LINEBURG


<< Пред. стр.

страница 11
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

остаз. Поэтому общим вторичным канцерогенным фактором яв-
ляется динамический параметр воздействия и реакции на него —
режим пролиферации, что определяет канцерогенный профиль.
Канцерогенность того или иного фактора проявляется в способ-
ности инициировать повышенный режим пролиферации и прогрес-
сирующую эмбрионализацию, при которой нарушается воспроизвод-
ство гомеостаза. Таким образом, нарушение воспроизводства тканево-
го гомеостаза лежит в основе неконтролируемой пролиферации.
Будет ли опухоль прогрессировать до злокачественной стадии,
стабилизируется или регрессирует — зависит от динамики проли-
ферации. В рамках тканевой модели удается объяснить, почему не
все опухоли, а лишь часть из них прогрессирует до злокачественной
формы, а предраковые состояния не всегда переходят к опухолеоб-
разованию. Эта закономерность определяется способностью гоме-
остатических систем выдерживать большие нагрузки без потери ус-
тойчивости, а при прекращении патогенного воздействия восста-
навливаться. В пользу такого представления говорит существова-
ние наряду со злокачественными опухолями доброкачественных
опухолей. Если канцероген слабый, то для инициации опухолеоб-
разования необходим очень длительный период воздействия. Раз-
личное возможное сочетание силы канцерогена и времени воздейст-
вия дает различную картину опухолеобразования, что обусловлено
тем или иным режимом пролиферации.
Воздействие канцерогена может быть сильным и коротким, дли-
тельным и слабым, сильным и постоянным, что определяет канцеро-
генный профиль. Концепция канцерогенного профиля рационально
объясняет, почему не всегда удается вызвать рак в эксперименте, что
явилось в свое время причиной критики идеи неспецифического
воздействия как канцерогенного фактора. Суть концепции канце-
рогенного профиля состоит в том, что между параметрами канцеро-
генного профиля и параметрами устойчивости тканевого гомеостаза
должна существовать корреляция, т.е. профиль воздействия дол-
жен соответствовать свойствам гомеостаза либо превосходить его.
Тканевую модель можно представить наглядно в виде модели
шара с двумя оболочками, внутри которого находится ядро, облада-
ющее большим запасом энергии пролиферации, удерживаемое эти-
ми двумя оболочками. Энергия ядра соответствует тому огромному
пролиферативному потенциалу, которым обладают стволовые
клетки. Вся система, поддерживающая стабильность, находится в
равновесии при условии постоянного нормального воспроизводства
каждого слоя ядра. Прочность или устойчивость двух оболочек, ко-
торые соответствуют пулу коммитированных и дифференцирован-
ных клеток, определяется правильной структурой (пропорцио-
нальным соотношением) всех составляющих элементов системы.
При нарушении воспроизводства ткани в каком-то локальном
месте, а это происходит при канцерогенном воздействии, силы
ядра перестают уравновешиваться, в результате происходит свое-
образный медленный взрыв, «осколки» которого, образно гово-
ря, разлетаются в виде метастазов по всему телу. Это образное
представление тканевой модели рака акцентирует внимание на
основных моментах теории опухолеобразования — механизме
удержания контроля пролиферации в тканевой системе и услови-
ях, при которых происходит потеря устойчивости саморегулиру-
ющейся системы. Тканевую теорию можно также назвать динами-
ческой моделью канцерогенеза, поскольку в качестве канцероген-
ного фактора выступает режим пролиферации и разрушение, пе-
рерождение тканевой структуры.
Общую схему процесса канцерогенеза, развивающегося со-
гласно тканевой модели, можно представить в виде такой логиче-
ской последовательности событий:


Гибель
Канцеро- Усиленная, Обратимое
гены хроническая нарушение
и
компен- дифферен-
повреждение
(воздействие,
цировки
соответст- клеток либо саторная
клеток
пролифера-
вующее митогенное
ция
канцерогенному воздействие
профилю


Выход из-под
Эмбрио- Нарушение
нализация структуры и контроля
клопогонных клеток
ткани. функции
(стволовых и
Исчезновение тканевого го
коммитированных)
меостаза,
молекул
с активизиро-
адгезии и нарушение
отрицательной ванными
ряда
обратной связи, онкогенами,
рецепторов на
контролирующей
клеточной злокачественный
мембране деление рост: инвазия,
клоногенных клеток. метастазирование
Сдвиг равновесия —
факторы
роста/кейлоны


2. Клиническая картина опухолеобразования
с позиции тканевой теории

Каковы возможности тканевой теории в плане объяснения
клинической картины опухолеобразования?
Тканевая модель выгодно отличается от молекулярно-генети-
ческой теории тем, что она обходит ряд трудностей, в которых
увязла теория онкогена. Предметом ее анализа является разру-
шение тканевого гомеостаза, поэтому тканевые изменения, харак-
теризующие состояние предрака, попадают в поле ее внимания в
качестве центральных проблем, поскольку в период предрака
происходит искажение и разрушение тканевой структуры гоме-
остаза, контролирующего пролиферацию клоногенных клеток.
В рамках такого подхода удается рационально объяснить отли-
чие доброкачественных опухолей от злокачественных. Прогрессия
опухолеобразования в первой фазе, когда процесс определяется
внешним источником стимуляции пролиферации, зависит от канце-
рогенного профиля, уровня которого может не хватать, т.е. он мо-
жет быть ниже того, при котором процесс опухолеобразования до-
ходит до злокачественного состояния. Темп, динамика развития
опухолевой прогрессии является, как показывают данные, отобра-
жением канцерогенного профиля. С точки зрения структуры ткани,
согласно клиническим наблюдениям, для доброкачественных опу-
холей характерна структура клеточных популяций, приближающа-
яся к нормальному состоянию, и наоборот — злокачественные опухо-
ли характеризуются полной деградацией тканевой структуры, соот-
ветственно меняется соотношение «факторы роста/кейлоны». Следо-
вательно, клиническая картина подтверждает тканевую теорию, обна-
руживается хорошая согласованность. Тканевый гомеостаз как сис-
тема динамического равновесия, удерживающая баланс между по-
люсами дифференцированных и клоногенных низкодифференци-
рованных клеток, обладает свойством выдерживать большие на-
грузки, поэтому для опухолеобразования характерны промежуточ-
ные стабильные переходные формы между доброкачественным со-
стоянием и злокачественным. С этой точки зрения доброкачествен-
ные и злокачественные опухоли — это не разные виды или формы
опухолей, а разные стадии, фазы развития, общей опухолевой про-
грессии. Такая точка зрения известна в литературе, но она была
получена как эмпирический вывод, основанный на фактах, но ни
одна теория не могла этого подтвердить. В рамках тканевой модели
она впервые получает теоретическое обоснование и описание меха-
низма развития доброкачественных и злокачественных опухолей.
Большинство современных исследователей стоят на классиче-
ских позициях, что «рак никогда не возникает в здоровом органе».
Как утверждал Л.М.Шабад, «всякий рак имеет свой предрак».
Клиническое значение предраковых состояний, которые могут
быть выявлены и вылечены, не требует доказательств. Признавая
наличие предраковых состояний, необходимо учитывать трудности
в оценке степени риска. Не существует признаков опухолеобразова-
ния, которые, будучи оценены изолированно, могут быть истолко-
ваны как безусловно указывающие на повышенный риск развития
рака. Например, такие изменения слизистой оболочки и паренхи-
мы, как метаплазия, гиперплазия и атрофия, легко распознаются и
в определенной ситуации сочетаются с риском развития рака. Од-
нако даже в тех случаях, когда эти изменения происходят в опреде-
ленной клинической ситуации, риск развития рака, по мнению ряда
ученых, может быть выражен лишь в общих чертах (Carter, 1984).
Некоторые морфологические изменения остаются на уровне атипии
многие годы, другие могут регрессировать. Многие авторы в состав
предраковых поражений включают доброкачественные опухоли.
Последние часто представляют явную, определяемую стадию эво-
люции злокачественного новообразования.
Установлено, что предраковые заболевания могут длительно
существовать, не подвергаясь озлокачествлению, или до их ма-
лигнизации проходит значительный промежуток времени; одни
предраковые заболевания озлокачествляются с большим постоян-
ством, другие — довольно редко. При анализе предраковых за-
болеваний гортани было выявлено, что с высокой степенью озло-
качествляются лейкоплакия и лейкокератоз (Ольшанский, 1988).
При микроскопическом исследовании лейкоплакия представляет
собой неравномерное утолщение покровного многослойного эпи-
телия с ороговением различной степени.
Наблюдения показали, что развитию рака на фоне лейкоплакии
предшествуют изменения в покровном эпителии в виде пролифера-
ции и атипии базальных клеток. Развитие рака на фоне лейкопла-
кии может идти двумя путями: либо через стадию внутриэпители-
ального рака, либо непосредственно путем инвазии базальных кле-
ток, находящихся в состоянии пролиферации и атипии. При гисто-
логическом исследовании лейкоплакий обнаруживается кератоз,
гиперплазия и дисплазия различной степени тяжести.
Морфологическая картина пахидермии характеризуется зна-
чительной пролиферацией покровного эпителия, которая выра-
жается в увеличении числа слоев клеток. Поверхность·· эпителия
неровная, образует складки и сосочки, покрытые роговым слоем.
Морфологическое исследование часто рецидивирующих па-
пиллом обнаруживает усиление процесса пролиферации эпите-
лия, сопровождающееся появлением глубоких акантотических тя-
жей. Увеличивается число слоев базальных клеток, отмечается
нечеткость межклеточных границ. Ядра клеток во всех слоях
эпителия становятся более гиперхромными, видны частые мито-
зы, особенно в базальном слое.
Несмотря на небольшие отличия предраковых состояний в раз-
личных органах и тканях, общая картина опухолеобразования ти-
пична и закономерна. Общей закономерностью является наличие
некоторого предсуществующего состояния патологии, определен-
ного фона, который создает повышенный уровень пролиферации в
ткани. Вторым моментом является уровень инициирования проли-
ферации и соответственно омоложения ткани. Например, риск раз-
вития рака толстой кишки повышен у больных с длительно теку-
щим язвенным колитом. Накопленные клинические данные указы-
вают, что рак развивается в пред существующих аденоматозных
полипах. Независимо от размера и локализации аденомы, главным
признаком является изменение клеточной кинетики в виде утраты
строгого порядка деления и созревания клеток в основании крипты
и миграции клеток к поверхности, где они слущиваются в просвет
после завершения полного жизненного цикла. При аденоматозном
характере пролиферации клетки сохраняют способность к деле-
нию, утрачивая частично или полностью способность дифференци-
роваться и созревать. Митотическая активность отмечается во всех
участках железистых структур как следствие нарушения клеточной
кинетики (Whitehead, Cosgrove, 1979). Клетки-предшественники,
находящиеся в основании измененной крипты, сохраняют способ-
ность дифференцироваться и имеют тенденцию к созреванию в бо-
каловидные или адсорбирующие клетки, но всегда имеют степень
отклонения от нормы, обладают признаками, характерными для
дисплазии. Так, отмечается увеличение ядра, гипохроматоз, по-ли-
морфизм, «палисадное» расположение и увеличение митотической
активности наряду с изменением цитоплазмы. При исследовании
аденоматозных полипов обнаруживаются отклонения, подобные
наблюдаемым в клетках опухолей; могут быть изменены число и
конфигурация хромосом, и в результате дерепрессии генов и эмб-
рионализации клетки могут приобретать способность синтезиро-
вать карциноэмбриональный антиген или гормоны (Isseson, Le
Vann, 1976; Skinner, Whitehead, 1981).
Одновременно было показано, что между полипами и раком
толстой кишки отмечается выраженное сходство в связи с тем,
что они содержат следующие антигены: карциоэмбриональный,
хорионический, лактосоматотропный гормон (плацентарный лак-
тоген), ?-фетопротеин, специфический для толстой кишки анти-
ген, специфический для беременности ?-липопротеин I, ?-хорио-
нический гонадотропин, плацентарную щелочную фосфатазу,
изоферритин и трансферрин,
Deschner и Lipkin (1975), например, показали, что в предраке
нормальные клетки вблизи или на поверхности кишечной крипты
накапливают 3Н-тимидин, что свидетельствует о недостаточности
контролирующих механизмов, которые в норме строго обеспечива-
ют деление клеток только в нижней части крипты. В нормальном
эпителии фибробласты размножаются на том же уровне крипты,
что и эпителиальные клетки. Как и эпителиальные клетки, фибро-
бласты утрачивают способность делиться по достижении поверхно-
сти слизистой оболочки. В аденоматозных полипах, однако, фиб-
робласты вблизи поверхности напоминают измененные эпителиаль-
ные клетки, так как сохраняют способность делиться и накапливать
тимидин. В обычных гистологических препаратах эти изменения
проявляются истончением субэпителиальной коллагеновой пла-
стинки на поверхности полипа, обусловленным уменьшением син-
теза коллагена незрелыми клетками, Таким образом, клиническая
картина опухолеобразования подтверждает, иллюстрирует основ-
ные положения тканевой теории, обнаруживается полная состыков-
ка теории и клинических данных, которые получают обоснование.


3. Теория гормонального рака

Несмотря на быстрое развитие молекулярно-генетической тео-
рии, выяснить механизм гормонального рака в рамках существу-
ющей модели так и не удалось. Само явление гормонального ра-
ка представляет определенный парадокс для теории онкогена,
поскольку она предполагает механизм трансформации за счет ге-
нотоксического действия канцерогенов, а гормоны негенотоксич-
ны и осуществляют нормальные регуляторные функции в орга-
низме. Почему же изменение режима введения гормона и дози-
ровки превращает неканцерогенные гормоны в канцерогены?
Хорошо известно, что введение избыточного количества гормо-
нов длительное время вызывает рак. Например, эстрогены вызыва-
ют рак в органах репродуктивной системы, пролактин — в молоч-
ных железах, тиреотропин — в щитовидной железе. По мнению
большинства ученых, общим свойством канцерогенного действия
гормонов является способность стимулировать деление клеток, но
значение этого факта оценивается по-разному и остается неизвест-
ным механизм. Многие авторы считают, что увеличение пула моло-
дых делящихся клеток повышает вероятность мутаций, приводя-
щих к трансформации. С этой точкой зрения можно не согласиться
на основании несостоятельности мутационной концепции, которая
давно критикуется с разных сторон, однако сохраняется, поскольку
ничего другого в качестве объяснения не было предложено.
Механизм гормонального рака условно делится на две части,
или структуры. Первая часть касается механизмов нейрогормо-
нальной регуляции на уровне организма, нарушение которых в
конечном счете приводит к избыточной хронической пролифера-
ции и гормонозавнспмой ткани. Эта часть в настоящее время изу-
чена достаточно полно. Тайна гормонального рака, которая не
раскрыта в теории онкогена, связана со второй подструктурой,
т.е. событиями, которые следуют за изменением пролифератив-
ного режима ткани и объясняют онкологический смысл гормо-
нальной стимуляции пролиферации. Построить теорию гормо-
нального рака с учетом всех современных достижений молеку-
лярной онкологии означает выявить универсальный механизм
трансформации, который бы на основе единого принципа объяс-
нял как механизм трансформации в результате гормональных на-
рушений, так и механизм негормональных опухолей.
Какова логика или принцип нарушения гормональной регуля-
ции, вызывающего эффект компенсаторной хронической проли-
ферации гормонозависимой ткани? Поддержание постоянства
внутренней среды в организме осуществляется механизмом отри-
цательной обратной связи. Для осуществления интеграции дейст-
вия гормонов служит такой регулятор, как гипофиз, который
контролирует активность группы эндокринных желез. Однако
гипофиз воспринимает сигналы преимущественно гормонального
характера. Вся информация, поступающая через вегетативную
нервную систему, не улавливается гипофизом. На уровне гипо-
физа не могут происходить и контролироваться регуляторные из-
менения, нужные для осуществления поведенческих реакций.
Эти функции осуществляются в гипоталамусе, в котором проис-
ходит координация вегетативной и эндокринной деятельности.
Механизм отрицательной обратной связи проявляется в регу-
ляции интегральной нейроэндокринной системы. Увеличение
концентрации гормона на периферии приводит к соответствую-
щему уменьшению секреции тропного гормона гипофиза. Напри-
мер, увеличение тироксина ведет к снижению активности щито-
видной железы и восстановлению в крови уровня тиреоидных
гормонов. И наоборот, расходование тиреоидных гормонов на пе-
риферии уменьшает торможение секреции тиреотропина, что по-
вышает его концентрацию в крови, увеличивает стимуляцию щи-
товидной железы, и тем самым равновесие восстанавливается.
Такие взаимоотношения осуществляются и на уровне гипофи-
за, и на более высоком уровне — гипоталамуса, вырабатывающе-
го специфические для гипофизарных клеток рилизинг-факто-
ры/либерины, т.е. стимулирующие рилизинг-факторы, и стати-
ны — тормозящие рилизинг-факторы.
Гипоталамо-гипофизарный комплекс интерпретирует влияние
на организм центральной нервной системы. Нарушение функции
гормонозависимого органа вызывает изменение гормонального
баланса многих систем. Как правило, следует стимуляция и вве-
дение резервов компенсации, направленных на восстановление
нарушенного равновесия. Возникают компенсаторные, хрониче-
ские, пролиферативные процессы в эндокриннозависимом орга-
не. Так, компенсаторное повышение секреции тиреотропного гор-
мона вызывает гиперплазию ткани щитовидной железы с образо-
ванием узлов пролиферации. Таков механизм стимуляции парен-
химы щитовидной железы при первичном гипотиреозе.
Ход событий при развитии гормонального рака происходит
следующим образом: нарушение синтеза, или инактивация гормо-
на периферической эндокринной железы, приводит к прекраще-
нию тормозящего действия на гипофиз, опосредуемому гипотала-
мусом; синтез гормона гипофиза активируется, происходит ги-
перстимуляция периферической железы. Общая черта различных
типов эндокринного канцерогенеза - повышение содержания в
крови гормона, стимулирующего пролиферацию в ткани, которая
вследствие этого претерпевает опухолевое превращение.
Отмечено, что рак молочной железы часто сочетается с опреде-
ленными пролиферативными изменениями ткани молочной желе-
зы, в ткани наблюдаются последовательные изменения эпителия от
нормального до злокачественного через различные степени типич-
ной и атипичной гиперплазии. К усилению пролиферации эпителия
молочных желез приводят истинная и ложная беременность введе-
ние половых гормонов (эстрогенов, прогестерона) в дозах превы-
шающих физиологические. Эксперименты на животных показали,
что «ранние, опухоли возникают или непосредственно из нормаль-
ной ткани, или в предшествующих гиперпластических очагах трех
типов - гиперпластических альвеолярных узелках, участках ги-
перплазии эпителия протоков и структурах, известных как бляшки
(Foulds, 1956). В исследованиях была выявлена связь патологиче-
ских изменений и пролиферации эпителия протоков: в группах:зло-
качественных опухолей пролиферативные изменения отмечены в
семь раз чаще. Атипические пролифераты встречались в 14 раз ча-
ще в группе злокачественных опухолей (Karpas et al., 1963).
Атипическая гиперплазия молочной железы составляет боль-
шую часть пролиферативных изменении. Было показано что
гормональная аннуляция необходима не только для поддержа-
ния атипичной гиперплазии, но и для прогрессировать до ин-
фильтративного рака (Page et al.,1978).
Исходя из клинических наблюдении выявлена закономер-
ность- нарушение гормонального профиля у больных раком мо-
лочной железы оказывает влияние на течение заболевания и дает
основание предполагать взаимосвязь этих нарушении. Вывод,
полученный на основе обобщения клинического материала, состо-
ит в том, что повышенный или искаженный гормональный проф-
иль связан с природой рака молочной железы и других гормоно-
зависииых опухолей (Зумофф, 1984). Рассмотрим некоторые
факты, гипотезы по поводу этого распространенного заболева-
ния. Большое число данных свидетельствует о дефиците андроге-
нов надпочечников у женщин, больных раком молочной железы,
в период пременопаузы. Данные позволяют предполагать, что не-
достаточность предшествует клиническим проявлениям заболева-
ния. Концепция, связывающая рак молочной железы с дефици-
том андрогенов, была выдвинута Allen и соавт. (1957).
Концепция «ановуляторно-лютеальной»· неадекватности была
сформулирована Grattarola (1964) на основании данных о морфо-
логических изменениях в эндометрии женщин, страдающих раком
молочной железы. При этом отмечалась высокая частота гиперпла-
зии эндометрия в сочетании с гиперплазией протоков молочной же-
лезы. Был сделан вывод о том, что почти у ?3 женщин, страдающих
раком молочной железы, налицо продолжительная эстрогенная
стимуляция, что может быть следствием повторных ановуляторных
циклов в сочетании с воздействием эстрогенов и прогестерона.
Sherman и Korenman (1974) предположили, что в основе всех
факторов риска лежит общий патофизиологический механизм: неа-
декватность лютеальной фазы (недостаточная выработка прогестеро-
на в ответ на стимуляцию эстрогенами в фоликулярной фазе цикла).
«Эстронная» гипотеза была предложена в отношении рака эн-
дометрия и сформулирована Siiteri и соавт. (1974). Согласно
этой гипотезе, длительное воздействие эстрона на эндометрий
причинно связано с развитием предопухолевой атипической ги-
перплазии эндометрия или рака эндометрия.
Итак, рассмотренные клинические данные и концепции, ин-

<< Пред. стр.

страница 11
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Copyright © Design by: Sunlight webdesign