LINEBURG


<< Пред. стр.

страница 14
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

рассматриваться как результат тех или иных «отклонений» по
пути к их окончательной дифференцировке».
Еще Г.Рибберт (1905) отмечал, что «иногда прежние клетки
погибают, а их место путем регенерации занимают более простые
образования, и при неблагоприятных условиях остающиеся таки-
ми же простыми». Структурная перестройка слизистой оболочки
желудка после ожогов ее, при хроническом гастрите (Арушанов,
1971; Шаров, 1971; Зуфаров, 1974) свидетельствует о том, что
основным процессом, обусловливающим развитие хронического
гастрита, является нарушение физиологической регенерации сли-
зистой оболочки желудка, и в частности замедление и искажение
дифференцировки интенсивно пролиферирующих камбиальных
клеток. Таким образом, «омоложение» тканей (в частности, сое-
динительной, крови, различных эпителиев) происходит на основе
блокировки дифференциации делящихся камбиальных элемен-
тов, а не «дедифференцировки» зрелых клеточных форм, этот
вывод получил экспериментальное подтверждение.
Применительно к опухолевому росту проблема «дедифферен-
цировки» имеет принципиальное значение. Клетки опухолей ха-
рактеризуются известным упрощением строения и обеднением на-
бора ферментов по сравнению с их физиологическими прототипа-
ми. Значение эмбрионализации ткани состоит в том, что она на-
рушает структуру клеточных популяций, а это отражается на
функции контроля гомеостаза, накопление низкодифференциро-
ванных клеток нарушает тканевый контроль, в результате чего
развивается опухоль.


8. Проблема конвергенции и
дивергенции опухолевых признаков

Повышенная гибель клеток при канцерогенном воздействии
приводит к интенсивной пролиферации, которая блокирует диффе-
ренцировку, что обусловливает омоложение клеток. Степень омо-
ложения постепенно увеличивается, поэтому в далеко продвинутом
опухолевом процессе клетки разных тканей приобретают сходство.
Однако против концепции «конвергенции»· выступил ряд авто-
ров, ссылаясь на обнаруженное увеличение разнообразия опухоле-
вых признаков, дивергенцию их в противоположность конверген-
ции. Нет ли здесь противоречия? Можно предположить следующее
разрешение этой проблемы. Очевидно, что конвергенция призна-
ков является более поздним этапом — она характерна для далеко
продвинутых стадий опухоли, характеризующихся значительной
степенью эмбрионализации. Однако для промежуточных, переход-
ных состояний характерно увеличение разнообразия признаков
(дивергенция). Процесс дифференцировки напоминает процесс эм-
бриогенеза: чтобы достичь зрелой формы, организм проходит про-
граммы предшествующих форм. Очевидно, промежуточное состоя-
ние дифференцировки клетки иногда представляет собой этапы,
при которых используются программы дифференцировки другой
ткани. Поэтому в опухоли можно обнаружить нередко клетки, ха-
рактерные для других тканей. Наличие таких переходных состоя-
ний дифференцировки и доля таких клеток в ткани создают широ-
кий спектр возможных сочетаний опухолевых признаков.
Таким образом, противоречие между концепцией «конверген-
ции» опухолевых признаков и фактами, свидетельствующими в
пользу «дивергенции» признаков, разрешается, поскольку эти
состояния присущи разным фазам опухолевой прогрессии: для
промежуточных характерна дивергенция, для поздних стадий
опухолевой прогрессии — конвергенция.


9. Кейлоны и механизм регуляции пролиферации

Тканевую регуляцию пролиферции на основе обратной связи
необходимо рассматривать с точки зрения функций, которые она
выполняет в ткани. Среди них важнейшей функцией является со-
хранение и восстановление клеточного гомеостаза тканей. Как же
осуществляется регуляция пролиферации?
Взаимоотношения между пролиферирующими и дифференци-
рованными, неспособными к пролиферации клеточными популя-
циями ткани были рассмотрены в модели регуляции роста, пред-
ложенной R.Weiss и J.Kavanau в 1957 г. Согласно этой модели,
ткань состоит из двух компонентов: генеративного (пролифери-
рующие клетки) и дифференцированного (специализированные
клетки, неспособные к делению). Генеративные клетки содержат
специфические внутриклеточные вещества — матрицы, стимули-
рующие их новообразование. Дифференцированные клетки выра-
батывают антиматрицы, которые, будучи комплементарны матри-
цам, нейтрализуют их действие и замедляют рост ткани.
Согласно рассматриваемой модели, рост ткани регулируется пу-
тем взаимодействия дифференцированного и генеративного компо-
нентов по принципу отрицательной обратной связи. Изменениями в
соотношении количества матриц и антиматриц авторы объясняют
рост тканей в онтогенезе, баланс между приростом и убылью ткани
в отсутствие ее роста, а также процесс регенерации ткани.
Концепция роли отрицательной обратной связи в регуляции
клеточного размножения получила дальнейшее развитие в работах
W.S.Bullough и E.B.Laurence (I960), а аткже O.H.Iversen (I960).
Согласно W.S.Bullough и Т. Rytomaa (1965), в ткани имеют-
ся четыре группы клеток: 1) размножающиеся; 2) незрелые;
3) зрелые; 4) необратимо дифференцированные, находящиеся на
пути к отмиранию. Тканевый гомеостаз регулируется отрицатель-
ной обратной связью — эту роль выполняют кейлоны, которые
вырабатываются в дифференцированных клетках и действуют на
размножающиеся клетки.
V.Bond и соавт.(1965) в состав обновляющейся клеточной си-
стемы включают четыре категории клеток: 1) стволовые; 2) клет-
ки, характеризующиеся параллельно протекающими процессами
размножения и дифференцировки; 3) созревающие (коммитиро-
ванные); 4) функционирующие.
Если зрелые и незрелые клетки отнести к резервной части, то
система будет включать в себя три компонента. Трехкомпонент-
ная модель была впервые предложена В.И.Прилуцким и
Ю.А.Романовым (1968). Согласно точке зрения этих авторов, в
ткани можно выделить следующие группы: 1) собственно проли-
ферирующий пул — совокупность клеток, которые находятся в
митотическом цикле; 2) фиксированный пул — совокупность
клеток, потерявших способность к пролиферации; 3) баллотиру-
ющийся пул — совокупность клеток, которые могут переходить
или в пролиферативный пул с вероятностью Р, или в фиксиро-
ванный пул с вероятностью I-P при тех же условиях существова-
ния, в каких находятся клетки первого и второго пулов.
При различных состояниях системы гомеостаз определяется
значением P (возможность клеток вступать в пролиферацию или
переходить в фиксированный пул) и величиной клеточных потерь.
Модель предсказывает состояние системы: гомеостаз, рост, вырож-
дение. Формализованное, модельное описание функционирования
тканевого гомеостаза дает представление о тканевой регуляции как
механизме, основанном на принципах саморегуляции, свойствен-
ных кибернетическим системам. Такой механизм может работать в
определенном диапазоне нагрузок. Следовательно, правомерен
вопрос о допустимых нагрузках на тканевый гомеостаз и условиях,
при которых механизм контроля нарушается. Подход к проблеме
рака с позиции нарушения тканевого гомеостаза совершенно по-но-
вому объясняет суть нарушения деления и дифференцировки кле-
ток. Например, почему различные по природе канцерогенные фак-
торы вызывают один и тот же конечный результат. Важно отме-
тить, что величина P в трехкомпонентной модели клеточной систе-
мы, определяющая соотношение между количеством клеток, выхо-
дящих из баллотирующего пула в пролиферативный и фиксирован-
ный пулы, зависит от состояния баллотирующихся клеток (разли-
чия в степени их чувствительности к инициаторам пролиферации
или дифференцировки), а с другой стороны, от соотношения в тка-
ни концентраций факторов, инициирующих пролиферацию или
дифференцировку клеток.
Таким образом, независимо от различия в подходах общим усло-
вием равновесия между стволовыми, коммитированными и диффе-
ренцированными клетками является поддержание обратной связи
между дифференцированными и стволовыми клетками, где кейло-
ны выполняют функцию обратной связи. Однако рассмотренные
модели регуляции пролиферации не учитывают основной фактор
нарушения системы гомеостаза: при интенсивной, длительной про-
лиферации увеличивается степень омоложения клеток, что резко
изменяет условие функционирования гомеостаза. Поэтому вопрос о
механизме рака с позиции тканевого контроля в этих моделях оста-
вался открытым либо не поднимался. Рассмотренные модели ткане-
вой регуляции не изменили концептуальной основы представлений
о канцерогенезе и не ставили такой цели. Механизм трансформа-
ции по-прежнему связывался с нарушением генов, а не тканевого
гомеостаза. Иначе говоря, концепции тканевой регуляции не соста-
вили конкуренции основным теориям рака. В отличие от рассмот-
ренных концепций в тканевой теории механизм канцерогенеза кон-
кретизируется на новой основе. В основе нарушения контроля про-
лиферации лежит разрушение тканевого гомеостаза в результате
прогрессирующей эмбрионализации. Система тканевой регуляции
работает как интегратор: на ее вход оказывают воздействие различ-
ные патогенные факторы, возмущающие работу, на выход — ком-
пенсаторное усиление пролиферации. Следовательно, тканевый го-
меостаз представляет собой механизм общего знаменателя, поиски
которого длительное время велись на уровне клетки. Поскольку ме-
ханизм интерграции, унификации канцерогенных воздействий, об-
наружен, то вопрос о построении общей теории рака приобретает
конкретизацию и сводится к нескольким проблемам: как нарушает-
ся гомеостаз и каким должен быть уровень воздействия, чтобы вы-
звать опухолеобразование. Ускоренная пролиферация вызывает
обратимую блокировку дифференцировки, что приводит к эмбрио-
нализации ткани, процесс накопления, аккумулирования недиффе-
ренцированных клеток постепенно искажает структуру тканевого
гомеостаза, от которого зависит нормальное функционирование
контроля пролиферации. Нарушение тканевого контроля приводит
к неконтролируемому злокачественному росту клоногенных мало-
дифференцированных клеток, обладающих активизированными
онкогенами и злокачественным фенотипом.
Таким образом, в тканевой модели объединены динамические
параметры тканевого гомеостаза (относящиеся к проблеме кине-
тики клеточных популяций, динамики воспроизводства тканей)
со структурными характеристиками гомеостаза; количественного
соотношения между клеточными пулами, образующими контур
обратной связи. При этом обнаружилась закономерность: посто-
янство структурного компонента зависит от динамических пара-
метров. Такая взаимозависимость структуры и функции в ткане-
вом гомеостазе является фундаментальным свойством биологиче-
ских систем. То, что эта закономерность определяет сущность и
механизм опухолевого роста, говорит о том, что канцерогенез за-
трагивает основу жизни, сущность биологической организации,
как это и указывалось видными учеными.
Многие авторы подчеркивают, что возникновение рака тесно
связано с ускоренной пролиферацией нормальных клеток (Ба-
лаж, 1987). Элерт в своем обзоре (Oehlert, 1973) указал, что в
опухолях постоянно обновляется свыше 80% исходной ткани. Со-
гласно А.Балажу, это означает, что между ускорением пролифе-
рации клеток и возникновением рака существует прямая связь. В
тканевой модели отмеченная закономерность впервые получила
рациональное объяснение как с теоретической точки зрения, так
и с точки зрения эмпирических данных.
Отметим, что в рамках тканевой модели получает объяснение
проблема поликлональности опухолей, опухолевого поля, пробле-
ма множественности фокусов трансформации in vitro. Учитывая
наличие стволовых клеток, которые обладают фенотипом, подо-
бным опухолевым клеткам, а также активизированными онкогена-
ми, проблема поликлональности получает рациональное объясне-
ние, поскольку речь идет об условиях, при которых стволовые
клетки активизируются, становятся клоногенными и переходят к
неконтролируемому росту. При этом имеют место в ряде случаев
переходные доброкачественные формы опухолеобразования. В
рамках одного опухолевого поля часто обнаруживаются участки с
различной степенью развития опухолевого процесса. С позиции
тканевой модели эти факты получают рациональное обоснование —
опухолевая прогрессия ставится в прямую зависимость от степени
эмбрионализации того или иного участка ткани.
Опухолевое поле — это измененный участок ткани с изменен-
ным режимом пролиферации, т.е. это начальная фаза опухолеоб-
разования. Обширность поражения и продвинутость процесса за-
висит от степени нарушения тканевого гомеостаза и определяет,
сколько фокусов пролиферации возникнет в данном участке тка-
ни. Количество же фокусов трансформации in vitro определяется
количеством активизировавшихся стволовых клеток. Таким обра-
зом, эти проблемы получают рациональное обоснование с пози-
ции роли стволовых клеток при опухолеобразовании в результа-
те нарушения тканевого гомеостаза. Стволовые клоногенные
клетки являются потенциальным источником опухолевых клеток.
Перейдем теперь к анализу природы и функции кейлонов.
Какова природа веществ, осуществляющих тканевый контроль,
что является носителем обратной связи?
Наиболее полно свойства кейлонов описаны Iversen (1976). Эти
вещества продуцируются и присутствуют в тех тканях, на которые
они селективно влияют; они могут действовать местно, путем диф-
фузии через ткань или посредством систем циркуляции; кейлоны
водорастворимы; обладают тканеспецифичностью, но не видоспе-
цифичностью; действуют в поздней Gi-фазе клеточного цикла,
предотвращая вступление клеток в синтез ДНК, или в поздней G2-
фазе, контролируя митотическую активность; действие кейлонов
кратковременно и обратимо; они не повреждают клетки или клеточ-
ные мембраны. Кратковременность действия кейлонов объясняют
присутствием антагонистов-антикейлонов. Можно полагать, что
эту роль выполняют факторы роста (ФР), т.е. кейлоны реализуют
отрицательную обратную связь, а ФР — положительную.
В 1965 r. W.S.Bullough предположил, что кейлоны, будучи
веществами, влияющими на геном клетки, могут одновременно
индуцировать дифференцировку и ингибировать митотическое
деление клеток. Он обратил внимание на то, что эпидермоциты
шиповатого и зернистого слоев, находящиеся в зоне повышенной
концентрации эпидермального кейлона, не пролиферируют, но
именно эти клетки активно синтезируют кератины. Одним из по-
казателей степени дифференцированное™ клеток является их
способность синтезировать тканеспецифические белки. Показано
(Attalloh, Houck, 1976), что под влиянием кейлонов изменяется
интенсивность включения аминокислоты и уридина в культиви-
руемые лимфоциты в условиях их стимуляции лектинами.
J.С.Houck и соавт.(1973) показали, что добавление в культуру
лимфоцитов соответствующего кейлона приводит не только к
блокированию пролиферации клеток, но и к уменьшению выхода
из них фактора, ингибирующего миграцию макрофагов.
H.B.Benestad и T.Rytomaa (1973) привели данные об ускорении
созревания мышиных гранулоцитов под влиянием кейлонов. Со-
гласно точке зрения Ю.А.Романова и др.(1984), тканеспецифиче-
ские ингибиторы клеточного деления могут усиливать дифферен-
цировку клеточных элементов ткани.
Наряду с кейлонами предполагается действие антикейлонов,
которые оказывают влияние, маскирующее эффект кейлонов.
Одна из гипотез относительно антикейлонов рассматривается в
работе R.Bjerkness и О.H. Iversen (1974). Согласно этой гипоте-
зе, антикейлон является химическим веществом, блокирующим
действие кейлонов или связывающим их. Он локализуется в кам-
биальных клетках и, возможно, является одним из лизосомных
ферментов. То, что антикейлон связан с ферментами лизосом,
очевидно, имеет определенный биологический смысл: поскольку
повышенная гибель клеток стимулирует пролиферацию, а гибель
клеток связана с ферментами лизосом, то опосредованно они ин-
гибируют действие кейлона. Более простое, рациональное объяс-
нение состоит в том, что роль антикейлона выполняют факторы
роста, синтезируемые клоногенными клетками.
Регуляция размножения клеток не ограничивается механизма-
ми, действующими на уровне ткани. Важная роль в осуществле-
нии контроля за пролиферацией принадлежит внетканевым уров-
ням регуляции, действие которых реализуется через внутритка-
невые механизмы.
Участие кейлонов в механизме тканевого контроля пролифе-
рации подтвержается обнаруженным ритмическим изменением
пролиферативных процессов. Это предположение было высказа-
но W.S.Bullough в 1969 г. Согласно автору, суточный ритм мито-
тической активности зависит от состояния в тканях комплекса
кейлон — адреналин, причем основное значение отводится рит-
мичности колебаний в тканях концентрации адреналина. Соглас-
но этой гипотезе, ведущая роль в регуляции ритма митозов при-
надлежит организменному, а не тканевым факторам.
Ю.М.Романов и др.(1984) пришли к выводу, что созревание
эпидермиса приводит к становлению функциональной активности
клеток и что комплекс рецептор — кейлон может участвовать также
в организации пространственной структуры ткани (например, эпи-
дермально-пролиферативных единиц), выполняя при этом функ-
ции контактинов (Маленков, Ямскова и др., 1977) или адгезивных
факторов. Данное предположение подтверждается тем, что незна-
чительное повреждение эпидермиса приводит к массовому переме-
щению клеток в верхние слои, при котором утрачиваются контакты
между клетками и наступает пространственная дезорганизация эпи-
дермиса, Через определенное время происходит восстановление
структуры эпидермиса за счет клеток ростового слоя. Сходство
процессов морфогенеза и регенерации отмечается многими автора-
ми, что указывает на общность их реализации. Для обоснования
этой картины S.Bertsch и F.Marks (1974) выдвинули гипотезу, со-
гласно которой в процессе гистогенеза тканей камбиальные клетки
(клетки — мишени для кейлонов) представлены в основном плюри-
потентными стволовыми эпидермоцитами, нечувствительными к
действию кейлонов. В процессе развития происходит замена этой
популяции клеток на другую — чувствительную к ингибитору. При
регенерации, согласно авторам, обратная замена популяции являет-
ся следствием дедифференцировки.
В противовес приведенной гипотезе Ю.А.Романов и др.
(1984) выдвинули гипотезу, которая исходит из того, что веду-
щим в организации пространственной структуры, появлении чув-
ствительности эпидермоцитов к кейлонам и повреждению целост-
ности ткани является отсутствие или наличие у клеток мембран-
ных рецепторов к кейлонам. В случае гистогенеза должно проис-
ходить их становление, при регенерации же тканей рецепторы не
утрачиваются, а наступает диссоциация ксйлона и рецептора, что
способствует удалению ингибитора из ткани и последующей про-
лиферации. Представление о кейлонах как об адгезивных факто-
рах высказывалось и раньше, но в основу было положено пред-
ставление об их сходстве. Согласно гипотезе Ю.А.Романова и др.
(1984), основную роль играет кейлонспецифический рецептор,
который появляется на мембране клетки в процессе гистогенеза
позже, чем кейлоны, и имеет, по-видимому, определенную ско-
рость обновления. Этот рецептор изменяется или отсутствует в
определенные периоды клеточного цикла, а также в трансформи-
рованных клетках. С нашей точки зрения, необходимо учесть,
что степень дифференцировки клеток определяет зрелость мор-
фогенетической картины, поэтому при регенерации в силу омоло-
жения клеток появляется пространственная дезорганизация эпи-
дермиса, которая по мере созревания нормализуется. Кейлоны
синтезируются дифференцированными клетками, поэтому омоло-
жение приводит к снижению содержания кейлонов и разруше-
нию отрицательной обратной связи между дифференцированны-
ми и недифференцированными клетками. Данные показывают,
что молекулы адгезии появляются в результате дифференциров-
ки клеток. Согласно Ю.А.Романову и др., включение кейлонного
механизма происходит после того, как программа гистогенеза ис-
черпывается и ткань переходит на саморегуляцию поддержания
постоянства клеточных элементов, из которых она состоит.
Делая обобщение, Ю.А.Романов и др. (1984, с. 140) пишут:
«В общем виде предлагаемая нами гипотеза сводится к тому, что
в процессе гистогенеза клетки приобретают способность синтези-
ровать кейлон, а после окончания развития ткани — отвечать на
его действие, что связано с развитием в клетках рецепторов, спе-
цифически реагирующих на эндогенные ингибиторы. С этой ги-
потезой не согласуются данные, полученные на птицах и низших
позвоночных, которые свидетельствуют о существовании чувстви-
тельности эмбриональных клеток печени, миокарда, кишки и
пронефроса к действию соответствующих кейлонов, полученных
из тех же органов взрослых животных».
Противоречие между гипотезой и фактами опровергает предло-
женную гипотезу. Факты же в данном случае подтверждают поло-
жение о том, что в тканевой системе существует отрицательная об-
ратная связь между дифференцированными и незрелыми, низко-
дифференцированными клетками. Можно предложить такую мо-
дель. По мере дифференцировки клеток, в процессе гистогенеза
ткани, при достижении определенного численного состава и степе-
ни дифференциации они выделяют определенную дозу кейлона,
митозингибирующий эффект которого достигает необходимой силы
для удержания пролиферации клоногенных клеток под контролем.
Иначе говоря, количество дифференцированных клеток определя-
ет количество кейлона и его митозингибирующий эффект. Такая
взаимосвязь между количеством дифференцированных, недиффе-
ренцированных клеток и дозой кейлонов и факторов роста позволя-
ет удерживать тканевый гомеостаз и воспроизводить его.
Положение о том, что кейлоны появляются в результате диф-
ференцировки клеток (т.е. синтезируются зрелыми клетками) и,
наоборот, исчезают при омоложении ткани, подтверждается мно-
гочисленными данными. Во многих экспериментах показано, что
кейлонная активность исчезает в регенерирующей ткани и в опу-
холевых узелках. В одном из экспериментов для повреждения
эпидермиса использовали три типа воздействия: удаление диф-
ференцированных слоев с помощью липкой ленты, аппликации
кротонового масла и MX. Во всех трех экспериментах Огкейлон-
ная активность исчезала (Rohrbach et al., 1976). Уменьшение
концентрации (или активности) кейлонов обнаружено также при
гепатоканцерогенезе (Volm et aL, 1969).
В ряде экспериментов было показано (Barbason et al., 1976,
1977, 1979), что на ранних этапах канцерогенеза еще сохранен кей-
лонный механизм регуляции, но на стадии формирования опухоле-
вых узелков этот механизм нарушается. На основании данных по
изменению кейлонной активности при канцерогенезе Ю.А.Романов
и др. (1984, с. 158) делают следующий вывод, они пишут: «Данные
о корреляции между нормальным функционированием гомеостати-
ческого механизма и синтезом биологически активного гепатоциар-
ного кейлона в различные периоды канцерогенеза позволяют пред-
положить первопричинность изменений в системе кейлонной регу-
ляции деления клеток при злокачественном росте. Например, неод-
нократно высказывалось предположение о том, что канцерогенный
фактор избирательно повреждает кейлоны».
В данной гипотезе, с нашей точки зрения, верно отмечается
корреляция между опухолеобразованием и биологической актив-
ностью кейлона, но из данных не следует, что механизм рака
обусловлен повреждением молекул кейлонов канцерогенами. С
позиции тканевого подхода имеющиеся данные позволяют выдви-
нуть следующую концепцию. Стимуляция хронической пролифе-
рации в ткани в результате канцерогенного воздействия вызывает
омоложение ткани, однако молодые клетки не синтезируют кей-
лоны, поэтому концентрация кейлона в регенерирующих и опу-

<< Пред. стр.

страница 14
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Copyright © Design by: Sunlight webdesign