LINEBURG


<< Пред. стр.

страница 13
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

ные ткани: например, диссоциированные клетки щитовидной же-
лезы мышей, интенсивно продуцирующие тиреоглобулин, при
введении в легкие животным пролиферировали, подобно метаста-
зирующим клеткам.
Американский ученый I.Damjanov (1991) с целью получения те-
ратокарцином привил мышиные эмбрионы на стадии прегаструлы
под капсулу почки сингенным взрослым мышам. Организм реципи-
ента не регулировал пролиферацию таких клеток, которые приоб-
ретали свойства злокачественных опухолей. Автор сделал вывод,
что злокачественность может развиваться без участия механизмов
вирусного или химического канцерогенеза и не сопровождаться ге-
нетической трансформацией, т.е. злокачественность может разви-
ваться, минуя необратимые генетические изменения. Рассмотрен-
ные данные доказывают, что тканевая теория гормонального рака
имеет достаточно хорошую экспериментальную обоснованность, в
частности это относится к данным о проявлении злокачественности
изолированных стволовых клеток, неподвергаемых канцерогенно-
му воздействию. К этой группе примыкает такое явление, как спон-
танная малигнизация in vitro, где также отсутствует какой-либо
канцероген. Две группы данных коррелируют между собой и под-
тверждают положение о достаточности нарушения тканевого конт-
роля в качестве условия и причины трансформации.
4. Роль эмбрионализации ткани
в механизме опухолеобразования

Картина морфологических изменений ткани в процессе канце-
рогенного воздействия характеризуется закономерными стадиями
тканевой деградации. С. Bruni (1973) дает такое описание реак-
ции клеток печени в процессе канцерогенеза, индуцированного
диэтилнитрозамином. Первой реакцией (3 — 5 дней) на канцеро-
ген было возникновение некрозов и волны митотической активно-
сти. Один тип клеток напоминал нормальные гепатоциты, другой
резко отличался от них небольшим размером, ничтожным содер-
жанием гладкой цитоплазматической сети и не имел полигональ-
ной формы. На 98-й день они уже почти не имели гладкой и зер-
нистой цитоплазматической сети и в них преобладали свободные,
не связанные с мембранами рибосомы. Подобные клетки встреча-
ются только в эмбриональной печени, и из них впоследствии
формируются опухолевые узлы. Автор сделал вывод, что в дан-
ном случае имеет место не дедифференцировка, а, наоборот, за-
держанная дифференцировка, сохранение состояния морфологи-
ческой незрелости.
Точку зрения, согласно которой омоложение ткани связано не
с обратным развитием дифференцированных клеток, а с блоки-
ровкой нормальной дифференцировки, обосновывает также
Д.С.Саркисов (1977). Хорошо известны ставшие классическими
результаты Г.И.Абелева (1971). Он показал, что в регенерирую-
щей печени мышей возобновляется синтез ?-фетопротеина, ха-
рактерного для эмбриональной печени. Данный факт подтверж-
дает положение тканевой модели о том, что опухолевые клетки
происходят из клоногенных низкодифференцированных клеток
при нарушении тканевого контроля.
Согласно В.С.Шапоту (1975), химические канцерогены дейст-
зуют двояко. На первом этапе они выступают как токсические
агенты, выводящие из строя большую или меньшую группу высо-
кодифференцированных клеток. В ответ возникает волна митозов
в соседних зонах, и тут же канцероген или его метаболит пора-
жает делящиеся, относительно незрелые клетки, вызывая их нео-
пластическую трансформацию.
Сходные данные описывает Iwasaki с соавт. (1972), изучав-
ший канцерогенез в печени, вызванный З-метил-4-диметиламино-
азобензолом. Вначале отмечались дегенерация и исчезновение ге-
патоцитов, замещавшихся пролиферирующими овальными клет-
ками уже через 2 недели после введения канцерогена, которые
затем сменялись мелкими гепатоцитами, образующимися в пери-
портальной области, но постепенно распространившимися к цент-
ральной вене большинства печеночных долей. Эта острая фаза
гепатоканцерогенеза совпадала по времени с обнаружением а-фе-
топротеина в сыворотке крови. Описанные мелкие гепатоциты
характеризовались редуцированной гладкой цитоплазматической
сетью и преобладанием свободных рибосом.
Таким образом, в процессе хронической пролиферации проис-
ходит постепенная репопуляция клеточного состава: дифферен-
цированные клетки заменяются на недифференцированные. Нор-
мальное функционирование гомеостаза обеспечивается при усло-
вии поддержания правильной структуры — т.е. определенной
пропорции между стволовыми, коммитированными и дифферен-
цированными клетками. Эта пропорция может колебаться до ка-
кого-то предела, превышение которого приводит к нарушению
отрицательной обратной связи, контролирующей деление стволо-
вых клеток, поскольку соотношение ФР/ кейлоны зависит от
соотношения стволовых и дифференцированных клеток. Эмбрио-
нализация ткани выступает в качестве негативного, деструктив-
ного фактора, прогрессия которого в ходе канцерогенного воз-
действия и повышенной пролиферации выводит тканевую регу-
ляцию из строя. Этот механизм имеет динамическую количест-
венную сторону, которая прогрессирует при высокой пролифера-
ции, соответствующей канцерогенному профилю. Какие-либо
специфические признаки начальных стадий оказываются размы-
тыми, неотличимыми от неопухолевых регенераторных процес-
сов, поскольку накопление количественных изменений долгое
время может не сказываться на функционировании гомеостаза.
Это обусловливает незаметность, неспецифичность перехода от
одного качественного состояния к другому. В данном случае ка-
чественный скачок определяется количественным накоплением
низкодифференцированных клеток.

5. Концепция иммунологического надзора
и ее критика
Насколько оправданно представление о раковой клетке как о
чужеродном элементе в организме? Очевидно, назрела необходи-
мость в связи с накопившимися новыми данными пересмотреть
роль иммунитета в механизме канцерогенеза.
Концепция иммунологического надзора, выдвинутая лауреа-
том Нобелевской премии Ф.Бернеттом, исходила из того, что
причина трансформации обусловлена мутациями соматических
клеток (либо раковая клетка возникает за счет внесения чуже-
родных генов вирусами). Иначе говоря, раковые клетки — это
мутировавшая порода клеток, поэтому возникновение рака зави-
сит от состояния иммунной системы, которая в норме постоянно
уничтожает эти клетки в организме.
Одно из достижений теории онкогена — выявление того, что ра-
ковые гены присущи каждой нормальной клетке, а концепция «до-
зы гена» говорит о количественном изменении онкобелка. Этот
факт разрушает основание теории иммунологического надзора Бер-
нетта, поскольку изменение дозы гена не делает его чужеродным.
Если онкогены, их проявление не являются чужеродными для нор-
мальных клеток, то иммунная система и не должна опознавать эти
клетки. Исчезает противоопухолевая функция иммунитета, по-
скольку отсутствуют чужеродные гены и их продукты.
Многочисленные экспериментальные данные показали: при
сравнении опухолевых клеток с недифференцированными клоно-
генными клетками отличия не обнаруживаются. Если говорить о
необратимых повреждениях онкогенов с позиции концепции «до-
зы гена», которая основывается на увеличении активности онко-
гена без изменения структуры синтезируемого белка, продукта
этого онкогена, то, по существу, в ней разбивается старая основа,
т.е. представление о чужеродности раковых клеток, на которой
базировалась теория Бернетта. Иначе говоря, если отсутствует
измененный онкобелок, то иммунитет не срабатывает (предпола-
гаемая роль в канцерогенезе аннулируется), в этом смысле кон-
цепция «дозы гена» опровергает основание концепции «иммуно-
логического надзора» Бернетта.
Аргументы против теории иммунного контроля вносят экспе-
риментальные и клинические данные. Ж.Матэ (1983) прямо
формулирует вопрос: «Если иммунитет защищает организм от
раковых клеток, то почему же все-таки люди болеют раком?»
Можно было бы предположить, что болеют лишь те, у кого ос-
лабла иммунная система, но в эксперименте рак можно вызвать у
организма независимо от силы иммунной системы.
Образно выражаясь, на шахматной доске оказалось несколько
лишних фигур, не имеющих отношения к игре. Одной из них яв-
ляется представление о специфической противоопухолевой роли
иммунитета в опухолеобраэовании. Если учесть, что фенотип
стволовой клетки идентичен фенотипу опухолевой, то иммунитет
должен был бы уничтожать стволовые клетки, что парадоксаль-
но. Ситуация заключается в следующем: вначале в круг подозре-
ваемых факторов вводится лишняя фигура, затем ее никак не из-
влечь, хотя аргументов против найдено много.
Основным доводом, подкрепляющим традиционное представ-
ление, служит следующий аргумент: если иммунодепрессант сни-
жает компетентность иммунной защиты, то закономерно происхо-
дит усиление канцерогенного воздействия и увеличение роста
опухоли. Однако, как заметил французский онколог Ж.Матэ
(1980), «многие иммунодепрессанты являются канцерогенными
факторами». Этот факт позволяет по-иному интерпретировать
данные, которые, как предполагалось, подтверждали концепцию
иммунологического надзора. А именно: введение иммунодепрес-
санта-канцерогена усиливает опухолеобразование прямым обра-
зом, усиливая пролиферацию, а не действует опосредованно, че-
рез иммунитет.
Затрагивая этот вопрос, Ю.М.Соловьев и др. (1988, с.8) пи-
шут: «Еще совсем недавно, казалось бы, достаточно убедительно
аргументировалась концепция иммунного надзора. Но уже полу-
чены данные, свидетельствующие против важной роли иммуноло-
гического надзора в возникновении опухолей». Представление о
том, что активизация онкогенов делает опухолевую клетку чуже-
родной для иммунитета, опровергается на основе молекулярно-
генетических данных. По этому вопросу И.М.Чумак (1986,
с.286) пишет: «Онкогенами могут быть только те регуляторные
гены, которые при аномальной экспрессии не слишком сильно
меняют набор иммунных детерминант на поверхности клетки».
Этот довод вполне справедлив, поскольку сильное изменение им-
мунных детерминант, которое опознается иммунной системой,
приведет к уничтожению опухолевых клеток.
К фактам, свидетельствующим против представлений о защит-
ной роли иммунитета в опухолеобразовании, добавляется еще один.
Следовало ожидать, что у тех организмов, у которых отсутствует
тимус в связи с наследственной аномалией, чаще должен был бы
развиваться рак. Однако у бестимусных мышей отсутствуют спон-
танные опухоли, а частота рака не выше, чем у имеющих полную
систему иммунитета (Быковская, Грутенко, 1982).
Давая общую оценку роли иммунитета в опухолеобразовании,
Т.И.Авдеева и др. (1985, с.4) пишут: «Теория «иммунного над-
зора» в том виде, в котором была предложена Бернеттом, под-
вергалась справедливой критике и сейчас в значительной мере
пересмотрена. По-видимому, господствующим стало представле-
ние о весьма слабой иммуногенности (или ее отсутствии) боль-
шинства спонтанных опухолей».
Рассмотрим ряд факторов, заставляющих усомниться в верно-
сти положений концепции иммунного надзора. По мере развития
представлений стало известно, что основной функцией Т-лимфо-
цитов является реакция на опухолевые трансплантаты, которая
носит двойственный характер: наряду с цитотоксическим дейст-
вием было обнаружено стимулирующее рост опухоли действие
(Prehn, Lappe, 1971; Prehn, 1972).
Иммунное распознавание опухолевых клеток, содержащих
специфический трансплантационный опухолевый антиген, воз-
можно при введении довольно значительного числа опухолевых
клеток (обычно больше 105 клеток). Однако в литературе описа-
но (Old et al., 1962) парадоксальное явление «проскальзывания»
(«sneaking through») опухоли, которое состоит в том, что иногда
меньшие дозы введенных животным опухолевых клеток привива-
ются лучше, чем несколько большие дозы тех же клеток. Крити-
ки концепции иммунологического надзора считают феномен
«проскальзывания» опухоли серьезным аргументом против воз-
можности эффективного надзора в отношении небольшого числа
или единичных опухолевых клеток (опухоли in situ) (Moller,
1976; Prehn, 1976).
Вопреки ожиданию частота спонтанных опухолей у бестимус-
ных мышей оказалась такой же низкой, как и у нормальных
(Stutman, 1974,1975; Rygaard, Poulsen, 1976).
Если остановиться на точке зрения, что иммунитет — это сис-
тема, которая обеспечивает контроль за раковыми клетками, то
такие процессы, как ускоренная длительная пролиферация, омо-
ложение ткани, проблема предрака, а вместе с ней клиническая
картина опухолеобразования, не попадают в поле внимания в те-
оретическом плане, поскольку это процессы тканевого уровня.
Выяснить роль предрака в механизме канцерогенеза с позиции
иммунного надзора также не удается. И наоборот, если принять
во внимание тканевые изменения, роль хронической пролифера-
ции, омоложение клеток, то обращение к особой роли иммуните-
та для объяснения механизма рака становится излишним. Пред-
полагаемый контроль иммунитета за появлением раковых клеток
на самом деле осуществляется механизмом тканевого контроля.
Как теоретически обосновать переход от одного механизма к дру-
гому? Контролируя качественный аспект постоянства организма,
иммунитет не предназначен для контроля количественного соста-
ва ткани. Такие изменения для иммунитета незаметны, образно
говоря, у него нет датчиков, реагирующих на количественный
параметр, но, накапливаясь, эти изменения приводят к качест-
венным скачкам — нарушению контроля пролиферации.
Тканевая теория делает переориентацию на количественное
постоянство, которое определяет качественное состояние тканей,
контролируемое тканевым гомеостаэом. Качественному измене-
нию контроля пролиферации предшествует длительный период
накопления количественных изменений в виде замены дифферен-
цированных клеток на недифференцированные. Если вспомнить
о закономерности перехода количественных изменений в качест-
венные, то перед нами еще один пример. Здесь уместно ввести
понятие «критической массы», используемое в ядерной физике.
При накоплении определенной массы недифференцированных
клоногенных клеток в процессе прогрессирующей эмбрионализа-
ции тканевый гомеостаз выходит из строя, что приводит к некон-
тролируемому опухолевому росту.
Таким образом, чтобы сохранить иммунологическую концеп-
цию, надо сохранить старую схему трансформации, в которой пред-
полагаются мутации как причина рака, если же перейти к тканевой
модели, то это приводит к отказу от представлений о противоопухо-
левой роли иммунитета в канцерогенезе. Такова альтернатива вы-
бора моделей, поскольку существует логическая сцепленность, кор-
реляция между фактами и теоретическими положениями.
С позиции тканевой модели эффект «проскальзывания» опу-
холи можно объяснить следующим образом. Необходимость вве-
дения большого числа клеток обусловлено очень незначительным
числом стволовых клоногенных клеток, которые определяют ус-
пех прививания опухоли, причем часть из этих клеток находится
в неактивном состоянии. Если же взять фракцию, обогащенную
стволовыми активизированными клетками, то число клеток, ко-
торые необходимо ввести, резко сократится, т.е. пересчет надо
вести не по отношению к абсолютному числу вводимых опухоле-
вых клеток, а по отношению к доле активизированных, клоно-
генных стволовых клеток.


6. Неспецифический характер
вирусного канцерогенеза
В рамках тканевой модели удается по-новому объяснить меха-
низм вирусного канцерогенеза, в частности такой не поддающий-
ся объяснению феномен, как отсутствие в ряде случаев вирусного
генома в опухолевых клетках. В тканевой модели предполагает-
ся, что клетки, подвергающиеся деструкции, и клетки, выходя-
щие из-под контроля, — это разные пулы клеток. В ответ на ги-
бель клеток усиливается пролиферативная реакция, которая в
конечном итоге приводит к разрушению тканевого гомеостаза и
развитию опухолеобразования. Такой механизм трансформации
не предполагает, чтобы в раковых клетках находился вирусный
геном, встроенный в ДНК. Известно, что многие вирусы вызыва-
ют цитопролиферативный эффект, следовательно, вирусы вызы-
вают опухолеобразование опосредованно, путем нарушения тка-
невого гомеостаза и неконтролируемого роста клоногенных кле-
ток, т.е. неспецифично. Почему не все вирусы вызывают рак?
Очевидно, в рамках тканевого подхода ответ можно дать
один: цитопролиферативный эффект должен соответствовать
канцерогенному профилю, если он ниже необходимого уровня,
то рак не возникает либо не переходит в злокачественный.
Аргументом, подтверждающим данную точку зрения, может
быть тот факт, что один и тот же вирус способен вызывать раз-
ные виды опухолей. Например, вирус Эпштенна — Бара при
снижении иммунитета (Schwartz, 1979) и стимуляции деления В-
лимфоцитов (вследствие перенесения малярии) вызывает лимфо-
му Беркита. При наличии генетической предрасположенности он
же индуцирует возникновение рака носоглотки. При определен-
ной же степени иммунологической реактивности под его воздей-
ствием возникает доброкачественный пролиферативный самоог-
раничивающийся процесс — инфекционный мононуклеоз.
Способность одного и того же вируса вызывать разные формы
опухолеобразования подтверждает концепцию канцерогенного
профиля.
Имеется еще ряд данных по вирусному канцерогенезу, гово-
рящих в пользу тканевой модели. У некоторых вирусов отсутст-
вуют трансформирующие гены, однако они вызывают рак.
Иногда вирус присутствует в цитоплазме, не внедряясь в ге-
ном опухолевых клеток, в то время как предполагаемый меха-
низм основан на другом способе трансформации. В этом ряду
фактов следует рассматривать такое парадоксальное явление, как
отсутствие вирусного генома в ряде случаев при вирусном канце-
рогенезе в раковых клетках. Этот факт опровергает вирусогене-
тическую теорию и теорию онкогена, поскольку они предполага-
ют обязательное присутствие вируса в опухолевых клетках. И,
наоборот, эти факты подтверждают тканевую теорию.


7. Проблема тканевой регуляции пролиферации
Вопрос о регуляции размножения клеток в механизме канце-
рогенеза занимает центральное место. Это обусловлено тем, что
пролиферация является важнейшим процессом, обеспечивающим
воспроизводство тканей и органов, а ее нарушение приводит ко
многим патологиям, одной из которых является рак. Обычно ак-
цент делается при выяснении причин канцерогенеза на поврежде-
нии онкогенов, однако регуляция размножения и дифференци-
ровки клеток осуществляется на тканевом уровне механизмом го-
меостаза. Управление клеточным размножением осуществляется
стимуляторами митоза (ФР) и ингибиторами (кейлонами) проли-
ферации. Основным механизмом регуляции по принципу обрат-
ной связи является кейлонный механизм.
Кейлонная система ткани является важнейшим звеном управ-
ления делением клеток, через которую реализуется действие ре-
гулирующих факторов. Различные ткани характерируются нео-
динаковым уровнем пролиферативных процессов, что проявляет-
ся в изменении интенсивности размножения клеток в онтогенезе
и при репаративной регенерации. Пролиферативный ответ на
действие стимуляторов репродукции клеток, например гормонов,
также варьирует в разных тканях. Обнаружены различия в пара-
метрах митотического цикла клеток в быстро и медленно обнов-
ляющихся тканях. Количественные соотношения между популя-
циями пролиферирующих и покоящихся клеток также оказались
неодинаковыми. Ткани отличаются по параметрам суточных рит-
мов пролиферативных процессов. Это свидетельствует о присут-
ствии в тканях механизмов регуляции размножения клеток, кото-
рые обладают тканеспецифичностью.
В результате решения вопроса о биологической регуляции стали
широко использоваться идеи кибернетического и системного подхо-
да. Основным элементом такой регуляции является наличие отри-
цательной обратной связи, что делает всю систему замкнутой на са-
му себя, позволяет удерживать постоянство через взаимную корре-
ляцию частей относительно друг друга. Идея регуляции размноже-
ния клеток на основе принципа отрицательной обратной связи по-
лучила развитие в работах ряда ученых (Weiss, Kavanau, 1957;
Iversen, 1960). Основным итогом этих исследований явился вывод,
что в тканях должны присутствовать вещества, участвующие в ре-
гуляции пролиферации клеток путем ее ингибирования.
Жизнь организма, функционирование различных систем, ор-
ганов, клеток — все многообразие реакций сопровождается заме-
ной старых структур новыми, их обновлением, или регенера-
цией. Регенерацию следует рассматривать в качестве основы ком-
пенсаторно-приспособительных процессов, обеспечивающих со-
хранение гомеостаза. Согласно Д.С.Саркисову (1977), все много-
образие уровней развертывания регенерации у млекопитающих
может быть представлено в следующем виде: 1) молекулярная
регенерация; 2) внутриорганоидная регенерация; 3) органоидная
регенерация (увеличение числа органоидов и гиперплазия ядер-
ного аппарата); 4) клеточная регенерация (деление клеток).
Какова доля внутриклеточных и клеточных регенаторных
процессов?
Например, в кишечном эпителии, в кроветворных органах и
других тканях физиологическая и репаративная регенерация обес-
печивается за счет клеточного размножения. В миокарде и в некото-
рых отделах нервной системы гибель одних клеток восполняется за
счет наращивания числа ультраструктур в сохранившихся клетках
(гиперплазия), т.е. органоидного типа внутриклеточной регенера-
ции. Можно выделить три основные группы тканевых структур ор-
ганизма в зависимости от особенностей регенераторной реакции. В
первую входят органы и ткани, в которых регенераторная реакция
выражается в форме новообразования клеток. Это эпителий кожи,
костный мозг, костная ткань, эпителий тонкой кишки, лимфатиче-
ская система и др. Ко второй группе, занимающей промежуточное
положение, относятся органы, в которых физиологические и осо-
бенно репаративные регенераторные процессы развертываются как
в форме клеточной, так и внутриклеточной регенерации; к ним от-
носятся печень, легкие, почки, надпочечники, скелетная мускула-
тура и др. В третью группу включаются органы, в которых домини-
рует внутриклеточная регенерация, — это миокард, центральная
нервная система. Для третьей группы злокачественные новообразо-
вания нехарактерны.
Принципиальное значение имеет скорость регенераторных
процессов и длительность процесса, поскольку они определяют
прогрессию эмбрионализации. Регенераторные процессы сопро-
вождаются омоложением клеток. Смысл понятия дедифференци-
ровки передается такими выражениями, как «видимое упрощение
или утрата структур», •«омоложение», приобретение клетками
«эмбриональных признаков», «утрата клетками ряда морфологи-
ческих признаков», «утрата ряда признаков специализации».
Согласно точке зрения Д.С.Саркисова (1977), дедифференци-
ровку можно объяснить тем, что происходит блокировка созрева-
ния клеток, а не возврат зрелых клеток к эмбриональному состо-
янию. Анализируя этот вопрос, Д.С.Саркисов (1977, с. 155) пи-
шет: «...возможность «дедифференцировки» зрелых клеток ста-
новится весьма сомнительной, а возникновение структурно-функ-
циональных аномалий различных клеточных элементов должно

<< Пред. стр.

страница 13
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Copyright © Design by: Sunlight webdesign