LINEBURG


<< Пред. стр.

страница 16
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Поскольку тканевый гомеостаз играет ведущую роль в меха-
низме канцерогенеза, необходимо выяснить механизм воспроиз-
водства тканевой системы. Что же такое ткань с позиции саморе-
гуляции, воспроизводства?
Обратимся вначале к определению понятия ткани. Согласно
точке зрения А.А.Клишова (1975), под тканью следует понимать
специализированную для выполнения определенной функции си-
стему клеток и их производных, характеризующихся специфиче-
ской дифференцировкой и интеграцией, которые обусловлены
однотипной фило- и онтогенетической детерминацией.
По мнению В.П.Михайлова и Г.С.Катинаса (1977), это опреде-
ление «должно быть отнесено к числу наиболее удачных, отражаю-
щих современные представления, так как под однотипной фило- и
онтогенетической детерминацией следует понимать программиро-
вание всего развития тканей, которое включает и синтез определяю-
щих ее свойства белков». С нашей точки зрения, определение,
предложенное А.А.Клишовым, является недостаточным, посколь-
ку не отражает динамический характер ткани и тип тканевой систе-
мы. Самоорганизующиеся (гомеостатические) системы основаны
на механизме обратной связи, что позволяет им выдерживать боль-
шие нагрузки патогенных воздействий, поэтому в определение дол-
жно войти понятие тканевого гомеостаза, что важно при анализе за-
болеваний, связанных с нарушением регенерации. Иными словами,
ткань — это не только структура, но процесс в системе гомеостаза.
Динамический аспект воспроизводства ткани является второй сто-
роной ее структурной определенности, поскольку стабильность
структуры зависит от динамики воспроизводства.
С нашей точки зрения, под тканью следует понимать надклеточ-
ную систему, выполняющую ту или иную функцию в составе орга-
на, элементом которой являются клетки, характеризующиеся спе-
цифической дифференцировкой и интерграцией (обусловленными
фило- и онтогенетической детерминацией), в основе которой лежит
саморегулирующаяся система — тканевый гомеостаз, — обеспечи-
вающая процесс воспроизводства ткани.
Достижения в изучении системно-структурной организации и
биохимизма клеток отражены в определении ткани, которое дает
А.А.Заварзин (1976), он пишет: «Под тканью в широком смысле
понимают систему клеток и межклеточных структур, имеющих об-
щие признаки морфобиохимической и системной организации и вы-
полняющих общую функцию» (с. 23). В данном определении также
отсутствует динамический аспект процесса воспроизводства.
Согласно В.П.Михайлову и Г.С.Катинасу (1977), -«ткань —
частная система организма, относящаяся к особому уровню его
иерархической организации и включающая в себя в качестве ве-
дущих элементов клетки, которые происходят от обладающих об-
щей исторически сложившейся эпигеномной наследственностью
стволовых клеток. Каждой ткани свойственны специфические
функции»·. Хотя это верное определение, но подход к тканям с
точки зрения понятия гомеостаза является более конкретным вы-
ражением функциональных свойств тканей.
Между клеточным уровнем и тканью можно выделить проме-
жуточный уровень объединения клеток, называемый дифферо-
ном. Изучение гистогенеза ряда тканей позволило уточнить
структурную организацию клеток, составляющих линии цито-
дифференцировки, на основе чего получило развитие учение о
клеточных дифферонах.
Согласно А.А.Клишову (1984), клеточный дифферон — это со-
вокупность клеточных форм, составляющих ту или иную линию
дифференцировки. Его образуют клетки возрастающей степени
зрелости одного гистогенетического ряда. Исходной формой линии
клеточной дифференцировки (или клеточного дифферона) являет-
ся стволовая клетка. Следующую стадию гистогенетического ряда
образуют субстволовые (или коммитированные) клетки-предшест-
венники, которые могут дифференцироваться (в отличие от стволо-
вых) лишь в каком-то одном направлении. Дифферон (или гистоге-
нетический ряд клеток) заканчивается стадией зрелых функциони-
рующих клеток. Знание структуры ткани, ее организации важно с
точки зрения механизма опухолеобразования. В процессе длитель-
ной стимуляции пролиферации появляются две тенденции измене-
ния тканевой системы: увеличение количества дифферонов и иска-
жение структуры дифферона — нарушается соотношение между
стволовыми и дифференцированными клетками. Если первая тен-
денция характерна для доброкачественной стадии, то вторая харак-
теризует злокачественные опухоли.
Следовательно, опухоль можно удержать в стабильном, до-
брокачественном состоянии, не давая перейти в злокачественную
фазу путем повышения степени дифференцировки клеток и соот-
ветственно повышения концентрации кейлона. Имеющиеся дан-
ные показывают, что такие воздействия на опухоль в ряде случа-
ев приводят к полному излечению (Белоусова, 1993). Почему же
не во всех случаях удается достичь успеха? Ответ можно дать в
рамках концепции канцерогенного профиля. Положительный ре-
зультат зависит от «пролиферативной нагрузки», т.е. имеет ли
место канцерогенное воздействие, вызывающее пролиферацию, и
какова сила этого воздействия. Параметры канцерогенного про-
филя, т.е. источника повышенной пролиферации, определяются
также продолжительностью действия. За счет функциональных
перестроек в организме источник пролиферации может исчез-
нуть, усилиться или стабилизироваться на одном уровне. Это из-
менчивое поведение источника повышенной пролиферации будет
отражаться на поведении опухоли, определяя: 1) дальнейшую
прогрессию; 2) регрессию; 3) доброкачественное состояние, т.е.
стабилизацию на одном уровне. Данное положение о динамиче-
ском характере источника пролиферации и влиянии этого факто-
ра на опухолеобразование является новым аспектом, имеющим
прямое отношение к терапии опухолей.
Как же ткань реагирует на внешние патогенные воздействия и
функциональные нагрузки?
Согласно А.А.Клишову (1984, с.151), с гистогенетических по-
зиций «под реактивностью тканей следует понимать изменения
основных закономерных процессов гистогенеза (пролиферации,
дифференцировки и интеграции клеток), происходящие под дей-
ствием внешних для ткани факторов».
При самых разнообразных воздействиях (травмы, стрессовые
ситуации и т.п.) ткани реагируют прежде всего понижением или
повышением пролиферативной активности клеток. Угнетение ми-
тотической активности или, наоборот, ее «вспышки» — непре-
менные показатели реактивности тканей, наблюдаемые при дей-
ствии ингибиторов или стимуляторов клеточных делений. В не-
которых тканях признаком реактивного изменения пролифера-
ции клеток является эндомитоз, приводящий к полиштоидизации.
Реактивность тканей, кроме изменения степени пролиферации
клеток, проявляется в изменении темпов и характера дифферен-
цировки клеток. Например, механические воздействия на эпидер-
мис вызывают явления гиперкератоза. Изменение соотношения
клеточных дифферонов можно наблюдать в кишечном эпителии,
в эпителии дыхательных путей и в других тканях при длитель-
ном воздействии на них повреждающих факторов. Реактивность
тканей при таких воздействиях характеризуется явлениями де-
дифференцировки клеток.
При изменении функциональных нагрузок на ткань реактивно
приспособительные изменения клеток проявляются в метаболиче-
ских сдвигах, трофических нарушениях типа гипертрофии, дист-
рофических нарушениях, дистрофий, атрофии, гипо- или гипер-
секреций и т.д. При гипертрофии наблюдается гиперплазия внут-
риклеточных структур (митохондрий, эндоплазматической сети,
специальных органелл) как морфологический эквивалент повы-
шенной функциональной активности.
Реактивные изменения тканей во многом зависят от силы по-
вреждающего фактора. Каждая ткань отличается генетически де-
терминированным диапазоном пластичности и изменчивости кле-
ток. Например, при постоянных механических воздействиях на
эпителиальную ткань она утолщается и ороговевает, а в тех уча-
стках, где клетки слущиваются вследствие постоянного давления
или трения, клеточное деление происходит с очень высокой ско-
ростью, так что утраченные клетки замещаются быстро.
Вывод о том, что должен существовать гомеостатический ме-
ханизм, приводящий скорость размножения клеток в соответст-
вие с их численностью, хорошо обоснован экспериментально и
теоретически. Даже в медленно обновляющихся тканях неболь-
шой, но постоянный дисбаланс между образованием и утратой
клеток привел бы к необратимым последствиям. Например, если
удалить у крысы две трети печени, то оставшаяся часть регенери-
рует до нормальных размеров за неделю. Сигнал для регенера-
ции можно обнаружить в крови. Если у двух крыс хирургиче-
ским путем создать перекрестное кровообращение и у одной уда-
лить две трети печени, то митотическая активность будет индуци-
рована и в неповрежденной печени второй крысы.
Постоянство ткани обеспечивается за счет постоянного клеточ-
ного воспроизводства, регулируемого тканевым гомеостазом. У
позвоночных большинство популяций дифференцированных кле-
ток подвержено обновлению. В некоторых случаях дифференци-
рованные клетки просто делятся, образуя дочерние клетки. При-
мером могут служить гепатоциты печени или эндотелиальные
клетки, выстилающие кровеносные сосуды.
Для быстро обновляющихся тканей характерно обновление за
счет деления стволовых клеток. Эти клоногенные клетки являют-
ся главным действующим лицом в процессе канцерогенеза. Ство-
ловым клеткам присущи следующие свойства:
1) стволовая клетка не является терминально дифференцирован-
ной, она не прошла дифференцировку до конца;
2) она способна к неограниченному делению, т.е. является им-
мортализованной;
3) при ее делении каждая дочерняя клетка стоит перед выбором:
остаться стволовой или встать на путь, необратимо ведущий к
полной дифференцировке;





4) обладает автономией при делении (аутокринная стимуляция
митоза);
5) содержит активизированные онкогены.
Стволовые клетки нужны в тканях, где постоянно возникает по-
требность в новых дифференцированных клетках, а сами диффе-
ренцированные клетки делиться не могут. Клоногенные клетки
предназначены не для исполнения специализированных функций
ткани, а для того, чтобы производить клетки. В этом их специализа-
ция. Поэтому стволовым клеткам часто несвойствен какой-либо ха-
рактерный внешний вид и их трудно опознать (Альберте и др.,
1987). Отсутствие специфической дифференцировки объясняет,
почему в процессе канцерогенеза возникает конвергенция опухоле-
вых признаков, потеря тканеспецифичности. Это связано с тем, что
стволовые клетки в процессе опухолевой прогрессии постепенно
вытесняют, замешают дифференцированные клетки, т.е. происхо-
дит аномальная репопуляция, вызывающая эмбрионализацию тка-
ни. Не будучи дифференцированы, стволовые клетки тем не менее
детерминированы и производят при делении клетки своей ткани.
Типичная схема воспроизводства ткани характерна для эпи-
дермального слоя кожи и эпителиальной выстилки пищевари-
тельного тракта. Эти ткани подвержены прямым повреждающим
внешним воздействиям. Зрелые дифференцированные клетки бы-
стро снашиваются и замещаются (в результате пролиферации
стволовых клоногенных клеток) менее дифференцированными. В
эпидермисе имеется несколько слоев клеток. Самый глубокий из
внутренних слоев образован базальными (стволовыми) клетками.
Именно эти клетки делятся путем митоза.
Динамика воспроизводства ткани заключается в следующем.
При делении центральной базальной клетки дочерние клетки,
также поделившись, двигаются к периферии. Периферические
базальные клетки выталкиваются в слои шиповатых клеток. Ши-
поватые клетки уплощаются и в конце концов преобразуются в
ороговевшие чешуйчатые клетки, теряющие ядра по мере при-
ближения к поверхности. В различных слоях эпидермиса синте-
зируются разные виды кератинов. Кератин шиповатых клеток от-
личается от кератинов чешуйчатых клеток. По мере того как
стволовая клетка, находившаяся в основании колонки, превраща-
ется в чешуйку наверху, она последовательно экспрессирует раз-
личные группы всего набора гомологичных Карагановых генов
(Альберте и др., 1987). Этот процесс повышения дифференци-
ровки объясняет, почему при эмбрионализации последовательно
изменяется спектр белков и ферментов, вплоть до полного исчез-
новения части из них. В основе этого явления лежит процесс
омоложения клеточного состава ткани за счет репопуляции, где
стволовые и коммитированные клетки синтезируют более обед-
ненный спектр белков из того набора, который присущ диффе-
ренцированным клеткам. Спектр белков, синтезируемых диффе-
ренцированными клетками, и спектр белков стволовых клеток
сильно отличаются друг от друга, поэтому омоложение ткани
приводит к искажению количественного и качественного состава
синтезируемых белков, молекул адгезии, рецепторов на мембране
клетки. Такая смена спектра синтезируемых белков, ферментов
решает проблему, поставленную О.Варбургом и до сих пор ни-
кем не решенную, — каков механизм и причина изменения типа
энергетики в опухолевых клетках.
В глубине каждой пролиферативной единицы (дифферона)
лежит базальная клетка, являющаяся иммортализованной, от ко-
торой происходят все клетки этой единицы. На пути своего раз-
вития каждая смертная дочерняя клетка, образовавшаяся при де-
лении бессмертной стволовой клетки, проходит точку, после ко-
торой обратного пути нет (Альберте и др., 1987). Это означает,
что эмбрионализация возникает не за счет омоложения диффе-
ренцированных клеток, а за счет замены дифференцированных
на все менее дифференцированные, т.е. в процессе репопуляции,
когда скорость репаративной пролиферации (регенерации) уве-
личивается и нарушается процесс дифференцировки, т.е. насту-
пает блок дифференцировки.
Если внешние слои эпидермиса удалить, скорость деления ба-
зальных клеток увеличивается, что приводит к восстановлению
нормальной толщины эпидермиса. В результате скорость деления
в базальном слое снова падает. Это говорит о том, что дифферен-
цированный слой ингибирует митотическую активность стволо-
вых клеток. Осуществляется этот контроль с помощью эпидер-
мального нейлона, который подавляет митозы базальных клеток
так, чтобы скорость образования дифференцированных клеток
соответствовала потребности. Как и любая система с обратной
связью, несмотря на большую устойчивость, тканевзй гомеостаз
имеет предел допустимых нагрузок,' связанный с продолжитель-
ностью и силой воздействия. Превышение предела приводит к
нарушению тканевого контроля, следствием чего является выход
из строя гомеостаза и неконтролируемый злокачественный рост.


11. Ранние стадии опухолеобразования
В теоретическом плане в рамках молекулярно-генетической
теории проблема предрака осталась нерешенной, неясно, какова
его роль в механизме трансформации. С клинической точки зре-
ния предрак всесторонне изучен и выступает как необходимый
этап в развитии опухолеобразования. Однако его участие в меха-
низме трансформации осталось загадкой, тайной механизма кан-
церогенеза.
Многие авторы обращают внимание на зависимость развития
спонтанных и индуцированных опухолей от пролиферативного ста-
туса ткани и интенсивности клеточного размножения (Jeney, Lapis,
1984; Oehlert, 1973). У человека 80 — 90% опухолей возникает в
органах и тканях с обновляющимся клеточным составом и довольно
высоким уровнем пролиферации. Это органы кроветворной систе-
мы, покровные эпителии кожи, желудочно-кишечного тракта, тра-
хеобронхиальной и урогенитальной систем. В опухолях с низким
числом пролиферирующих клеток развитию опухолей способству-
ют предшествующие гиперплазии ткани при регенераторных и вос-
палительных процессах. Таким образом, между канцерогенезом и
интенсивной пролиферацией имеется положительная корреляция.
Согласно точке зрения И.В.Урываевой (1990), «роль пролифе-
ративного цикла в акте инициации не всегда ясна, хотя эмпириче-
ски твердо установлена зависимость эффективности канцерогенеза
от размножения клеток, во всяком случае для митотически стабиль-
ных и медленно обновляющихся тканей». Одна из точек зрения за-
ключается в том, что митотическое деление и особенно репликации
ДНК необходимы для фиксации индуцированных канцерогеном
повреждений ДНК. С нашей точки зрения, такое объяснение еще
нуждается в подтверждении того, насколько репликация ДНК спо-
собствует фиксации мутаций, т.е. это не более чем гипотеза.
Необходимым компонентом фазы промоции, согласно клиниче-
ским наблюдениям, является непрерывная пролиферация клеток.
Примечательно, что морфологические изменения в предраке не от-
личаются от таковых, связанных с неспецифическими токсически-
ми воздействиями, что хорошо согласуется с тканевой моделью.
Клиническая картина опухолеобразования довольно типична
и закономерна в своем развитии стадий. Цепь явлений, предше-
ствующих раку пищевода, начинается с хронического воспаления
и гиперплазии эпителия, переходящей в дисплазию и в рак. Со-
гласно данным Crespi M. и соавт. (1979), эзофагоскопия и био-
псия, проведенная на 430 больных в возрасте от 15 до 70 лет,
выявили в 85% хронический эзофагит, сопровождающийся про-
лиферацией, а также расширением кровеносных сосудов подсли-
зистого слоя. При эндоскопическом исследовании слизистая обо-
лочка пищевода выглядела неровной, рыхлой, набухшей, гипере-
минированной, с рассеянными или сливающимися очагами лей-
коплакии, но без изъязвления. Согласно клиническим выводам,
дисплазия эпителия является предраковым состоянием.
Данные Соггеа и соавт. (1970), занимавшихся изучением за-
болеваемости раком желудка, говорят о положительной корреля-
ции между распространенностью кишечной метаплазии желудка
и увеличением риска развития рака желудка,
В ряде случаев отмечено сочетание шистосомоза и колорек-
тального рака (Ch'en et al., 1965) и подчеркивается, что рак раз-
вивался на месте хронических шистосомных полипов или псевдо-
полипов и пролиферации эпителия, сочетающейся с полипами.
В исследованиях по раку кожи показано, что в результате
влияния масла, дегтя, смолы в местах воздействия отмечаются
множественные очаги гиперкератоза вплоть до развития рака.
Среди предраковых изменений кожи отмечают: гиперкератоз, ак-
тинический кератоз, множественный кератоз, фиброз, рубцы, ра-
диодерматит и другие заболевания.
Хронические бактериальные инфекции, приводящие к фибро-
зу и постоянному «регенераторному стрессу», сочетаются с повы-
шенным риском развития злокачественного новообразования.
Опухоли кожи развиваются вслед за остеомиолитом, варикозны-
ми и трофическими язвами (Templeton, 1975).
Многие исследователи пришли к заключению, что сама по се-
бе типичная кишечная метаплазия не является предраком. Но ее
эпителий, как и эпителий желудочных ямок и шеек желез, спосо-
бен приобретать предраковое значение в случае развития диспла-
зии в очагах кишечной метаплазии. При всех формах заболева-
ний рак развивается в очагах дисплазии, которая рассматривает-
ся как маркер повышенного риска развития рака.
К нарушениям дифференцировки относятся уменьшение, из-
менение или исчезновение секреции желудочного эпителия (глав-
ным образом покровно-ямочного). В очагах кишечной метапла-
зии отмечается уменьшение числа или полное исчезновение бока-
ловидных и панетовских клеток. Отмечается, что фазу «слабая
дисплазия» трудно отличить от регенераторной гиперплазии эпи-
телия. Установлена обратимость процесса.
Согласно С.-Ч. Мингу (Ming, 1984, с. 210 — 254), когда развива-
ется рак при хроническом гастрите и кишечной метаплазии, обна-
руживается незрелый и зачастую измененный эпителий. Такой эпи-
телий называется дисплазированным или анаплазированным.
Анаплазированный эпителий построен из недифференцированных
или плохо дифференцированных клеток. Злокачественные измене-
ния редко встречаются в гиперпластических полипах, образован-
ных зрелыми железами, но нередки в аденомах, образованных дис-
плазированными клетками. В дисплазированном эпителии отмеча-
ется различной степени выраженность патологической пролифера-
ции, от регенерации эпителия в области воспаления до тяжелой
анаплазии. В незрелом, или анаплазированном, эпителии метапла-
зированной слизистой оболочки синтез ДНК распространяется на
поверхностный эпителий, время обновления значительно уменьше-
но. В то время как в норме пролиферация эпителия желудка воз-
можна только в зоне перехода от ямочного к шеечному эпителию.
Незрелые клетки могут распространяться на всем протяжении же-
лудочных ямок, которые становятся извитыми; поверхностный и
ямочный эпителий может давать мелкие сосочковые пролифераты.
При тяжелой дисплазии изменения выражены более резко. В
очагах кишечной метаплазии тяжелая дисплазия характеризуется
резкой атипией клеток и нарушением их дифференцировки. Тяже-
лая дисплазия, как и средняя, может оставаться длительное время в
стабильном состоянии, иногда регрессирует, но чаще переходит в
рак.
Атрофия также выступает в качестве фактора повышенной
пролиферации ткани. Согласно данным Liavag I. (1968), кото-
рый изучал связь атрофии мелкоацитарной пролиферации и рака
предстательной железы на материале 340 вскрытий умерших в
возрасте 40 лет и старше, атрофические изменения обнаружены
во всех предстательных железах, пораженных раком. Liavag на-
блюдал мелкоацитарные пролифераты в атрофичной предста-
тельной железе. Автор расценивал это как признак регенерации,
представляющей собой замещение зон атрофии пролиферирую-
щими клетками. Отмечена существенная корреляция между атро-
фическими изменениями, мелкоацитарной пролиферацией и раз-
вивающимся раком.
Таким образом, клиническая картина предрака подтверждает,
что причиной опухолеобразования является повышенная пролифе-
ративная нагрузка на ткань. Развернутое обоснование этого поло-
жения дается в тканевой теории. Факторы стимуляции пролифера-
ции различны, но последующие изменения типичны и укладывают-
ся в тот порядок закономерных событий, который описывает ткане-
вая модель. В рамках тканевой модели клиническая картина опухо-
леобразования получает теоретическое обоснование и объяснение.
В тканевой теории показывается, что развитие опухоли —
предрак, доброкачественная, злокачественная — зависит от кан-
церогенного профиля, коррелирующего с уровнем пролифератив-
ной нагрузки на ткань.
Многочисленные работы по исследованию нарушения метабо-
лизма в опухолевых клетках не обнаружили никаких специфиче-
ских нарушений метаболизма, а обнаружение в них эмбриональных
белков и белков, в норме специфических для тканей, негомологич-
ных опухолевым, может наблюдаться при таких процессах, как ре-
генерация и воспаление. Как подчеркивает G.B.Pierce (1972), в фе-
нотипе опухолевых клеток не обнаружено никаких признаков, ко-
торые бы не были запрограммированы в нормальном геноме.
12. Данные молекулярно-генетических
исследований, свидетельствующие
в пользу тканевой теории

Все ли молекулярно-генетические данные говорят в пользу те-
ории онкогена или часть из них подтверждает тканевую модель?
Некоторые следствия тканевой модели хорошо подтверждают-
ся молекулярно-генетическими данными по активизации онкоге-

<< Пред. стр.

страница 16
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Copyright © Design by: Sunlight webdesign