
наблюдений спонтанной регрессии нейробластом вплоть до образо-
вания зрелых ганглиозных клеток (Dyke, Mulkey, 1967). При час-
тичном повышении дифференцировки нейробластома трансформи-
руется в ганглионейробластому; при дальнейшем увеличении диф-
ференцировки — в доброкачественную ганглионейрому
Попытаемся опровергнуть положение о том, что злокачествен-
ные свойства — результат мутаций и отбора. Проблема унифика-
ции «конвергенции» ферментного спектра злокачественных опу-
холей, независимо от их тканевого происхождения, опровергает
известное представление о мутациях и отборе как механизме
трансформации и повышения злокачественности. При действии
мутационного механизма на поздних стадиях прогрессии обнару-
жился бы еще больший разброс признаков. Но происходит схож-
дение признаков. Это не единственный аргумент. Если допу-
стить, что действует эволюционный механизм мутаций и отбора,
т.е. создаются новые виды (породы) клеток, то трудно объяс-
нить, почему в конце концов появляются клетки с теми же свой-
ствами, какими обладают активизированные стволовые клетки
Наличие в ткани стволовых клеток с активизированными онкоге-
нами, иммортализованных, с аутокринным митозом, т.е. свойст-
вами, идентичными свойствам раковых клеток, свидетельствует о
механизме трансформации, идущей согласно тканевой теории.
Возникает вопрос о правомерности и корректности примене-
ния механизма эволюции к клеткам многок неточного организма
Дело в том, что в ходе эволюции меняется единица отбора и уро-
вень организации, на котором действуют законы эволюционного
развития. Пройдя фазу эволюционного развития, одноклеточные
образовали многоклеточные организмы, при этом действие зако-
нов развития как бы поднялось на следующий уровень организа-
ции, а для предыдущего уровня — эволюция заканчивается.
Иначе говоря, эволюция не распространяется равномерно на все
уровни организации, а действует поступательно, переходя ко все
более высоким уровням Например, отобранные эволюцией типы
биохимических реакций в ходе дальнейшего процесса развития
больше не эволюционируют, они достигли лучшего из возможно-
го и исчерпали свой потенциал развития. Это говорит о том, что
существует предел развития для живых организмов (предел ви-
дообразования), т.е. эволюция жизни уже закончилась для боль-
шинства или для всех биологических организмов, т.е. эволюцио-
нируют самые молодые виды и образования, т.е. только социаль-
ные формы. Отмеченную особенность можно с полным правом
назвать законом неравномерности и исчерпаемости эволюции.
Проанализируем более детально корреляцию инвазивности
клеток со степенью дедифференцировки. Различные данные по-
казывают, что инвазивность, метастазирование зависят от состоя-
ния клеточной мембраны, исчезновения молекул адгезии, нару-
шения межклеточных контактов, пропадания рецепторов. Так,
согласно Kellner (1971), наибольшее значение для инфильтратив-
ного роста и дальнейшего метастазирования имеет «дизъюнкция»
клеток опухоли — нарушение межклеточного контакта, способ-
ность клеток к разъединению.
По мнению И.Н. Швембергер (1976), такая важная функция,
как способность к контактному ингибированию, свидетельствует о
ненарушенных межклеточных контактах и является важным фак-
тором в формообразовательных процессах. Поэтому способность
клеток к контактному ингибированию, согласно И.Н. Швембергер,
следует рассматривать как функциональный признак дифференци-
ровки. Образно говоря, клетки не рождаются «альтруистами и кол-
лективистами»; только пройдя дифференцировку, их мембраны по-
крываются молекулами, которые делают их «социально пригодны-
ми» для жизни в клеточном сообществе. Обратный процесс — де-
дифференцировка — усиливает злокачественные свойства.
В настоящее время изучено поведение нескольких классов моле-
кул на поверхности мембраны, состояние которых коррелирует со
злокачественностью клеток. Как показал С.И. Хакомори (1986),
располагаясь на клеточной мембране, молекулы гликосфинголипиды
различными путями регулируют взаимодействие клетки с ее окру-
жением. Экспрессия гликосфинголипидов на мембране изменяется
в ходе деления и дифференцировки клеток. Когда клетки транс-
формируются, они характеризуются резким снижением количества
гликосфинголипидов ОМз и GMi. По мнению Хакомори, это явле-
ние коррелирует с потерей контроля над размножением. Исследо-
вания показали, что характерный состав гликосфинголипидов на
мембране раковых клеток подобен недифференцированным клет-
кам, находящимся на ранних стадиях эмбрионального развития.
Поведение другого класса молекул рассмотрено в работе
Р.О.Хайнса (1986). Он показал, что такие свойства, как способность
к адгезии, дезорганизация цитоскелета, нарушение регуляции распо-
ложения клеток в ткани, связаны с исчезновением фибронектина и
других адгезивных гликопротеинов и связанных с ними компонен-
тов клеточной поверхности, удерживающих клетки на своем месте.
Согласно Хайнсу, простейшее объяснение состоит в том, что
«опухолевые клетки перестают синтезировать фибронектин или
производят его значительно меньше». Однако остается невыяс-
ненной причина прекращения синтеза фибронектина опухолевы-
ми клетками — то ли это результат предполагаемых мутаций,
трансформирующих клетку, то ли нечто иное.
Объяснение исчезновения или уменьшения адгезивных моле-
кул с поверхности мембран опухолевых клеток дает тканевая те-
ория. Явление снижения синтеза белков, участвующих в межкле-
точных взаимоотношениях, следует рассматривать с более широ-
ких позиций. Исчезают не только белки на мембране — в ходе
опухолевой прогрессии спектр синтезируемых ферментов посте-
пенно искажается, — некоторые из белков исчезают совсем, а эм-
бриональные белки появляются. В основе этого явления лежит
процесс репопуляции, т.е. замены зрелых клеток на всё менее
дифференцированные, в результате блокировки дифференциров-
ки, наступающей при высоких скоростях митоза. Механизм объ-
ясняет исчезновение белков, молекул адгезии на мембранах, ре-
цепторов — он неспецифичен и не предполагает необратимых на-
рушений онкогенов; это доказывается тем, что омоложение кле-
ток наблюдается также и при неопухолевых регенеративных про-
цессах. Степень продвинутости процесса к переходу в опухоле-
вый процесс зависит от продолжительности и интенсивности про-
лиферации, т.е. от канцерогенного профиля.
Таким образом, в рамках тканевой теории удалось выявить
корреляцию признаков опухолевой прогрессии, зависимость опу-
холевых признаков от степени дедифференцировки, что опровер-
гает основное положение учения Foulds — правило независимо-
сти развития признаков опухолевой прогрессии.
Рассмотрим еще один аспект, связанный с положением
Foulds, о необратимости стадий опухолевой прогрессии. Меха-
низм трансформации, основанный на нарушении тканевого гоме-
остаза, позволяет пересмотреть основной постулат молекулярно-
генетической теории и предшествующих концепции о необрати-
мости трансформации в результате повреждения онкогенов. Со-
гласно этому постулату, раковые клетки происходят либо из нор-
мальных клеток в результате необратимой трансформации, либо
возникают при делении опухолевых клеток, т.е. злокачествен-
ность связана с повреждением молекулы ДНК (онкогенов) и пе-
редается по наследству . Молекулярно-генетическая теория допу-
скает только одно направление трансформации: происхождение
раковых клеток от нормальной клетки к раковой и от опухолевой
при ее делении к опухолевой. Обратное направление — от опу-
холевой клетки к нормальной — не допускается в силу необрати-
мости мутаций. Изобразим эти направления схематично:
Опухолевая клетка
1, Нормальная клетка трансформация
Опухолевая клетка
деление
2. Опухолевая клетка

В тканевой теории получают обоснование многочисленные
факты по нормализации опухолевых клеток, т.е. законность об-
ратного направления, на которое долгие годы было наложено та-
бу Изобразим его схематично.


Хотя эти факты как эмпирические данные известны давно, но
в рамках прежних концепций они носили статус противозакон-
ных либо игнорировались, не вписываясь в официальную версию
канцерогенеза. В новой теории подтверждается и обосновывается
их законность. Под воздействием специфических и неспецифиче-
ских индукторов дифференцировки опухолевые клетки созрева-
ют, теряя при этом злокачественные свойства, а активизирован-
ные онкогены репрессируются.
Таким образом, положение о необратимости стадий опухолевой
прогрессии, постулируемое Foulds, не совсем точно, а в ряде случа-
ев, если брать спонтанную регрессию, оно ошибочно и противоре-
чит данным. Объяснить обратимость или необратимость опухолеоб-
разования можно с позиции концепции канцерогенного профиля.
Если уровень канцерогенного профиля высок, то прогрессия опухо-
ли идет необратимо. Канцерогенный профиль зависит от многих
факторов и систем организма, которые способны изменяться в ходе
процесса опухолеобразования. Если канцерогенный профиль сни-
жается, опухолеобразование может остановиться на стадии добро-

<< Пред. стр.

страница 22
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Copyright © Design by: Sunlight webdesign