LINEBURG


<< Пред. стр.

страница 20
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

ния (папилломатоз, полипоз) и разрастания, переходящие при
дальнейшей прогрессии в инвазивный рост и метастазирование.
Как известно, чем ниже степень дифференцировки клеток (что
коррелирует с высокой пролиферативной активностью, клоноген-
ностью), тем выше злокачественность.
Таким образом, имеются две взаимосвязанные системы конт-
роля постоянства ткани: 1) тканевый гомеостаз и 2) топобиологи-
ческие, адгезионные свойства, которые определяют межклеточ-
ные контакты, сцепленность клеток, что связано с состоянием
молекул адгезии на поверхности мембран. Длительная хрониче-
ская пролиферация постепенно нарушает и первую, и вторую си-
стемы. Можно сказать, на пути опухолеобразования стоят две
преграды, которые преодолеваются в ходе прогрессирующего
омоложения, вызванного длительной избыточной пролифера-
цией. Следует отметить, что не только белки мембран, осуществ-
ляющие функции адгезии, исчезают при опухолеобразовании, но
и другие белки также изменяются в количественном и качествен-
ном отношении (Ходосова, 1988).
С нашей точки зрения, изменение спектра синтезируемых бел-
ков в опухолевых клетках связано не с генетическими поврежде-
ниями онкогенов, что предполагается в теории онкогена, а явля-
ется следствием прогрессирующего омоложения ткани. Это поло-
жение можно аргументировать тем, что прогрессирующее омоло-
жение свойственно не только опухолеобразованию, но и длитель-
ным регенераторным процессам, связанным с различными по-
вреждениями ткани.


6. Факторы метастазирования и
проблемы гетерогенности опухолевых клонов

Факторы, стимулирующие пролиферацию, которые вызывают
трансформацию, определяют также и характер метастазирования
опухоли. Основным механизмом действия половых гормонов на
развитие рака, как считают многие авторы, является их митоген-
ный эффект (Терещенко, Кашулина, 1983). Бурная пролифера-
ция опухолевых клеток, в основе которой лежит избыточный
уровень половых стероидов, служит одной из предпосылок инва-
зивного роста первичной опухоли.
В тканевой теории эти проблемы получают новое освещение,
поскольку рассматриваются не в контексте «гормон — клетка», а
в системе «гормон — тканевый гомеостаз». В этом контексте свя-
зей ткань рассматривается как саморегулирующаяся относитель-
но автономная система, находящаяся в системе регуляции орга-
низма. Поэтому независимо от природы канцерогенных факторов
результат воздействия на ткань проявляется в виде того или ино-
го уровня функциональной нагрузки, определяющей пролифера-
тивный режим ткани. Ответные реакции ткани на изменения
внешних воздействий более однотипны, чем характер воздейст-
вия различных канцерогенных факторов. При этом эндогенное
канцерогенное воздействие функционального характера осущест-
вляется через те связи, которые действуют также и в норме. Сле-
довательно, канцерогенные воздействия, которые явились причи-
ной опухолеобразования, сохраняют свое канцерогенное действие
на стадии прогрессии опухоли вплоть до злокачественной фазы.
Что касается влияния иммунитета, то многие авторы констати-
руют иммунологическую несостоятельность организма при раке,
что способствует диссеминтации опухоли. Под иммунологической
несостоятельностью понимают не только недостаточный уровень
иммунных реакций организма, но и способность опухолевых кле-
ток «ускользать» от их повреждающего действия. В большей мере
такой возможностью обладают слабоантигенные анаплазированные
элементы опухоли. Хотя иммунологическая несостоятельность при
раке и признается многими авторами, однако в теоретическом плане
проблема до конца не решена. В тканевой модели эта проблема по-
лучает новое освещение и решение. Поскольку из-под контроля вы-
ходят стволовые клоногенные клетки, которые обеспечивают в нор-
ме тканевое воспроизводство, то проблема их чужеродности в отно-
шении иммунитета снимается. С позиции новой модели тканевый
контроль осуществляет функцию контроля пролиферации, кото-
рую раньше связывали с иммунной системой. Следовательно, нару-
шение контроля деления клеток связано с состоянием тканевой сис-
темы, а не вызвано мутацией онкогенов.
Распространенной точкой зрения является представление, со-
гласно которому опухолевая прогрессия отражает постоянную ка-
риотипическую изменчивость популяции опухолевых клеток и по-
явление в пределах опухоли субпопуляции с новыми фенотипиче-
скими свойствами (Лобко, Порубова, 1989). Исходя из нового по-
нимания механизма трансформации, согласно тканевому подходу,
опухолевая прогрессия представляет собой процесс прогрессирую-
щей эмбрионализации, в результате которой нарушается тканевый
контроль, а стволовые и коммитированные клетки переходят к зло-
качественному росту. Степень злокачественности клетки определя-
ется степенью клоногенности или пролиферативным потенциалом,
который максимален у стволовых и минимален у дифференциро-
ванных клеток. По мере дифференцировки опухолевых клеток их
злокачественность исчезает у дифференцированных форм.
Первые убедительные доказательства гетерогенности популя-
ций опухолевых клеток в отношении метастатических потенций бы-
ли представлены в работах Fidler и Kripke (1977). Авторы пришли
к заключению, что в пределах первичной опухоли предсуществуют
субпопуляции опухолевых клеток с различным метастатическим
потенциалом. Метастатическая гетерогенность клеток первичных
опухолей была затем подтверждена во многих экспериментах.
Как считают Fidler, Poste (1985), для возникновения метаста-
тической гетерогенности в популяции опухолевых клеток не тре-
буется длительного латентного периода. Создается впечатление,
что гетерогенность клонов имеется в ткани еще до канцерогенно-
го воздействия. Это предположение можно корректно обосновать
тем, что при изоляции и трансплантации стволовые клетки про-
являют злокачественный рост в силу имманентных свойств.
Процесс метастазирования начинается с локальной инвазии
стромы хозяина клетками первичной опухоли. Процесс может
происходить под действием механического давления, в результа-
те повышения подвижности опухолевых клеток либо вследствие
продукции опухолевыми клетками специфических белков, нару-
шающих строму опухоли.
Усиленное прорастание в опухоль кровеносных сосудов обычно
способствует процессу метастазирования. Стимуляция роста сосу-
дов происходит, очевидно, согласно тому же механизму, который
обеспечивает их рост в норме. Для кровеносных сосудов опухоль —
это дополнительная масса клеток, которая требует снабжения
кровью и поэтому роста дополнительных сосудов. Очевидно, суще-
ствует определенное соответствие между клеточной массой и разви-
тием кровеносных сосудов. Нарушение такого соответствия форми-
рует сигнал, стимулирующий развитие сосудов.
Как проверить, какая из концепций относительно наличия в
опухоли клеток с различным потенциалом метастазирования вер-
на? Если верна мутационная концепция, то выделенные клетки с
большой метастатической потенцией и клетки с низкой потенцией
должны давать клоны с теми же признаками, как это следует из
клонально-селекционной концепции рака. Если же верна ткане-
вая модель, то каждая стволовая клетка создает клон, в котором
клетки различаются степенью дифференцировки, что проявится
в их различной метастатической способности. Согласно имею-
щимся фактам, опухолевые клетки не теряют способности к диф-
ференцировке (Белоусова, 1993; Швембергер, 1987).
Клетки колоний эмбриональных фибробластов, трансформи-
рованные in vitro вирусом саркомы мышей, вводили внутривенно
мышам сингенной линии (Fidler, Poste, 1985). Установлено, что
исследованные линии образуют различное количество фокусов в
легких. Затем клоны из двух колоний (с низким и высоким мета-
статическим потенциалом) были реклонированы, и их метастати-
ческие возможности были исследованы. Оказалось, что каждый
из исследованных клонов давал гетерогенную картину по количе-
ству фокусов в легких. Причем клоны с высокими метастатиче-
скими потенциями проявили большую вариабельность, чем слабо
метастазирующие клоны. Авторы делают вывод, что, несмотря на
уницеллюлярное происхождение трансформированных клонов,
каждый клон уже содержит субпопуляции клеток с различными
метастатическими свойствами. Таким образом, результаты иссле-
дований подтвердили выводы, сделанные на основании тканевой
модели, и разрушили представления, сделанные на основании
мутационной гипотезы.
Показано, что через 24 часа после попадания клеток в кровь
только 1% из них сохраняет жизнеспособность, и только 0,1% об-
наруживает способность давать метастазы (Fidler, 1970). Очевид-
но, это. можно объяснить тем, что такое процентное содержание
соответствует количеству активизированных стволовых клеток в
ткани, поскольку именно стволовые клетки являются источником
раковых при трансформации.
В настоящее время метастазирование рассматривается как
многоступенчатый процесс. Выделяются последовательные эта-
пы: 1) местная инвазия опухоли; 2) разрушение внеклеточного
матрикса протеазами; 3) передвижение опухолевых клеток в из-
мененном внеклеточном матриксе. Обнаружена система регуля-
ции активности протеолитических ферментов, затрагивающая
синтез и выделение ферментов из клеток.
Широко распространена гипотеза о положительной корреляции
между показателями нестабильности генома, мутациями и злокаче-
ственностью. Выше мы попытались показать, что злокачествен-
ность опухолевых клеток имеет другую основу, связанную со свой-
ствами стволовых клеток. Еще одним доводом, подкрепляющим на-
шу позицию, служат данные (Кравцов и др., 1990), которые позво-
лили авторам утверждать, что связь между злокачественностью и
некоторыми показателями нестабильности генома не является обя-
зательно положительной. Высказывается предположение, что, воз-
можно, чрезмерно высокие частоты генетической изменчивости
приводят к снижению жизнеспособности клеток и как следствие
этого — к снижению их способности метастазировать.
Таким образом, в понимание процесса метастазирования ткане-
вая теория вносит ряд принципиально новых положений: 1) она ме-
няет представление о природе злокачественных клеток, показывая,
что злокачественность обусловлена не мутациями, а клоногенно-
стью стволовых и коммитированных клеток, обладающих активи-
зированными онкогенами, при нарушении тканевой регуляции; 2)
новую трактовку получает проблема нарушения адгезии опухоле-
вых клеток, что связывается со снижением дифференцированности
клеток в результате эмбрионализации ткани при ускоренной проли-
ферации и снижением синтеза молекул адгезии; 3) новое освещение
получила проблема гетерогенности клонов с различными потенция-
ми к метастазированию, она связывается со структурой дифферона
и степенью дифференцированности клеток клона.


7. Дедифференцировка и изменение
ферментативного спектра при раке

Тканевая модель исходит из того, что основные составляющие
факторы и проявления канцерогенеза в начальной стадии носят
неспецифический характер. Однотипный характер изменения
ферментов в ответ на воздействие различными канцерогенами,
сходство этих изменений с таковыми при воздействии неканцеро-
генными изомерами свидетельствуют о том, что специфичность
определяется особенностями реагирования ткани, а не особенно-
стями химического агента (Колосова, 1976).
При рассмотрении изменений активности ферментов в опухо-
лях привлекает внимание тот факт, что имеются упорядоченные
изменения, повторяющиеся, как правило, в разных опухолях и
коррелирующие со скоростью роста опухоли. К последним мож-
но отнести черты дедифференцировки, появление эмбриональ-
ных белков и сдвиг изозимных спектров ряда ферментов в сторо-
ну состава, характерного для эмбриональной ткани.
На ранних стадиях гепатоканцерогенеза изменения активно-
сти ферментов, регистрируемые при анализе целого гомогената
печени, заключаются в снижении уровней активности тканеспе-
цифических ферментов и появлении изозимов, характерных для
эмбриональной печени. При введении крысам гепатоканцероге-
нов (ДАВ, 3-МЕ-ДАБ, ДЭНА, афлатоксина В) в печени отмече-
но падение активности тканеспецифических ферментов (глкжозо-
6-фосфатазы, глюкокиназы, аргиназы, пируваткиназы L) и уве-
личение активности эмбрионального изозима пируваткиназы (К),
а также ГК, преобладание которой по сравнению с глюкокиназой
характерно для низкодифференцированных гепатом и эмбрио-
нальной печени (Салямон, 1974; Кильдема, 1978; Yanagi et al.,
1984). С позиции тканевой теории рака эти явления можно объ-
яснить репопуляцией клеточного состава ткани, в результате чего
он обновляется и омолаживается.
В результате повреждения гепатоцитов токсическими метабо-
литами канцерогенов происходит частичная гибель дифференци-
рованных клеток и их замена обновленными гепатоцитами, воз-
никающими вследствие овальноклеточной пролиферации (Ogawa
et al., 1974a, 1974b и др.).
При скармливании крысам диеты, содержащей 0,06% 3-МЕ-
ДАБ, самыми ранними изменениями в составе клеток печени бы-
ла дегенерация предсуществующих дифференцированных гепато-
цитов, которые заменялись клетками овальноклеточных проли-
фератов, через 11 недель исходные гепатоциты были почти пол-
ностью заменены обновленными, при этом наиболее резкое паде-
ние активности глюкозо-6-фосфатазы в гомогенате печени прихо-
дилось на первые 2 — 3 недели опыта, когда происходили дегене-
рации исходных гепатоцитов; параллельно с овальноклеточной
пролиферацией наблюдалось увеличение в печени активности эм-
брионального изозима альдолазы (A) (Iwasaki et al., 1972;
Ogawa et al., 1974a, 1974b).
Регистрируемые в гомогенате ткани печени крыс снижение ак-
тивности ферментов, специфичных для дифференцированных ге-
патоцитов (аргиназа, глюко-б-фосфатаза, альдолаза В), и увеличе-
ние активности фермента (альдолаза А), характерного для низко-
дифференцированных клеток печени, после воздействия как канце-
рогеном, так и его неканцерогенным аналогом свидетельствуют о
независимости наблюдаемых изменений от канцерогенных свойств
агентов. Одной из причин этого явления, согласно И.А.Ходосовой
(1988), могут быть вызванные повреждающим действием агентов
дегенеративные изменения дифференцированных гепатоцитов и
увеличение доли низкодифференцированных клеток. Однонаправ-
ленность выявленных морфологических и биохимических измене-
ний отражает снижение уровня дифференцированности ткани.
Наблюдаемые на ранних стадиях гепатоканцерогенеза измене-
ния активности маркерных ферментов являются обратимыми.
Более или менее стабильные изменения наблюдаются в энзимоде-
фицитных областях, гиперпластических очагах или узелках, по-
являющихся через достаточно отдаленное время после начала
хронического введения животным канцерогенов (Farber, 1976).
Клетки большей части гиперпластических узелков со време-
нем подвергаются дифференцировке и становятся неотличимыми
от нормальных гепатоцитов. Важно отметить, что в то же время
имеются работы, в которых доказывается образование гепатокар-
цином из части узелков (Roomi et al., 1985). Если рассматривать
зти данные с позиции традиционного подхода, то из двух выше-
приведенных положений надо исключить одно: либо справедлива
первая точка зрения, согласно которой гиперпластические узелки
способны нормализоваться, если снять канцерогенное воздейст-
вие, и поэтому не имеют отношения к канцерогенезу, основанно-
му на мутациях, либо надо признать вторую точку зрения, т.е.
что из узелков формируется опухоль. В рамках тканевой теории
такого противоречия не возникает: справедливы и первая, и вто-
рая точка зрения, все зависит от уровня канцерогенного профи-
ля, от фазы продвинутое™ опухолеобразования. Первая фаза
канцерогенеза обратима, поэтому прекращение канцерогенного
воздействия приводит к нормализации — опухолевой регрессии.
Если же канцерогенное воздействие не прекращается, то опухо-
левый процесс приобретает спонтанность, неконтролируемый
рост. Отметим, что положение об обратимости опухолеобразова-
ния в начальной фазе имеет клиническое значение: опухоль мож-
но лечить путем устранения (нейтрализации) источника повы-
шенной пролиферации. Один из аспектов клинического значения
тканевой теории заключается в том, что она конкретизирует при-
роду канцерогенного фактора, выявляя «эквивалент» (т.е. общий
знаменатель) канцерогенного воздействия.
В процессе канцерогенного воздействия происходит изменение
реагирования на гормональную регуляцию, появляется сходство с
таковой в эмбриональных тканях. В ряде случаев это выражается в
нечувствительности к гормонам тканей взрослого организма.
С нашей точки зрения, потерю способности опухоли реагиро-
вать на гормоны можно объяснить следующим образом. Необхо-
димо принять во внимание, что рецепторы к гормонам синтезиру-
ются дифференцированными клетками, поэтому омоложение кле-
ток приведет вначале к частичной, а затем к полной потере ре-
цепторов и, как следствие, потере чувствительности к гормональ-
ной регуляции. Отметим, что данный механизм не представляет
генетических нарушений ДНК.
На основании изучения изменений активности ферментов и
изозимного состава в опухолях был сделан вывод о происходя-
щей в ходе малигнизации дисдифференцировке клеток. На осно-
ве этих фактов была создана концепция, рассматривающая рак
как болезнь дифференцировки (Фель, Швембергер, 1968; Ашма-
рин и др., 1972; Markert, 1968; Sugimura et al., 1972).
Таким образом, тканевая теория — это иной «архитектур-
ный» принцип механизма трансформации, включающий в себя
основные конструктивные подходы, она интегрирует их в единую
теорию, в которой находит место как идея молекулярно-генетиче-
ского подхода, связывающая рак с ненормальной активизацией
онкогенов, так и идея, основанная на нарушении дифференци-
ровки клеток, эпигенетические модели и другие концепции.


8. Теория лейкоза

Считается, что 60 — 90% злокачественных новообразований у
людей обусловлены влиянием факторов окружающей среды. Од-
ним из сильнейших факторов, вызывающих лейкоз, является ра-
диация. Онкогенный эффект лучевого воздействия общепризнан.
Его считают этиологическим фактором в увеличении новообразо-
ваний разной локализации — гемобластозов и рака кожи у рабо-
тающих с ?-облучением, рака легкого у шахтеров урановых и
других рудников, остеосарком при работе с радием, лимфом при
действии урана. Взрыв атомной бомбы в Хиросиме привел к ши-
рокому распространению лейкозов и привлек внимание обще-
ственности к этому виду рака крови. Такая же трагедия про-
изошла в Чернобыле и ряде других мест.
Рак крови начинается с симптомов, кажущихся безобидными:
катаральные поражения слизистых оболочек, кровоточивость, не-
значительное повышение температуры, утомляемость, малокровие.
Особое место занимают острые лейкозы — наименее излечимые он-
кологические заболевания, поражающие кроветворную систему.
Частота возникновения острых лейкозов во всем мире растет.
По мнению Л.А.Стрелкова (1992), на сегодня нет полной,
окончательной концепции, объясняющей возникновение и разви-
тие лейкозного процесса.
При лейкозе в кровь попадают молодые незрелые или частично
недифференцированные лейкоциты, недифференцированные гра-
нулоциты, моноциты или клетки — предшественники эритроцитов.
Имеется несколько видов лейкоза: миелоидный, лимфоидный, мо-
ноцитарный лейкоз и лейкоз плазматических клеток. Считается,
что форма лейкоза определяется тем, в каких форменных элемен-
тах развивается патология. Согласно точке зрения Балажа (1987),
лейкоз возникает вследствие патологической пролиферации клеток
костного мозга — самого важного органа кроветворения.
Хронический лейкоз характеризуется тем, что в крови одновре-
менно появляются клетки почти на всех стадиях созревания. Так,
при хроническом миелоидном лейкозе в крови обнаруживаются ми-
елобласты, промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты и грануло-
циты. Различают две формы лейкоза — острую и хроническую.
При острой форме в крови и костном мозге появляется большое ко-
личество молодых бластов. Это могут быть миелобласты, тогда это
определяется как острый миелоидный лейкоз, лимфобласты — ост-
рый лимфоидный лейкоз, моноцитобласты и т.д. Остальные клетки
крови представляют зрелые формы. Для хронического лейкоза ха-
рактерно медленное появление в крови клеточных форм всех степе-
ней зрелости. В крови такого больного можно обнаружить миело-
бласты, промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты и дифферен-
цированные конечные клетки — гранулоциты.
Чтобы разобраться в механизме лейкоза, необходимо проана-
лизировать теоретические основы нарушения гомеостатических
систем. Защитно-приспособительные реакции органов и тканей
организма, обеспечивающие постоянство их функций, сформиро-
вались в процессе эволюции. На тканевом уровне таким механиз-
мом неспецифической защиты является тканевый гомеостаз. При
избыточных длительных патогенных, канцерогенных или функ-
циональных воздействиях, превышающих норму «изнашиваемо-
сти клеток», в ткани развивается компенсаторный процесс в виде
регенерации внутриклеточных структур либо усиления пролифе-
рации клеток. Таким образом, канцерогенное воздействие вызы-
вает повышенную пролиферацию клеток, биологический смысл
которой состоит в компенсации отмирающих клеток.
Рассмотрим, как развивается лейкоз при воздействии радиа-
ции и бензола. При длительном воздействии радиации и бензола
(Захаров и др., 1990) через несколько лет от начала воздействия
наблюдаются признаки гипопластического состояния кроветвор-
ной ткани, проявляющиеся в умеренной цитопении в сочетании с
компенсаторным напряжением в системе крови. При более интен-
сивном хроническом лучевом воздействии (ЛВ) и воздействии
бензола (ВБ) развивается выраженная гипоплазия костного моз-
га и стойкая цитопения в крови.
При хроническом воздействии бензола отмечается уменьшение
доли зрелых и дозревающих клеток — палочко- и сегментоядер-
ных нейтрофилов, полихромофильных и оксифильных нормо-
бластов — и относительное увеличение молодых форм — мие-
лобластов, промиелоцитов, миелоцитов, проэритробластов, базо-
фильных и полихромных эритробластов (Фраш, 1972). По мне-
нию В.Н.Захарова и др. (1990), обнаруженные изменения в со-
зревании кроветворных клеток, по-видимому, имеют определен-
ное значение в развитии нарушений кроветворения, обусловлен-
ных длительным Л В и ВБ.
Рассмотрим развитие лейкоза с иных позиций — не как ре-
зультат мутаций стволовой кроветворной клетки, а как результат
нарушения саморегулирующейся гомеостатической системы с об-
ратной связью. В последние годы появились новые направления
исследования динамических систем, где используется аппарат те-
ории динамических систем. В ряде работ система крови рассмат-
ривается как сложный осциллятор (Егармин, 1982; Morleyetal,
1970; Kazarinoff, Driesche, 1979), причем параметры осцилля-
ции — размах и частота — отражают качество регулирования си-
стем. Показано, что начальные стадии угнетения пролиферации в
костном мозге при введении цитостатиков сопровождаются уве-
личением осцилляции, т.е. размаха колебаний нейтрофилов. В
период выраженной депрессии костного мозга средний уровень
нейтрофилов и размах их колебаний уменьшаются.
Согласно Л.Глассу и М.Мэки (1991), подход к заболеваниям

<< Пред. стр.

страница 20
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Copyright © Design by: Sunlight webdesign