LINEBURG


<< Пред. стр.

страница 12
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

терпретирующие их, свидетельствуют о связи между гормональ-
ным дисбалансом, компенсаторной гиперстимуляцией пролифера-
ции и раком. Иначе говоря, длительный промоторный эффект
гормонального воздействия оказывается достаточным условием
для развития опухоли.
Анализируя роль пролиферативного эффекта гормонов,
И.Т.Терещенко и А.П.Кашулина (1983, с.23) пишут: «Все про-
лиферативно активные гормоны в определенных условиях и при
достаточной настойчивости экспериментатора могут стать причи-
ной нарушения регуляторных механизмов клеточного деления и
дифференцировки, приводящего к малигнизации ткани... Тем не
менее некоторые авторы склонны рассматривать гормоны лишь
как факторы... способствующие ему (раку. — А.Ч.)... ставится
под сомнение зависящая от дозы и продолжительности введения
возможность прямого перехода от физиологического действия
гормонального препарата к канцерогенному».
Изучение механизма регуляции размножения клеток с по-
мощью метода ауторадиографии позволило сделать заключение,
что гормоны являются митотическими регуляторами клетки
(Алов, 1964; Епифанова, 1965; Лагучев, 1970).
Влияние гормонов на процессы клеточного деления зависит как
от продолжительности действия гормонов, так и от их дозировки.
Это особенно наглядно видно на примере изменения митотической
активности эпителия матки на протяжении астрального цикла.
Роль пролиферации как фактора канцерогенеза выявляется
на основе следующих корреляций: 1) дисгормональные опухоли
вызывают лишь те гормоны, которые стимулируют пролифера-
тивные процессы в нормальных тканях; 2) установлена связь
между развитием рака молочной железы, рака матки и длитель-
ной гиперэстрогенизацией, между появлением опухоли яичника и
семенников и повышением уровня гонадотропных гормонов гипо-
физа, между образованием опухолей надпочечников и щитовид-
ной железы и высоким содержанием адренокортикотропного и
тиреотропного гормонов гипофиза; 3) повышенная гормональная
активность надпочечников, особенно секреция ими эстрогенов,
вызывает усиленную пролиферацию в ткани молочной железы у
кастрированных мышей, что создает условие для возникновения
рака молочной железы (Самуджян, 1973).
Ряд данных демонстрирует, что гормональная стимуляция про-
лиферации высокого уровня и длительности является необходи-
мым и достаточным условием для трансформации. Хорошо извест-
ны результаты опытов, в которых под капсулу селезенки кастриро-
ванной самки крысы пересаживали яичники другого животного.
Орган приживлялся и продуцировал эстрогены, но они попадали в
v.porta и сразу разрушались в печени, не достигая гипофиза. В ре-
зультате нарушалась координация функций обеих желез по меха-
низму обратной связи, что приводило к гиперпродукции аденогипо-
физом гонадотропных гормонов, т.е. к поддержанию постоянно
действующего стимула к пролиферации фолликулярного эпителия
яичников. Уже через 157 дней в трансплантате появились неопла-
стические клетки желтого тела, превращавшиеся в лютеому на про-
тяжении 300 дней. У некоторых животных наряду с лютеомой воз-
никали доброкачественные гранулемы (Шапот, 1975).
Сходные данные получены при изучении гиперпластических
узелков молочной железы мышей. Эти узелки возникали в ре-
зультате продолжительного стимулирования пролиферации либо
эстрогенами и прогестероном, либо имплантированным гипофи-
зом. Введение метилхолантрена мышам с гиперпластическимн уз-
лами приводило к образованию опухолей в последних, причем
выход опухолей зависел от интенсивности пролиферации в узлах
(Adamson et al., 1971).
Длительная стимуляция пролиферации, приводящая к опухо-
лям молочных желез, обусловливает усиление секреции гипофи-
зарных маммотропинов, что приводит к резкой стимуляции секре-
ции в эпителии желез. Развивается кистозное расширение желези-
стых структур, образование незрелых долек. И наоборот, если уси-
ленная секреция не сопровождается усиленной пролиферацией
эпителия молочных желез, то аномальные структуры в молочных
железах не появляются, а образование опухолей тормозится.
Таким образом, накопленные данные позволяют выявить цепь
последовательных стадий развития гормонального рака. Началь-
ное звено связано с нарушением гормональной регуляции на
уровне организма. Результатом такого нарушения является дли-
тельная хроническая стимуляция пролиферации, которая приво-
дит к нарушению блокировки дифференцировки клеток. Фазы
ускоренной пролиферации и нарушения дифференцировки взаи-
мосвязаны и являются общими также и для негормональных опу-
холей. Следовательно, специфика гормонального рака состоит в
его первой фазе, т.е. механизме гормонального дисбаланса, в ре-
зультате которого инициируется хроническая пролиферация в
ткани гормонозависимого органа. Начиная со стадии избыточной
хронической пролиферации, все виды опухолеобразования разви-
ваются по общему механизму, описываемому тканевой моделью.
Отметим, что о роли обусловленного гормонами нарушения
дифференцировки свидетельствует, в частности, предотвращение
индукции опухолей препаратами ретинола, способствующего со-
хранению дифференцированного состояния эпителиальных кле-
ток молочных желез (Moon et al., 1977).
Как оценивается в литературе роль гормональной стимуля-
ции пролиферации при раке? Большинство ученых отдают пред-
почтение точке зрения, согласно которой гормоны лишь создают
условия для реализации инициированных клеток, сама инициа-
ция при этом осуществляется пока неизвестным «истинным» кан-
церогеном генотоксического действия. Анализируя этот вопрос,
В.И.Самойлов (1981) пишет: «Ни в одном случае эндокринного
канцерогенеза нельзя исключить возможность того, что роль гор-
монов сводится к поддержанию определенного дифференциро-
ванного состояния и пролиферации клеток на разных стадиях их
опухолевого превращения под действием какого-то неэндокрин-
ного онкогенного агента» (с. 110).
Согласно точке зрения известного французского онколога
Ж.Матэ (1983), чрезмерная стимуляция гормонами размножения
клеток является причиной канцерогенеза в качестве условия наря-
ду с мутацией или вирусом, т.е, играет роль промоторов. Причем
вначале опухолеобразование обратимо и зависит от гормональной
стимуляции уровня пролиферации. Характеризуя роль гормонов и
других канцерогенов, Ж.Матэ (1983, с.84) пишет: «ДНК клетки
должна находиться в состоянии удвоения, что может облегчить
внедрение в нее вирусной ДНК. Этим объясняется не только роль
канцерогенных факторов (в частности, гормонов), действие кото-
рых основано на стимуляции размножения клеток чувствительной
к ним ткани, но и роль некоторых воздействий, разрушающих клет-
ки (например, излучения), поскольку истощение, которое они вы-
зывают, сопровождается компенсаторным размножением».
Обратим внимание, что Матэ объединяет митогенное и канцеро-
генное воздействие, вызывающее гибель клеток, поскольку ткань
отвечает на эти воздействия однотипной реакцией — компенсатор-
ной пролиферацией. Это объединение на основе ответной реакции
ткани различных по характеру действия канцерогенов является
первым шагом к выявлению механизма общего знаменателя, а
именно реакции тканевого гомеостаза в виде компенсаторной про-
лиферации на самые различные канцерогенные воздействия. Такой
единый ответ и является механизмом, который унифицирует дейст-
вие канцерогенов, нивелирует их различие, что соответствует пред-
ставлению о механизме общего знаменателя.
Согласно точке зрения В.М.Дильмана и соавт. (1989, с.119),
гормоны не являются канцерогенами, а выступают в роли промо-
торов. Они пишут: «Гормоны.., не вызывают необратимых или
стойких изменений в генетическом аппарате... Но для возникно-
вения злокачественной трансформации клетки необходимо по-
вреждение генетического аппарата...»
В процессе опухолевой прогрессии проявляется одно из ха-
рактерных свойств опухолеобразования — увеличение степени
автономности опухоли. В гормональных опухолях это явление
связывают с постепенной утратой чувствительности опухолей к
гормонам в результате исчезновения рецепторов гормонов на кле-
точной поверхности. Каков механизм этого явления? Рассмотрим
вопросы, связанные с механизмом действия рецепторов, на при-
мере стероидных гормонов.
Согласно принятой точке зрения, схема действия стероидных
гормонов такова: циркулирующий в кровотоке комплекс белок
крови — стероид диссоциирует на белок и свободный стероид,
который является биологически активной формой гормона. Сво-
бодный стероид проникает через мембрану клетки, в цитоплазме
связывается с рецептором, а образующийся комплекс переходит
в ядро, что определяет специфический ответ клетки (Бассалык,
Дягтярь, 1987). Данный механизм проникновения стероидных
гормонов в клетку является общепринятым.
Анализируя этот вопрос, Альберте Б. и соавт. (1987) пишут:
«Такая разница в растворимости обусловливает фундаментальные
различия в механизмах воздействия этих двух классов молекул на
клетки-мишени. Водорастворимые молекулы... связываются со спе-
цифическими белковыми рецепторами на клеточной поверхности.
Напротив, стероидные и тиреоидные гормоны гидрофобны и, отде-
лившись от белка-носителя, могут легко проходить через плазмати-
ческую мембрану клетки-мишени. Эти гормоны связываются со
специфическими белковыми рецепторами внутри клетки» (с.257).
Вопрос о местонахождении рецепторов к стероидным гормо-
нам еще не решен. С нашей точки зрения, имеются основания
для выдвижения альтернативной гипотезы, согласно которой ре-
цепторы к стероидным гормонам находятся не внутри клетки, а
на клеточной поверхности. В качестве обоснования можно приве-
сти несколько аргументов и фактов.
Касаясь этого вопроса, Л.С.Бассалык пишет: «Пока нет еди-
ного мнения относительно того, происходят ли данные процессы
в результате простой диффузии стероидной молекулы в любую
клетку либо в мембранах клеток органов-мишеней существует
специальная транспортная система» (с.8). Очевидно, если исхо-
дить из того, что гормон контактирует с рецептором внутри клет-
ки, а не на поверхности мембраны, то нет никакого различия
между гормоночувствительными клетками и остальными, т.е.
гормон может легко проходить в любую другую клетку, а значит,
к месту нахождения мишени он может не дойти.
В качестве аргументов можно привести данные о том, что ре-
цепторы адреналина и инсулина располагаются на клеточной
мембране (Альберте и др., 1987, с.266).
Другой аргумент состоит в том, что, как было показано, через
ядерную мембрану стероидные гормоны могут проходить только
в составе с рецептором (Бассалык, Дягтярь, 1987). Если исхо-
дить из физико-химических свойств молекул стероидных гормо-
нов, то через ядерную мембрану они должны были бы проходить
свободно без рецептора, однако это не так, поэтому можно отвер-
гнуть представление о свободном проходе их через клеточную
мембрану. Если допустить, что рецепторы к стероидным гормо-
нам не находятся на поверхности клеточной мембраны, то такая
клетка лишается возможности специфически вылавливать гормо-
ны из потока проходящих молекул, при этом часть молекул мо-
жет оседать в других клетках, не являющихся мишенями для
гормонов. Возникает ряд трудностей, которые требуют дополни-
тельного объяснения и противоречат представлениям о роли ре-
цепторов в механизме гормонального воздействия.
Существенным вопросом в понимании механизма гормональ-
ного рака является утрата опухолевой клеткой чувствительности
к гормонам. Это явление объясняется исчезновением рецепторов
к гормонам на клеточной мембране в процессе опухолевой про-
грессии. Данное явление было подтверждено в 1975 г. в Бетезде
(США) на международном рабочем совещании по раку молочной
железы. Оказалось, что больные, опухоли которых содержали
рецепторы, в 50 — 55% случаев отвечали на гормональную тера-
пию и только 8 — 10% больных с РЭ˜ отрицательными (РЭ˜)
опухолями отвечали на такое лечение. Как показали многочис-
ленные исследования, существует корреляция между концентра-
цией РЭ в опухолях молочной железы и ответом на гормональ-
ное лечение. Данные показывают, что имеется прямая взаимо-
связь между наличием рецепторов и степенью дифференцировки.
Так, C.Contesso и соавт. (1977, цит. по: Муравьева, 1987) отме-
тили положительную корреляцию РЭ-статуса со степенью диф-
ференцировки опухолей молочной железы у мужчин. По этим
параметрам они также сходны с опухолями молочной железы
женщин (Муравьева, 1987). Отмечено также, что содержание РЭ
в первичных и метастазирующих опухолях различно: среди мета-
стазирующих чаще встречаются РЭ˜-опухоли.
В ряде работ отмечается, что уровень рецепторов прогестерона
(РП) также ниже в метастазирующих опухолях, чем в первичных
опухолях. Так, Y.Nomura (1983) определил содержание рецепто-
ров стероидных гормонов как в процессе прогрессирования рака
молочной железы, так и после различных видов терапии. При пер-
вичном раке 26,3% опухолей содержат РП. В первичных региональ-
ных метастазах РП найдены в 24,5% случаев. При дальнейшем про-
грессировании заболевания, а также после различных видов тера-
пии доля РП-содержащих опухолей снизилась до 19%. В претерми-
нальных стадиях в опухолях обнаружены РП только в 3,4% случаев.
Отметим, что в результате химиолучевой терапии количество
рецептотрицательных опухолей значительно увеличивается. С по-
зиции тканевой теории это явление объясняется увеличением трав-
мирования клеток, в результате чего усиливается компенсаторная
пролиферация, которая вызывает прогрессирующую эмбрионали-
зацию и как результат — снижение синтеза рецепторных молекул.
Это означает, что в ряде случаев лечение будет давать отрицатель-
ный результат — усиление прогрессирования опухолей.
Как связаны между собой содержание РП и степень дифферен-
цировки? Первые данные об обратной корреляции между содержа-
нием РП и степенью дифференцировки опухолей получены F.May-
Levin и соавт. (1977, цит. по: Кузьмина, 1987). Высокодифферен-
цированные опухоли содержат большее количество РП. Наблюда-
ется четкая корреляция между степенью злокачественности опухо-
лей и одновременным присутствием в них двух видов рецепторов: с
увеличением клеточной анаплазии уменьшается количество РЭ+
РП+ — опухолей и возрастает количество РЭ˜ РП˜- опухолей.
Как уже говорилось, характерной закономерностью является
то, что в группе леченых больных основная тенденция состоит в
том, что большинство опухолей переходит в разряд рецептотри-
цательных, что объясняется повышенной гибелью клеток и уси-
лением компенсаторной пролиферации, которая способствует эм-
брионализации клеток. И наоборот, низкая степень повреждения
опухолей коррелирует с высокой степенью дифференцировкн
(Кузьмина, 1987).
Наличие или отсутствие рецепторов на клеточной мембране
имеет клиническое значение и является существенной чертой ме-
ханизма опухолеобразования. Что же лежит в основе этого явле-
ния? Анализируя этот вопрос, В.И.Самойлов (1981, с.115) пи-
шет: «...независимость опухоли от эндокринной системы, так и
скорость роста опухоли определяются, возможно, какой-то общей
характеристикой, направлением и степенью дифференцировки...
Можно предположить, что такая утрата рецепторов при длитель-
ном введении гормона может быть закреплена в потомстве этих
клеток благодаря тому же механизму, который делает наследст-
венными изменения клеток при неэндокринном бластомогенезе».
Для построения теории гормонального рака необходимо выя-
вить корреляцию между такими явлениями, как изменение гормо-
нального профиля при гормональном дисбалансе, стимуляции про-
лиферации ткани, т.е. изменение пролиферативного режима, изме-
нение степени дифференцировки, или эффект прогрессирующей
эмбрионализацни, исчезновение рецепторов с клеточной поверхно-
сти, автономизацией, разрушением структуры и функции тканево-
го гомеостаза и как результат выход из-под контроля стволовых
клоногенных клеток с активизированными онкогенами. Все эти
проявления необходимо связать в единую цепь, показав необходи-
мость и место каждого из составляющих звеньев канцерогенеза.
В рамках тканевой теории впервые удается связать все основ-
ные проявления гормонального рака. Согласно тканевой теории,
канцерогенность гормонов определяется способностью усиливать
митотическую активность в тканях-мишенях. Но не всякое усиле-
ние вызывает гормональный рак.
Концепция канцерогенного профиля показывает, что онкологи-
ческим значением обладает лишь тот уровень компенсаторной про-
лиферации и длительность хронического воздействия, которые вы-
зывают прогрессирующую эмбрионализацию клеток. Таким обра-
зом, выявляется необходимая, логически связанная последователь-
ная цепь событий. Гормональный дисбаланс меняет гормональный
профиль, это приводит к хронической пролиферации гормонозави-
симой ткани. Ускоренная длительная пролиферация вызывает об-
ратимую блокировку дифференцировкп, в результате развивается
прогрессирующая эмбрионализация, которая и разрушает со време-
нем структуру и функцию тканевого гомеостаза, контролирующего
деление клоногенных клеток. Клоногенные стволовые клетки, об-
ладая всеми признаками опухолевых клеток и активизированными
онкогенами, при нарушении тканевого гомеостаза переходят к не-
контролируемому злокачественному росту.
Замещение дифференцированных клеток на малодпфференци-
рованные в процессе эмбрионализацин ткани ведет к исчезнове-
нию рецепторов с клеточной мембраны, т.е. клетки приобретают
иной состав рецепторов на клеточной мембране, характерный для
низкодифференцированных клеток. Потеря рецепторов и моле-
кул адгезии при снижении дифференцировки является вторым
ударом, который наносит эмбрионализация на пути к полному
разрушению тканевой системы. Таким образом, основные черты
опухолевой прогрессии непосредственно коррелируют со сте-
пенью дедифференцировки клеток. Структура тканевого гоме-
остаза и контроль пролиферации нормально функционируют при
условии постоянного воспроизводства, поэтому прогрессирующая
эмбрионализации с течением времени, меняя соотношение между
дифференцированными и клоногенными клетками, разрушает от-
рицательную обратную связь, контролирующую стволовые кло-
ногенные клетки. Нарушение обратной связи приводит к неконт-
ролируемому опухолевому росту низкодифференцированных
клоногенных клеток. Следствия, вытекающие из тканевой теории
гормонального рака, хорошо подтверждаются фактами. Хорошо
известно, что чем ниже дифференцировка опухолей, тем выше
злокачественность. Это положение доказывается обратным след-
ствием из этой закономерности — факторы, которые повышают
дифференцировку, способствуют нормализации ткани и прекра-
щению опухолеобразования.
Схематично механизм гормонального рака с позиции тканевой
теории можно изобразить так:
Гормональные нарушения, дисбалансы, повышенное митогенное
воздействие

Изменение гормонального профиля

Ускоренная пролиферация

Обратимая блокировка дифференцировки

Прогрессирующая эмбрионализация ткани, исчезновение ряда ре-
цепторов на мембране и молекул адгезии

Нарушение структуры и функции тканевого гомеостаза, наруше-
ние контроля пролиферации. Нарушение соотношения факторов
оака и кейлонов

Неконтролируемый злокачественный рост низкодифференциро-
ванных, клоногенных клеток с активизированными онкогенами,
инвазия, метастазирование
Таким образом, в тканевой теории учитывается не только ка-
чественная сторона канцерогенного фактора, но также количест-
венная — интенсивность и режим воздействия (структура воздей-
ствия). Этот аспект описывается концепцией канцерогенного про-
филя, суть которой состоит в том, что канцерогенный профиль
должен вызывать такой уровень эмбрионализации, который пре-
вышает восстановительную способность тканевого гомеостаза.
Так, в ходе изучения гормонального рака у животных многи-
ми авторами было показано, что сильное влияние оказывают та-
кие факторы, как доза вводимых эстрогенов, длительность и не-
прерывность их воздействия. Латентный период развития опухо-
лей был обратно пропорционален дозе вводимых эстрогенов.
Каким образом связан тканевый гомеостаз с целостной систе-
мой организма? Принцип взаимодействия тканевого гомеостаза
гормонозависимых органов с основными системами организма
можно представить схематично в виде двух связанных между со-
бой контуров саморегуляции:




А — основные системы гомеостаза организма
В — тканевый гомеостаэ гормонозависимого органа

Контур А символизирует основные гомеостатические системы
организма, нарушение которых приводит к гормональному дисба-
лансу, в результате чего на малый контур падает нагрузка, вызыва-
ющая интенсивную хроническую пролиферацию. Контур В симво-
лизирует тканевый гомеостаз гормонозависимого органа. В резуль-
тате дисбаланса в контуре А, в контуре В возникает гиперстимуля-
ция хронической пролиферации. Следующий этап опухолеобразо-
вания реализуется в рамках тканевого гомеостаза. Для нормально-
го функционирования тканевого гомеостаза необходимо постоянное
воспроизводство структуры гомеостаза, т.е. количественное и каче-
ственное пропорциональное соотношение между стволовыми, ком-
митированными и дифференцированными клетками должно вос-
производиться. Это связано с тем, что синтезируемые дифференци-
рованными клетками кейлоны, выполняющие функцию отрица-
—?,




тельной обратной связи, и выделяемые малодифференцированны-
ми клетками факторы роста удерживаются в определенном равно-
весии, что определяет стабильный баланс гомеостаза. Поэтому про-
грессирующая эмбрионализация, развивающаяся в результате по-
вышенной пролиферации, постепенно разрушает структуру, а за-
тем и функцию тканевого гомеостаза.
Основные положения новой теории гормонального рака хорошо
подтверждаются экспериментальными данными. Очевидно, если
нарушение тканевого контроля является достаточным условием для
развития неконтролируемого роста стволовых клоногенных кле-
ток, то изолированные стволовые клетки при трансплантации будут
проявлять злокачественный рост без какого-либо канцерогенного
воздействия. Первое положение следует из второго, и наоборот, т.е.
они взаимообусловлены. Это и будет свидетельствовать в пользу
новой теории, основанной на нарушении тканевого контроля.
Эксперименты Шпемана (Speman, 1942), которые воспроизво-
дились многими учеными, однозначно подтвердили злокачествен-
ность изолированных стволовых клеток. Он трансплантировал
недетерминированные клетки бластулы в полость тела взрослой
лягушки — они делились без дифференцировки и прорастали в
окружающие ткани.
Согласно данным Н.Топтиклиса (Toptiklis, 1969), нормаль-
ные клоногенные клетки могут инвазивно прорастать в чужерод-

<< Пред. стр.

страница 12
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Copyright © Design by: Sunlight webdesign