LINEBURG


<< Пред. стр.

страница 21
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

кроветворения с позиции циклического функционирования по-
зволяет выявить новые аспекты развивающейся патологии. При
многих заболеваниях нормальная организация нарушается и за-
меняется аномальной динамикой. Заболевания, в основе которых
лежит нарушение ритмического характера, Л.Гласе и М.Мэки
(1991) предложили назвать динамическими болезнями. Во мно-
гих клинических ситуациях, в которых встречается аномальная
динамика, ей предшествуют патологические структурные наруше-
ния и изменения параметров физиологического регулирования.
Исследования клеточного цикла и систем регуляции содержа-
ния клеток в крови привели к ряду предположений. Клиниче-
ские данные и изучение динамики систем с обратной связью в ре-
гуляции гемопоэза привели к выводу, что у пациентов с заболе-
ваниями крови можно ожидать появления колебаний и хаотиче-
ской динамики. В исследованиях периодического гемопоэза (цик-
лической нейтропении) Mackey (1973) установил связь динами-
ческих изменений, обнаруживаемых в популяциях кровяных кле-
ток у больных, с бифуркацией в динамическом поведении попу-
ляции полипотентных стволовых клеток (ППСК), предсказав пе-
риод колебаний, а также ряд других характеристик. Им была
высказана гипотеза о том, что бифуркация возникает в результа-
те аномальной гибели клеток во время пролиферативной фазы в
популяции ППСК. Эта гипотеза была подтверждена. Полагают,
что больные с апластической анемией страдают этой патологией
и у некоторых возникают колебания в численности стволовых
клеток и более зрелых гемопоэтических клеток во время восста-
новления. Установлено, что у пациентов с заболеваниями крови
часто возникает цикличность. В отсутствие терапии у больных с
ХМЛ обнаруживается заметное колебание уровней белых кровя-
ных клеток. Тот факт, что цикличность может быть либо регу-
чярной, либо хаотической, осложняет лечение.
Как известно, лечение лейкозов не всегда приносит успех.
Как считают Л. Гласе и М.Мэки (1991, с.196), «некоторые паци-
енты умирают из-за того, что подверглись терапии, гораздо ско-
рее, чем если бы их оставили в покое, в то время как у других
жизнь продлевается». Возникает необходимость в использовании
подходов нелинейной динамики в терапии лейкозов. Например,
один из выводов состоит в том, что у больных с гипоплазией ко-
стного мозга различного происхождения чем больше снижать по-
требность в продуцировании дифференцированных клеток попу-
ляции ППСК, тем более выгодным это оказывается для восста-
новления ППСК и их костномозговых потомков. Иными слова-
ми, снижение пролиферативной нагрузки способствует нормали-
зации тканевого гомеостаза.
Рассмотрим кратко систему крови с позиции воспроизводства
тканевого гомеостаза. Кровь содержит разные типы клеток, выпол-
няющие функции транспорта кислорода, выработку антител и дру-
гие функции. Время существования у всех клеток ограничен, но,
поэтому их воспроизводство осуществляется за счет общей стволо-
вой клетки. Гемопоэтическая, или кроветворная, стволовая клетка
является плюрипотентной, т.е. дает начало всем типам терминально
дифференцированных клеток. Красные кровяные клетки — эрит-
роциты — переносят гемоглобин. Белые кровяные клетки — лейко-
циты — борются с инфекциями, осуществляют санитарную функ-
цию Тромбоциты регулируют свертывание крови, помогают вос-
станавливать поврежденные участки кровеносных сосудов. Различ-
ные клетки крови образуются в различных количествах, и образо-
вание каждого их типа регулируется отдельно в соответствии с по-
требностями. Из этого следует, что в гемопоэзе действуют сложные
управляющие механизмы. Клетки всех типов для замены погибших
должны создаваться с нужными скоростями. Когда клетка диффе-
ренцировалась как эритроцит, гранулоцит и т.д., обратный путь
для нее закрыт: состояние дифференцировки необратимо (Албертс
и др., 1987). Как же происходит регуляция нужных количеств кле-
ток? Недостаток эритроцитов после каких-либо повреждений по-
буждает клетки почек к синтезу эритропоэтина, а избыток эритро-
цитов снижает секрецию гормона. Поскольку поступление в кровь
новых эритроцитов происходит через один-два дня после повыше-
ния уровня эритропоэтина, то, очевидно, он действует на очень
близких предшественников зрелых эритроцитов. Клетки эритроид-
ного ряда, путь дифференцировки которых определился, должны
пройти несколько последовательных циклов деления, во время ко-
торых они становятся все более и более чувствительными к эритро-
поэтину. Помимо эритропоэтина существует ряд аналогичных гор-
монов, вырабатываемых в ответ на возникающую потребность в
лейкоцитах разного рода. Очевидно, для каждого вида коммитиро-
ванных клеток-предшественниц нужен специфический гликопроте-
иновый фактор, действие которого определяет размножение пред-
шественников и продуцирование дифференцированного потомства
(Албертс и др., 1987). Данные позволяют предполагать, что в про-
цессе развития общего предшественника гранулоцитов и макрофа-
гов имеется стадия, на которой осуществляется выбор одного из
двух направлений более узкой специализации и этот выбор опреде-
ляется концентрацией особого фактора (granulayte/maurphage
colony-stimulating factor, GM-CSF) в среде.
Согласно Л.Глассу и М.Мэки, гормональное регулирование
гомеостаза нейтрофилов происходит на уровне между циркули-
рующей нейтрофильной массой и миелоидными стволовыми
клетками. Уменьшение числа циркулирующих нейтрофилов при-
водит к образованию и высвобождению гормона гранулопоэтина,
который действует на популяцию стволовых клеток, увеличивая
пролиферацию и поток клеток в популяцию предшественников
миелоцитов. Математическая модель, которая отражает динамику
такой системы, учитывает корреляцию между скоростью распада
клеток и скоростью их образования, а также варианты значений
параметров, при которых достигается устойчивость.
Однако математические модели динамики системы крови —
это все же не сама теория лейкозов, а лишь определенный ас-
пект, срез качественного явления, биологическая сущность кото-
рого сформулирована специалистами, занимающимися природой
рака крови. Появление таких моделей позволяет по-новому по-
дойти к природе рака и убеждает, что механизм канцерогенеза
реализуется не в отдельной клетке, а представляет собой наруше-
ние тканевой системы регуляции гомеостаза. Причина нарушения
контроля пролиферации не связана прямым образом с мутациями
онкогенов или иными необратимыми изменениями генома. Даже
в случае наследственных генетических дефектов лейкозогенез ре-
ализуется по схеме, описываемой тканевой теорией, где мутации
выполняют роль неспецифических факторов, усиливающих про-
лиферативный режим тканевого гомеостаза.
Существуют ли объективные критерии, на основании которых
можно обосновать, что механизм лейкоэогенеза развивается со-
гласно тканевой модели? Если механизм лейкоза осуществляется
согласно тканевой модели, то это должно обнаруживаться по ха-
рактерным признакам: 1) механизм трансформации должен быть
неспецифичен в том смысле, что огромное число канцерогенов
способно вызвать трансформацию; 2) действие канцерогенов дол-
жно вызывать длительную повышенную пролиферацию, соответ-
ствующую канцерогенному профилю, в качестве компенсаторной
реакции; 3) хроническая пролиферация должна инициировать
прогрессирующую эмбрионализацию, поскольку она связана с
обратимой блокировкой дифференциации; 4) если тканевая мо-
дель справедлива в целом, то в качестве следствия из нее вытека-
ет положение, согласно которому результат трансформации дол-
жен носить обратимый характер, т.е. в результате дифференци-
ровки лейкозные клетки теряют злокачественные свойства. Аль-
тернативная модель, теория онкогена, приходит к противополож-
ному результату — необратимой трансформации и соответствен-
но необратимой блокировке дифференцировки в результате мута-
ций и иных изменений генома.
Отличие тканевой теории в том, что она связывает различные по
природе проявления канцерогенеза в логически стройную систему
последовательности событий, которые приводят к неконтролируе-
мой пролиферации. Она связывает динамику пролиферации с про-
цессом воспроизводства тканевой структуры клеточных популя-
ций, т.е. структуры гомеостаза, от состояния которого зависит кон-
троль деления клеток. Прогрессирующая эмбрионализация клеток
постепенно нарушает воспроизводство тканевого гомеостаза, поэто-
му выходит из строя контроль пролиферации, т.е. структура и фун-
кция органично взаимосвязаны в системе тканевого гомеостаза.
Анализ предлейкозных состояний, проведенный И.Г.Акоевым
(1987), позволил сделать ряд интересных принципиальных выво-
дов, которые подтверждают тканевый подход к механизму лейко-
за: 1) процессу малигнизации клеток в абсолютном большинстве
случаев предшествует период активной пролиферации; 2) в усло-
виях измененного режима пролиферации клетки приобретают
черты эмбриональных клеток, вследствие недостатка времени на
полноценное прохождение этапов дифференцировки; 3) появле-
ние и закрепление злокачественности происходит, по-видимому,
не путем генных и хромосомных мутаций, а путем принципиаль-
но обратимого фиксирования на уровне генетической регуляции;
4) вероятность злокачественного заболевания определяется состо-
янием организма и его физиологических систем, которое зависит
от возраста, наследуемых конституционных и психофизиологиче-
ских особенностей организма.
Следует отметить, что распространенная точка зрения на меха-
низм лейкоза как результат мутаций стволовой кроветворной клет-
ки содержит в себе противоречие, поскольку наряду с этим призна-
ется способность лейкозных клеток проходить стадии дифференци-
ровки, теряя злокачественность. Известно, что и нормальные ство-
ловые кроветворные и опухолевые лейкозные стволовые клетки об-
ладают способностью к длительному самоподдерживанию и дают
потомство более дифференцированных клеток при воздействии ин-
дуцирующих факторов (Бутенко, 1983). S.L.Sach (1981) показал,
что неопластические клетки при ХМЛ обладают признаком стволо-
вых клеток и способны дифференцироваться как в гранулоциты,
так и в B-клетки. Представление о трансформации в результате му-
тации стволовой клетки и данные по нормализации лейкозных кле-
ток в результате созревания противоречат друг другу. Столкнове-
ние этих положений невольно ставит вопрос о доверии к экспери-
ментальным данным и теоретическим выводам, сделанным на их ос-
нове. По существу, необходимо сделать выбор и отбросить как оши-
бочное либо первое положение, либо второе. В рамках теории онко-
гена это противоречие неразрешимо, поскольку заключение о прин-
ципиальной обратимости трансформации означает опровержение
молекулярно-генетической теории, в основе которой лежит мутаци-
онная концепция. Следовательно, в рамках теории онкогена это
противоречие не поддается решению. В рамках тканевой теории об-
наруженный парадокс получает рациональное объяснение, что оп-
ровергает теорию онкогена.
Особое место в ряду онкологических заболеваний крови зани-
мает острый лейкоз. Известно, что процесс острого лейкоза (ОЛ)
сопровождается гемодепрессией и дисгемопоэзом. Как считает
Л.А.Стрелков (1992), формирование лейкозной опухоли сопря-
жено с дисбалансом иммунной и кроветворной систем. Существу-
ющий в норме баланс миелоидной и лимфоидной ткани, опреде-
ляемый нормальным функционированием Т-лимфоцитов, в зна-
чительной степени предупреждает развитие лейкоза. Сбой в им-
мунной системе связан с дисфункцией Т-лимфоцитов, нарушени-
ем баланса и провоцирует развитие лейкозных клеток. При ОЛ
характерно ослабление или извращение функции Т-лимфоцитов,
появляются незрелые их формы, т.е. нарушена дифференциров-
ка. С другой стороны, известно, что зрелые Т-лимфоциты прояв-
ляют противоопухолевую активность, а незрелые усиливают опу-
холевый рост. По мнению Л.А.Стрелкова (1992), «синдром угне-
тенного кроветворения не только обязательный признак ОЛ (и
ОМЛ): он может быть ведущим патологическим фактором, опре-
деляя развитие рака крови».
Проанализируем ряд закономерностей при лучевом и бензоль-
ном воздействии малой интенсивности. Ранние реакции системы
крови представляют комплекс изменений отдельных ростков кро-
ветворной ткани, в которой преобладают неспецифические реак-
ции: нейтрофильный лейкоз, лимфопения, эозинофилопения, ре-
тикулоцитоз, различные качественные изменения клеток крови.
Более специфическим проявлением являются гиперклеточные
реакции в периферической крови — лейкоцитоз, ретикулоцитоз,
тромбоцитоз, эритоцитоз. Такие гиперклеточные реакции считают
признаком активации соответствующих ростков под воздействием
канцерогенов. Как считают Захаров и др. (1990), причина гиперци-
тозов связана с компенсаторно-приспособительной реакцией, В ус-
ловиях уменьшения продукции клеток в костном мозге компенса-
торно-приспособительные реакции организма направлены на под-
держание уровня клеток в крови. Это достигается за счет ускорен-
ного выхода клеток из костного мозга и регистрируется в виде
«омоложения» состава крови. При радиационном и бензольном
воздействии отмечается уменьшение доли зрелых и дозревающих
клеток, связанное как со снижением продукции, так и с усилением
выброса клеток в кровь. Показано, что повышение пролифератив-
ного пула стволовых клеток является ранней компенсаторной реак-
цией на лучевое воздействие (ЛВ) и воздействие бензола (ВБ).
Нарушение контроля пролиферации и дифференцировки кле-
ток является общим проявлением канцерогенеза. Каковы причи-
ны блокировки дифференцировки клеток крови? Согласно Иста-
мановой и др. (1973), гематологическая картина гипоплазии за-
висит от уровня кроветворения, на котором происходит задержка
созревания. Если поражаются родоначальные кроветворные клет-
ки, то возникает панмиелопатия, если же поражаются более диф-
ференцированные клетки, то возникают соответствующие виды
гипоплазии. Согласно Бахтину и др. (1987), «...механизм дейст-
вия вирусов и невирусных лейкемогенных факторов — актива-
ция клеточных протоонкогенов и превращение их в трансформи-
рующие онкогены. Это может быть связано с внутриклеточными
процессами — точечными мутациями, генными перестройками и
амплификацией генов...». С позиции другой группы авторов, ги-
поплазия обусловлена чрезмерным хроническим раздражением и
гиперфункцией гемопоэза, что приводит к снижению продукции
клеток, затем к истощению кроветворной ткани (Данилов и др.,
1969; Moeshlin, 1958; Benestad, 1975). Эта последняя точка зре-
ния, связывающая лейкоз с хроническим усилением распада кле-
ток периферической крови и истощением гомеостаза, в тканевой
теории получила дальнейшее развитие.
У больных острым лейкозом в стадии предлейкоза выявлены:
резкое снижение колониеобразующей и колониестнмулирующей
активности костного мозга и периферической крови; угнетение
пролиферации и извращение созревания мпелопдной ткани, ане-
мия, цитопения. В начальной стадии ОЛ происходит сбой «диф-
ференцировочных программ» гемопоэза, который характерен для
гипопластической анемии (Стрелков, 1992). Основным поражаю-
щим фактором в механизме гемодепрессии при ОЛ считается вы-
теснение и замещение нормального гемопоэза опухолевой тканью
(Воробьев, Бриллиант, 1974), Эту тенденцию определяют также
как прогрессирующую эмбрионализацию клеток в процессе опу-
холевой прогрессии.
Отмечается, что при развитии ОМЛ исчезает активность фак-
тора созревания лимфокинина, ответственного за дифференци-
ровку лейкозных бластов в зрелые моноциты/макрофаги (Chiao,
1987; Chiao, 1986; Leung, Chiao, 1985). Таким образом, угнете-
ние гемопоэза определяется дисфункцией Т-лимфоцитов, что со-
провождается спадом активности всех основных лимфокининов.
В пользу этого говорят факты участия лимфокининов в реакциях
иммунной системы и процессах гемопоэза, а также то, что обра-
ботка лейкозных бластов лимфокининами вызывает их диффе-
ренцировку (Стрелков, 1992).
Важно подчеркнуть, что при восстановлении гемопоэза сохра-
няется способность лейкозных бластов к дифференцировке как in
vivo, так и in vitro (Алексеев, Воронцов, 1988; Афанасьев, Алма-
зов, 1985; Владимирская, Торубарова, 1985). Учитывая меха-
низм тканевой теории ленкозогенеза появляется возможность
сформулировать новую идею принципа «золотой пули», т.е.
принципа, положенного в основу создания идеального противо-
опухолевого препарата. Такой препарат должен не убивать рако-
вые клетки, а нормализовать их путем снятия «блокировки днф-
ференцировки» и стабилизировать тканевый гомеостаз за счет
выравнивания структуры клеточных популяций, что определяет
нормализацию баланса в системе гомеостаза, восстановление об-
ратной связи, контролирующей деление клоногенных клеток.
Проанализируем концепцию лейкоза, предложенную
Л.А.Стрелковым (1992, с.738). Он пишет: «Целесообразно... под-
ходить к этому заболеванию с позиции указанной проблемы, т.е.
оценивать ОЛ как нарастание дисбаланса иммунной и кроветвор-
ной систем. Такой подход определяет возможный механизм лейкоз-
ного процесса, в основе которого лежит сбой иммунной системы, а
главный итог — жизненно критическое угнетение гемопоэза».
С нашей точки зрения, данная концепция не объясняет ряд
принципиальных моментов: 1. Почему происходит блокировка
днфференцнровки? 2. Как влияет изменение режима пролифера-
ции на лейкозогенез? 3. Какую роль играет прогрессирующая эм-
брпонализация клеток? 4. Связан ли лейкоз с мутациями в ство-
ловой кроветворной клетке или имеет иную природу?
Что касается баланса иммунной и кроветворной систем, то по-
скольку клетки этих систем имеют общий родоначальный ствол,
т.е. происходят от общих стволовых клеток, то при канцероген-
ном воздействии повышенный режим пролиферации может быть
инициирован одновременно с двух сторон. Изменение режима
пролиферации за счет ускоренной гибели или потребления конеч-
ных форм этих систем неизбежно за счет прогрессирования эмб-
рионализации разрушает систему тканевого гомеостаза.
Таким образом, механизм развития лейкоза получает объясне-
ние в рамках тканевой теории рака. Как было показано, основ-
ные этапы развития рака крови совпадают с аналогичными про-
цессами других форм канцерогенеза. Отличие рака крови в том,
что отдельные ростки кроветворения представляют собой относи-
тельно автономные контура саморегуляции, поэтому вначале кан-
церогенная нагрузка может повреждать отдельные конечные сис-
темы гомеостазов и какое-то время компенсироваться за счет бу-
ферных свойств самовосстановления локальных гомеостазов. На
следующем этапе эта нагрузка начнет падать на более низкий
уровень системы кроветворения и так постепенно доходя до плю-
рипотентных стволовых клеток. Различие в клинической картине
разрушения кроветворной системы может определяться тем,
сколько конечных ветвей кроветворения охватывает канцероген-
ное воздействие, поражает ли оно избирательно только один вид
клеток или несколько. Поражение контуров саморегуляции мо-
жет происходить в различном порядке в зависимости от канцеро-
генного профиля и избирательности повреждения различных
групп клеток и от потенциала контура. При слабых воздействиях
канцерогенного фактора может возникнуть эффект стабилизации,
что соответствует доброкачественной опухоли, когда уровня кан-
церогенного воздействия недостаточно, чтобы довести прогрессию
до злокачественного состояния. Таким образом, в тканевой тео-
рии лейкоза рассматривается поведение и механизм разрушения
тканевого гомеостаза крови в результате длительного повышенно-
го режима пролиферации. Несмотря на внешнее различие систе-
мы крови от других тканей организма сущность механизма лей-
козогенеза не отличается от других форм опухолеобразования,
что говорит об универсальности тканевой теории.
Тканевый гомеостаз системы кроветворения более развит и
лучше изучен, поэтому вопросы тканевой регуляции и ее наруше-
ния, которые недостаточно описаны на примере других форм
канцерогенеза, могут быть уточнены и дополнительно обоснова-
ны. Например, наличие обратных связей между дифференциро-
ванными клетками и низкодифференцированными в системе тка-
невой регуляции кроветворения убеждает в том, что механизм
контроля пролиферации реализуется на уровне тканевой систе-
мы, поэтому нарушения, приводящие к раку, связываются с ней.
Соответственно изменился предмет теории канцерогенеза: анали-
зируется механизм нарушения тканевого гомеостаза. Другим при-
мером является такое свойство лейкозных клеток, как способ-
ность проходить дифференцировку, теряя злокачественность.
Для лейкозных клеток этот факт хорошо известен и общеприз-
нан. Из этого следует, что представление о необратимых измене-
ниях генома (онкогенов) в качестве причины и механизма транс-
формации является ошибочным, что опровергает основу молеку-
лярно-генетической теории.


9. Концепция взаимосвязи основных элементов
механизма контроля пролиферации и
его нарушения при раке

На сегодняшний день выявлены основные молекулярно-гене-
тические детали механизма контроля пролиферации и его нару-
шения при опухолеобразовании. Но несмотря на глубокие разра-
ботки по каждому направлению изучения контроля пролифера-
ции, механизм опухолеобразования с позиции теории онкогенеза
еще до конца не известен. Чтобы представить, как этот процесс
работает в целом с позиции тканевого подхода, необходимо выя-
вить корреляцию между данными по факторам роста и кейлонам,
онкогенам и антионкогенам (протекторам), дифференцировкой
клетки и ее блокированием при раке, поведением рецепторов на
клеточной мембране. Все эти отдельные группы данных должны
найти свое место в целостной картине, должны быть увязаны с
другими составляющими механизма канцерогенеза.
Наша концепция интеграции этих данных основывается на
выявлении внутренней логики взаимосвязи между компонентами
путем сопоставительного анализа нескольких направлений иссле-
дования. Одновременно такой анализ выступает в качестве дока-
зательства того или иного положения. Задача состоит в том, что-
бы состыковать феноменологическое описание контроля проли-
ферации и поведения клетки в системе тканевого гомеостаза с
экспериментальными данными по ФР, кейлонам, рецепторам, а
также с данными об активности онкогенов и антионкогенов.
Открытие антионкогенов можно оценить как последний шаг в
понимании недостающего звена механизма трансформации. Одна-
ко если исходить из уже известных данных относительно противо-
положности между пролиферацией и дифференцировкой, между
митогенным действием факторов роста и митозцнгибирующим эф-
фектом кейлонов, между стволовыми клоногеннымп клетками и
дифференцированными клетками, то этот антагонизм обнаружива-
ется на уровне генов с противоположными функциями, что в кон-
тексте вышеприведенных противоположностей вполне закономер-
но и выступает в качестве их продолжения и конкретизации.
Обнаруженный антагонизм, а также другие данные, рассмат-
риваемые с этих позиций, должны коррелировать с феноменоло-
гическим описанием поведения клетки в ткани. С точки зрения
различия пролиферативной активности и степени дифференци-
ровки клеток тканевую систему можно разделить на два поляр-
ных полюса, которые замкнуты друг на друга контуром обратной
связи (кейлонный механизм контроля пролиферации), составля-
ющим основу механизма гомеостаза. Один полюс составляют
низкодифференцированные клоногенные клетки — стволовые и
коммитированные, второй полюс — зрелые, дифференцирован-
ные клетки. Особое значение для понимания механизма рака с
позиции тканевой модели имеет тот факт, что клоногенные ство-
ловые клетки обладают тем же набором свойств, которые ранее
идентифицировались в качестве злокачественных признаков ра-
ковых клеток, — они низкодифференцированны, иммортализова-
ны, обладают аутокринным митозом, имеют активизированные
онкогены, на клеточной мембране имеются рецепторы к ФР, и
они сами синтезируют ФР.

<< Пред. стр.

страница 21
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Copyright © Design by: Sunlight webdesign