LINEBURG


<< Пред. стр.

страница 2
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

биол. наук биофака МГУ К.Л.Тарасовым. Были учтены также цен-
ные советы и замечания профессора Г.Х. Шингарова и старшего на-
учного сотрудника лаборатории биохимии опухолей ВОНЦ АМН
РАН докт. мед.наук М.А.Шлянкевича, а также докт. мед.наук,
профессора, лауреата Государственной премии СССР A.B. Чакли-
на. Выражаю им огромную благодарность и признательность за
оказанную помощь, рекомендации и рецензии.
Москва, 1997 г.
А.Е. Ч срезов
Г Л ? ?? 1

ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ ТЕОРИИ
КАНЦЕРОГЕНЕЗА




1. Ранний этап онкологических воззрений:
теория Вирхова, Конгейма, Фишер-Вазельса

В 1773 г. Лионская академия во Франции объявила конкурс
на наиболее точное определение рака как болезни. Первое место
было присуждено автору формулировки: «Эту болезнь так же
трудно определить, как и лечить». Одно из первых упоминаний
о раке мы находим в знаменитом «Папирусе Эдвина Смита», от-
носящемся к 2500 г. до н.э. и названном по имени ученого, рас-
шифровавшего его. Обожествленный еще при жизни египетский
жрец-врач Имготеп дает такое описание и наставление: «Если ты
осматриваешь женщину и находишь у нее в груди плотную
вздувшуюся опухоль, а грудь прохладная и нет лихорадки, если
в груди нет зернистости и из соска не течет жидкости, а при на-
давливании она не меняет своего размера и женщина не вскрики-
вает от боли, то болезнь, с которой тебя зовут бороться, лечения
не имеет» (см.: Чаклин, 1990).
В XII в. до н. э. в Китае во времена династии Инь уже было
известно о болезни аи — этим термином и сегодня в Китае обоз-
начают рак. В эпоху династии Сун (960 — 1279) появились кни-
ги «Книга сокровищ Вэйцзи» и «Медицинский справочник дома
Жэнь», в которых имеется следующее описание: «Аи возникает
под кожным покровом и уходит в глубь тканей. При вскрытии
опухоль напоминает внутреннюю часть карстовой пещеры, не-
большие бугорки с заостренными кончиками, иногда голубого
цвета, выступающие подобно вылезшим из орбиты глазным ябло-
кам, Их ядовитые корни прорастают глубоко в тело». Подробно
описаны раковые опухоли в «Папирусе Эберса», относящемся к
3730-3710 гг. до н. э.
У древних индусов мы впервые встречаем разделение опухо-
лей на злокачественные и доброкачественные. В индийских свя-
щенных книгах — ведах — мы находим описание опухолей, а
также указание, что они подлежат иссечению. Наибольший вклад
в развитие древней онкологии внесли Гиппократ и Абу Ибн Сина
(Авиценна). В классическом сочинении Авиценны «Канон меди-
цины» (XI в.), в течение 600 лет бывшем настольной книгой
всех медиков, учитель Востока указывал, что необходимо не про-
пустить начальную стадию этой болезни, а если удалять опухоль,
то в пределах здоровых тканей. Авиценна в основном писал о на-
ружных опухолях и, как и Гиппократ, предлагал прижигать их
раскаленным железом.
Встречаем мы описание этой болезни и в древних источниках
на территории Руси. Так, среди уникальных рукописей Ипатьев-
ского монастыря под Костромой была найдена летопись 1287 г,,
в которой рассказывается о болезни князя Галицкого. Летописец
подробно дает описание рака нижней губы.
Мы еще будем возвращаться к вопросам истории развития пред-
ставлений о природе рака в доэкспериментальный период. Перей-
дем теперь к современному состоянию проблемы и очертим пробле-
матику. Несмотря на значительный прогресс, связанный с развити-
ем молекулярной онкологии, полная и последовательная картина
генетических процессов при раке пока отсутствует. Общим являет-
ся представление, согласно которому в основе образования любой
опухоли лежат необратимые изменения некоторых генов ДНК в оп-
ределенной популяции клеток. При этом природа этих изменений,
факторы, стимулирующие изменения, специфичность их действия
пока остаются загадкой (Киселев и др., 1990).
Однако имеются альтернативные подходы — не все концеп-
ции канцерогенеза связывают причину трансформации с генети-
ческими нарушениями. Следует учесть, что в молекулярно-гене-
тической теории онкогенеза пока не выявлен механизм общего
знаменателя, который должен объяснить, как различные канце-
рогенные факторы унифицируются и в конечном итоге приводят
к общему результату. Существующие концепции онкогенеза не
охватывают всех известных фактов, что необходимо для построе-
ния общей теории. Построение общей теории рака возможно на
пути интеграции, на новой теоретической основе всех ведущих
концепций, в которых имеется рациональный момент. Задача со-
стоит в отборе концепций рака и выделении зерен истины в каж-
дой из них, что предполагает выявление логически связанных,
«стыкующихся» положений, которые можно объединить в цело-
стную непротиворечивую теорию.
В результате интеграции на новой основе можно будет устано-
вить взаимосвязь между уровнем тканевых изменений в предраке
и активизацией онкогенов в клетке как конечным результатом
трансформации. Для решения ряда вопросов необходимо выйти
на другой уровень организации, поскольку молекулярно-генети-
ческая теория не учитывает тканевые изменения, в частности
роль тканевого контроля пролиферации. Она исходит из пред-
ставления, что механизм трансформации полностью познаваем на
уровне генома клетки. По всей видимости, назрела необходи-
мость подвергнуть критике этот постулат и отойти от традицион-
ных представлений, которые сковывают дальнейшее продвиже-
ние в исследованиях механизма опухолеобразования.
Необходимость перехода на тканевый уровень с целью выяв-
ления механизма канцерогенеза можно обосновать следующим
образом. В настоящее время роль пролиферации при канцероген-
ном воздействии сводят к увеличению пула молодых клеток, в
результате чего повышается вероятность нужных мутаций, опре-
деляющих трансформацию. При этом не учитывается роль омо-
ложения клеток с точки зрения разрушения структуры и функ-
ции тканевого гомеостаза, который контролирует пролиферацию
и дифференцировку клеток. Однако длительное омоложение тка-
ни в результате канцерогенного воздействия приводит к искаже-
нию тканевой системы регуляции пролиферации, в этом состоит
альтернативный механизм трансформации. Воспроизводство, ре-
генерация тканей осуществляется за счет деления стволовых кле-
ток, которые обладают полным набором потенциально «злокаче-
ственных» свойств, они минимально дифференцированы, клоно-
генны, иммортализованы, обладают автономным делением
(аутокринная стимуляция митоза), и у них имеются активизиро-
ванные онкогены. Митотическая активность стволовых клеток и
пролиферации в целом контролируется тканевым гомеостазом,
поэтому при его нарушении эти клоногенные клетки переходят к
неконтролируемому опухолевому росту. Такой механизм рака,
основанный на повреждении тканевой системы контроля, хорошо
объясняет способность опухолевых клеток нормализоваться при
дифференцировке, т. е. явление обратимости трансформации.
Возможны два подхода к построению общей теории рака. Ли-
бо на основе анализа фактов строить теорию заново, как бы на-
чиная с нуля, либо, анализируя историю становления, развития
концепций канцерогенеза, попытаться путем их интеграции выя-
вить целостную структуру. Очевидно, что существующие концеп-
ции не следует рассматривать как взаимоисключающие, они мо-
гут находиться в отношении взаимодополняющих. И первый, и
второй вариант должен привести к одному и тому же результату.
Совпадение результатов явится доказательством, подтверждаю-
щим правильность новой концепции.
Обратимся к начальным этапам становления теоретической
онкологии. У истоков современных концепций онкогенеза стояли
две теории. Это теория раздражения Р.Вирхова (1867) и теория
зародышевых зачатков Конгейма (Cohnheim, 1877). На основе
большого клинического материала Вирхов высказал предположе-
ние об этиологическом значении повторных механических и хи-
мических повреждений для возникновения раковых опухолей.
Вирхов допускал возможность прямого раздражения в качестве
причины опухолевого роста, ускоряющего процессы деления кле-
ток в этих участках. Это положение учения Вирхова подверга-
лось возражениям, отрицалась возможность формативного роста,
ускоряющего влияния каких-либо раздражителей. Однако при
изучении действия половых гормонов стало ясно, что их влияние
приводит к гиперпластическим изменениям в некоторых нор-
мальных органах, например в молочных железах, в матке, в ва-
гине и в гипофизе при беременности. Синтетические химические
андрогены вызывают пролиферативные изменения в предстатель-
ной железе, а эксперименты Лакассаня (Lacassagne, 1947) пока-
зали развитие бурной гиперплазии эпителия молочных желез да-
же у самцов после повторных впрыскиваний эстрогенных гормо-
нов, а затем возникновение раковых опухолей молочных желез.
В настоящее время хорошо известно, что применение химических
раздражителей, например полициклических углеводородов, вы-
зывает диффузную пролиферацию клеток.
Ростоускоряющее действие различных раздражителей — как
экзогенных, так и эндогенных — является достоверным, и оче-
видна его связь с опухолевым ростом. Оценивая теорию Вирхо-
ва, многие онкологи считают, что слабой стороной представления
о раздражении как этиологическом факторе в возникновении ис-
тинных опухолей является недостаточная определенность поня-
тия раздражения, оно мало помогает пониманию приписываемого
ему опухолеродного действия, так как не всякие виды раздраже-
ния приводят к возникновению опухолей. Почему так происхо-
дит, т.е. какова причина неоднозначности, объясняется в концеп-
ции канцерогенного профиля, которая будет рассмотрена далее.
Акцентируя внимание на факторе раздражения, в результате
которого усиливается пролиферация, концепция Вирхова высту-
пает в качестве модели, описывающей начало механизма транс-
формации, поэтому она дополняет теорию зародышевых зачатков
Конгейма. Последний предполагал, что все истинные опухоли об-
разуются из зародышевых зачатков, оставшихся без употребле-
ния в период возникновения и роста зародыша. Концепция Кон-
гейма в определенном смысле близка современной концепции
стволовых клеток. Развитию опухоли, как известно, предшеству-
ет длительный период омоложения, эмбрионализации тканей за
счет нарушения дифференцировки стволовых клеток, которые,
подобно зародышевым клеткам, обладают огромной пролифера-
тивной способностью.
С этой позиции теория Вирхова описывает условия, при кото-
рых эмбрионализированные клетки в результате омоложения
разрушают тканевую структуру и функцию гомеостаза, выходят
из-под контроля. Таким образом, эти теории породили две идеи,
входящие в арсенал современных концепций. Это идея о том, что
хроническая пролиферация имеет прямое отношение к раку, и
идея о роли стволовых клеток в опухолеобразовании.
Остается неясным, почему ускоренная пролиферация способ-
ствует опухолеобразованию, являясь причиной, согласно новой
теории рака, выхода из-под контроля стволовых клеток. Этот
вопрос будет постепенно раскрываться с разных сторон в ходе
изложения материала.
Следующий аспект опухолеобразовании связан с ролью разви-
вающейся анаплазии ткани (снижением дифференцировки кле-
ток), что приводит к относительной самостоятельности опухоле-
вого очага. Многие авторы на основе экспериментального матери-
ала показывают, что возможность обратного развития дифферен-
цированных клеток сомнительна, гораздо рациональней это явле-
ние объясняется недоразвитием, нарушением дифференцировки
молодых клеток, появившихся в результате деления стволовых
клеток. Об этом свидетельствуют данные о способности раковых
клеток проходить дифференцировку, теряя злокачественные
свойства, а также данные о потере дифференцированными клет-
ками способности к делению.
Чтобы оценить онкологический смысл, значение омоложения
тканей, необходимо учесть те изменения, которые происходят в
системе тканевого гомеостаза в результате нарушения дифферен-
цировки. 4Социальность» клетки, способность контролироваться
со стороны ткани является, как показывают данные, результатом
созревания. На клеточной поверхности появляются различные
рецепторы, улавливающие регулирующие сигналы, клетка теряет
способность делиться и переходит к производству тканеспецифи-
ческих белков и выполнению тканевых функций. Обратный про-
цесс омоложения клеточного состава приводит к автономности
клеток и неконтролируемому росту. Идея роли омоложения (эм-
брионализации клеток) как причины канцерогенеза родилась
давно, однако она не была обоснована, не получила завершенной
формы, поэтому и не стала конкурирующей моделью. Она высту-
пает с позиции современного взгляда не как самостоятельный
фактор, а как дополнительное условие усиления мутационного
процесса. Наметившаяся альтернатива, связанная с этим факто-
ром, должна быть еще развита и обоснована. Итак, уточним эти
идеи. Согласно первой идее, злокачественные свойства раковой
клетки есть результат мутаций онкогенов, согласно второй —
трансформация обусловлена эмбрионализацией клеток, которые
разрушают тканевый гомеостаз, что приводит к неконтролируе-
мому росту стволовых клеток. Результат в виде неконтролируе-
мого опухолевого роста при нарушении тканевого контроля отли-
чается от результатов нарушения генетического контроля, что по-
зволяет проверить, какой механизм верен. Обратимость транс-
формации клетки в результате индуцирования дифференцировки
опровергает представление о необратимых повреждениях генома
в качестве механизма трансформации.
Продолжим рассмотрение концепций рака, ставших этапами в
истории онкологии. Регенерационно-мутационная теория Б.Фи-
шера-Вазельса (1929) делает акцент на особом значении регене-
рации клеток для онкогенеза. В результате регенерации появля-
ются молодые размножающиеся клетки в местах воздействия
канцерогена. Как считал Фишер-Вазельс, регенерация — это
«чувствительный период»· в жизни клеток, когда может произой-
ти трансформация. Однако регенерация возникает лишь в виде
реакций на происходящую дегенерацию под влиянием поврежда-
ющих воздействий. Это обстоятельство заставляет учитывать са-
мые различные факторы, вызывающие повреждения в клетках и
тканях. Само превращение нормальных клеток в опухолевые со-
вершается, по Фишер-Вазельсу, за счет изменений в метаструк-
турах, т.е. в мельчайших частицах клеточного и межклеточного
живого вещества. Позднее Фишер-Вазельс (1936) выдвинул ряд
«законов», определяющих патогенез злокачественных опухолей:
закон латентного периода — начало действия какого-либо канце-
рогенного фактора до появления признаков опухоли; закон пер-
вичности тканевого повреждения с последующей длительной ре-
генерацией; закон образования опухолевого зачатка с последую-
щей малигнизацией. Оценивая теорию Фишера-Вазельса, можно
сказать, что она верно акцентировала внимание на регенерации
как результате повреждения клеток канцерогенами, но роли про-
лиферативной реакции вскрыть не смогла, сам механизм рака ос-
тавался неизвестен.
Идеи Конгейма получили дальнейшее развитие в учении Риб-
берта (Ribbert, 1914) о возникновении опухолевых зачатков не
только в эмбриональном, но и в самостоятельном периоде жизни
людей и животных. Рибберт заимствовал из теории Конгейма его
основную мысль о возникновении опухоли из предварительно об-
разующихся опухолевых зачатков, но отказался от положения об
обязательном возникновении зачатков в эмбриональном периоде
жизни. Зачатки могут возникать, по предположению Рибберта,
на почве травм и воспалительных процессов. Под влиянием вы-
ключения клеточных групп из их анатомо-физиологических свя-
зей и возникает та «автономность» зачатков, которая обеспечива-
ет неконтролируемый рост. Он подчеркивал, что истинные опу-
холи в отличие от инфекционно-воспалительных пролифератов
растут «из самих себя». Другое важное положение состоит в том,
что группа клеток должна оказаться в некоторой изоляции, ина-
че говоря, должна уйти из-под влияния тканевого контроля.
В 60-х годах наиболее распространенной и согласованной счи-
талась полиэтиологическая теория. Она связывала появление
опухолей с самыми разнообразными вредными влияниями на ор-
ганизм — как местными, так и общими. Патогенез опухолеродно-
го превращения рассматривается как результат регенераций, сле-
дующих за повторными повреждениями. Эта теория основыва-
лась на том, что различные вредные воздействия могут порож-
дать в тканях мельчайшие несмертельные повреждения, что вы-
зывает компенсаторные повторные регенерации. Однако они при-
водят к опухолеобразованию только в тех случая, когда повреж-
даются одновременно нервная или гормональная системы, кото-
рые поддерживают нормальные взаимоотношения между всеми
компонентами тканей в организме, обеспечивая нормальный рост
и размножение клеток. Многие онкологи предполагали, что в ос-
нове опухолеродного клеточного размножения лежат изменения
обмена веществ, белкового и углеводного. Уже хорошо было из-
вестно, что при индукции опухолей различными факторами воз-
никают дистрофические пролифераты, способные к неорганиче-
скому разрастанию. Следующий существенный момент состоит в
том, что имеется определенное соответствие между дозой канце-
рогенного воздействия и силой опухолеродного эффекта. По мне-
нию ряда авторов, это опровергает положение вирусогенетиче-
ской теории о том, что канцерогенное действие осуществляется
одними опухолеродными вирусами, поскольку в этом случае не
было бы корреляции с дозой канцерогена. С нашей точки зре-
ния, наличие зависимости канцерогенного эффекта от дозы и
промежутков нанесения канцерогена ставит проблему структуры
или режима канцерогенного воздействия как необходимого усло-
вия трансформации. Факт наличия такой структуры, параметры
которой можно в каждом конкретном случае установить эмпири-
чески (для разных тканей и канцерогенов она различна), говорит
о наличии некоторого механизма в ткани, т.е. необходимая
структура воздействия является отражением структуры гомеоста-
за ткани. Иначе говоря, структура канцерогенного воздействия,
необходимого для индуцирования опухоли, будет отражать пара-
метры тканевого гомеостаза, его свойства восстанавливаться по-
сле повреждения.
Отметим, что постановка вопроса о наличии на тканевом
уровне структуры, которая определяет режим канцерогенного
воздействия, необходимого для развития опухолеобразования,
является новым подходом к механизму опухолеобразования. Это
означает, что механизм трансформации определяется не мутация-
ми в клетке, а тканевой системой контроля пролиферации. Воз-
никает определенная симметричность между необходимым канце-
рогенным профилем и свойствами тканевого гомеостаза.
В 1923 г. О. Варбург (Warburg, 1926) обнаружил высокую
скорость образования молочной кислоты раковыми клетками и
пришел к заключению, что способность получать энергию за счет
«молочнокислой ферментации» глюкозы и расти за счет энергии
этого процесса является главной биохимической характеристикой
раковых клеток. Первичной причиной рака, по его мнению, яв-
ляется замещение дыхания кислородом в нормальных клетках те-
ла ферментацией сахара. Варбург, к сожалению, не вышел на
центральную проблему — механизм, контролирующий деление
нормальных клеток и утрачивающийся при раке. Приведем точку
зрения И.Ф.Сейца и П.Г.Князева (1986, с.15), они пишут: «Не-
сомненно, различия в энергетическом обмене, открытые Варбур-
гом, важны, однако, будучи таковыми, они находятся на уровне
биохимической организации клетки и недостаточно глубоки, что-
бы касаться сердцевины проблемы рака, неконтролируемого рос-
та... Первичную причину следует искать на уровне контроля ген-
ной экспрессии, детали которой пока неизвестны». Это замеча-
ние авторов имеет принципиальное значение, однако, с нашей
точки зрения, исходя из положения о нарушении контроля про-
лиферации .нельзя сделать однозначный вывод, что оно обуслов-
лено нарушением генетического контроля.
Чтобы разобраться в этом вопросе и смысловой неоднозначно-
сти, рассмотрим следующий пример. Представим в качестве схе-
мы систему, состоящую из относительно автономных подсистем,
где каждая подсистема обладает собственной системой регуля-
ции. Регуляцию на уровне подсистемы обозначим первым уров-
нем регуляции, а на уровне целостной системы — вторым уров-
нем контроля. Синхронизировать функционирование системы
как единого целого можно с помощью механизма контроля второ-
го уровня, поскольку регуляция на уровне подсистемы не рас-
пространяется на всю систему. Если бы это было не так, то под-
системы вступили бы в конкурентные взаимоотношения друг с
другом за контроль над системой. Если вместо абстрактных сис-
тем рассмотреть тканевый гомеостаз, осуществляющий контроль
пролиферации, а вместо подсистемы — регуляцию клетки на
уровне генома, то становится понятным, почему нарушение конт-
роля пролиферации при опухолеобразовании связывается в но-
вой теории с тканевым контролем, а не с генетическим.
Можно привести в качестве примера соображение эволюционно-
го характера. В том, что трансформация зависит от стабильности
тканевого гомеостаза, есть своя логика. Если бы генетические мута-
ции определяли трансформацию, то организмы постоянно бы боле-
ли раком. Система тканевого гомеостаза более надежна, так как не
зависит от единичного события в клетке, а основывается на динами-
ке воспроизводства клеточных популяций, т.е. интегративного ре-
зультата функционирования большой совокупности клеток.
С другой стороны, если бы генетические мутации ускоряли
деление одноклеточных организмов, то генетически аномальные
организмы получали бы эволюционное преимущество. Это ставит
вопрос о неоднозначности представления о развитии рака за счет
мутации в отдельной клетке.
Хотя эти аргументы носят характер общего соображения, они
подчеркивают неочевидность, проблематичность традиционного
подхода к трансформации в результате генетических нарушений
за счет неспецифического воздействия различных канцерогенных
факторов, что не укладывается в представление о специфичности
молекулярно-генетических взаимоотношений. Может возникнуть
вопрос: почему речь идет о неспецифическом воздействии, отку-
да это следует? Очевидно, что такое большое количество канце-
рогенов, различных по природе, не имеет общего специфического
свойства.
Из работ Варбурга известно, что гликолиз клеток тела макси-
мален на наиболее ранних стадиях эмбрионального развития, но
постепенно падает по мере дифференциации эмбриона. Целый
ряд характеристик дифференцированной клетки исчезает вовсе в
процессе дедифференцировки. Поэтому изменение дыхания, с
нашей точки зрения, — это не причина рака, а следствие омоло-
жения клеток, а именно результат изменения состава ферментов;
это можно обосновать тем, что аналогичные изменения наблюда-
ются при регенераторных процессах.
Мы коснулись некоторых аспектов основ теории канцерогене-
за, и именно в этом вопросе необходимо сделать принципиальные
изменения. Выражая общую позицию по этому вопросу,
И.Ф.Сейц и П.Г.Князев (1986, с.35) пишут: «Поскольку основ-
ной функцией неопластических клеток является их воспроизведе-
ние, а материальным субстратом этого процесса служат нуклеи-
новые кислоты, именно в этой категории веществ клетки можно
было бы в первую очередь ожидать изменений при раковом и

<< Пред. стр.

страница 2
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Copyright © Design by: Sunlight webdesign