LINEBURG


<< Пред. стр.

страница 10
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

ческое значение: принцип гормонотерапии можно использовать
не только для гормональных опухолей, но и для других опухо-
лей, разница в конкретном экзогенном сигнале, на который реа-
гирует клетка, ее рецептор. Это означает, что лечить рак можно
не только путем уничтожения раковых клеток по принципу «зо-
лотой пули» — этот принцип не абсолютен, а для ряда опухолей
ошибочен.
Абсолютным принципом является нормализация раковых кле-
ток путем их дифференцировки и исправление нарушений регу-
ляции гомеостаза как на уровне ткани, так и на уровне организ-
ма путем нивелировки источника повышенной пролиферации,
т.е. исправления дисбаланса, создающего напряжение, повышен-
ную пролиферацию в ткани. Речь идет о принципе, который ней-
трализует источник повышенной пролиферации либо компенси-
рует его действие на уровне тканевого гомеостаза. К настоящему
времени накоплено много данных, свидетельствующих об эффек-
тивности нового направления в клинике опухолей Сюда относят-
ся все виды гормонотерапии, методы, использующие стимуляцию
дифференцировки клеток, введение дополнительных доз кейло-
на, лечение дисбалансов на уровне организма Однако развитие
этого направления потребует всестороннего изучения механизма
контроля тканевого гомеостаза. И конечно, в первую очередь
речь идет о тех видах опухолей, где традиционные методы лече-
ния неэффективны либо сопряжены с большими повреждениями
организма.
Имеющиеся данные относительно распределения рецепторов
между дифференцированными и недиференцированными клетка-
ми свидетельствуют в пользу новой концепции. Согласно Nanney
et al. (1984), в верхних слоях кератиноцитов рецепторы ЭФР
выявляются авторадиографией меньше, чем в нижних. Аналогич-
ный характер распределения ЭФР-рецепторов выявлен и для
уротелия, где ЭФР-Р обнаруживается на клетках базальных сло-
ев и отсутствует в поверхностных слоях клеток (Messing,
Reznikoff, 1987).
Приведенные данные коррелируют с результатами, получен-
ными при исследовании молекулярных основ процесса метаста-
зирования. Изучая молекулярные особенности метастатических
свойств клеток, Фельдман М. и Эйзенбах Л. (1989) выявили,
что степень метастазирования зависит от активности онкогена
fms, который кодирует на поверхности клеток рецептор фактора
роста, что определяет высокие пролиферативные свойства таких
клеток, причем у дифференцированных клеток он исчезает.


7. Двустадийный характер
опухолеобразования

Тканевая теория опухолеобразования также предполагает дву-
стадийность механизма трансформации, но это иные по своей
природе и механизму стадии, нежели в молекулярно-генетиче-
ской теории. Первая фаза опухолеобразования связана с инициа-
цией пролиферации — внешним для ткани источником пролифе-
рации, эндогенным или экзогенным. Устранение причины повы-
шенной пролиферации в этой стадии приводит к нормализации
ткани и регрессии опухоли.
Если процесс опухолеобразования доходит до второй фазы,
то нарушается тканевый гомеостаз, а процесс опухолеобразова-
ния приобретает спонтанность развития на собственной основе.
Различие в характере инициации пролиферации имеет клиниче-
ское значение, поскольку в первой фазе процесс опухолеобразо-
вания сохраняет способность к обратимости. С другой стороны,
лечение может быть неэффективным, если не учесть, что в ряде
случаев опухолевая ткань находится под воздействием стимули-
рующего пролиферацию фактора, который может проявиться по-
сле окончания лечения, что лежит в основе механизма вторично-
го рака. Наиболее рельефно эти закономерности обнаруживаются
в динамике гормональных опухолей, когда гормональный про-
филь определяет динамику развития опухолеобразования. В ряде
случаев опухоль проявляет колебания — то появляется, то вновь
исчезает, регрессирует.
Определение понятия «биологического эквивалента» канцеро-
генного воздействия, в качестве которого выступает повышенная
длительная пролиферация, вызывающая омоложение, позволяет
по-новому подойти к проблеме эндогенного канцерогена. В каче-
стве эндогенного канцерогена выступают факторы, влияющие на
митотическую активность, способные инициировать повышенную
хроническую пролиферацию.


8. Пролиферативный режим
как фактор канцерогенеза

В теории онкогена под канцерогеном понимается фактор ге-
нотоксического действия. Трансформация представляется в виде
деструктивного механизма: согласно этому представлению, кан-
цероген должен попасть в клетку и произвести необратимые из-
менения в ДНК. Такое представление имеет много слабых, уяз-
вимых сторон: оно не объясняет динамики опухолеобразования,
временные параметры развития опухолей, природу и различие
доброкачественных и злокачественных опухолей, опухолевую
регрессию. Так, например, ряд авторов связывают регрессию
опухоли не с действием иммунитета, а с нормализацией опухо-
левых клеток в результате дифференцировки (Швембергер,
1987).
В истории онкологии известны ряд концепций, которые осно-
вывались на инициации повышенной пролиферации в результате
хронического травмирования ткани. Наибольшую известность
получила «концепция раздражения» Вирхова, которая связывала
появление опухолей с воспалительной гиперплазией на фоне хро-
нического повреждения тканей. В ходе развития этого направле-
ния менялся предполагаемый раздражитель, но не идея о патоге-
незе рака. Вскоре после открытия вирусов было высказано пред-
положение (Bosk, 1903; Borrel, 1909), что опухолевая пролифе-
рация возникает вследствие неспецифического повреждения кле-
ток вирусами. Отметим, что к этой идее, но на более широкой
основе мы придем в ходе анализа механизма вирусного канцеро-
генеза с позиции тканевой теории, в рамках которой эта идея
получила обоснование.
Уже в доэкспериментальный период было обращено внимание
на длительный период развития опухолеобразования. Если про-
анализировать факты, то часть из них подтверждает возможность
вызвать рак неспецифическим раздражителем. Другие же данные
давали отрицательные результаты. Таким образом, разделение
онкологов на тех, кто согласен с неспецифическим характером
опухолеобразования, и тех, кто против этой идеи, возникло впол-
не объективно. Решение этого противоречия раскрывает концеп-
ция канцерогенного профиля. Тканевый подход к канцерогенным
факторам рационализирует представление о канцерогенах раз-
личной природы. Канцерогенные воздействия объединяются,
включаются в понятие «канцерогенного профиля», которое ха-
рактеризует динамику воздействия в виде измененного пролифе-
ративного режима: интенсивности, доз канцерогена, длительность
воздействия и промежутков между воздействием на ткань. Таким
образом, независимо от того, специфичен канцероген или нет,
для индуцирования опухоли он должен вызывать определенный
уровень повышенной пролиферации и омоложения ткани, Идею
нарушения онкогенов заменяет идея разрушения тканевого гоме-
остаза за счет высокого пролиферативного режима. Это означает,
что канцерогенность фактора определяется промоторным эффек-
том канцерогенного воздействия, а не генотоксическим.
Способность длительное время сохранять устойчивость при
различных патогенных воздействиях является основным свойст-
вом гомеостатических систем. Устойчивость тканевого гомеоста-
за обусловлена механизмом саморегуляции на основе принципа
обратной связи. Подход к механизму рака с позиции нарушения
тканевого гомеостаза позволяет объяснить, почему различные по
природе канцерогены вызывают общий результат. Учитывая
канцерогенный профиль, который должен воспроизводить пара-
метры тканевого гомеостаза, становится ясно, почему при при-
менении слабого канцерогена не удается вызвать рак либо это
требует больших усилий. Например, кротоновое масло вначале
причисляли к промоторам, однако в дальнейшем было показа-
но, что длительное применение кротонового масла вызывает
опухолеобразование.
В рамках тканевого подхода удается объяснить механизм ра-
ка, вызванного имплантацией сплошной пластинки в ткань. Объ-
ясняется это тем, что в результате длительного травмирования
возникает хронический очаг пролиферации и омоложения ткани,
что, согласно тканевой модели, приводит к нарушению тканевого
контроля и развитию опухолеобразования.
Для трансформации необходимы два условия: длительная
хроническая пролиферация, вызывающая эмбрионализацию кле-
ток, и нарушение тканевого контроля, поскольку он удерживает
под контролем деление клоногенных клеток в ткани. Если
учесть, что в ткани имеются клоногенные низкодифференциро-
ванные клетки с активизированными онкогенами, число которых
возрастает в предраке, становится понятным определяющее зна-
чение нарушения тканевой регуляции.
9. Злокачественность —
норма или патология клетки?

Если учитывать, что злокачественность определяется клоно-
генностью клетки, которая в норме контролируется в ткани на
уровне тканевого гомеостаза, то потенциал злокачественности бу-
дет определяться потенциалом клоногенности. Максимальная
клоногенность наблюдается у стволовых клеток, однако реализа-
ция этого потенциала может осуществиться при нарушении тка-
невого контроля. Отсюда следует, что злокачественность — это
обратная сторона нормальных характеристик стволовых клеток:
клоногенности, иммортализации, автономности деления (ауто-
кринной стимуляции митоза) и наличия активизированных онко-
генов. Что могут добавить предполагаемые мутации 3 — 4 онкоге-
нов к перечисленным свойствам?
С позиции теории онкогена возникает противоречие, посколь-
ку перечисленные свойства, определяемые как злокачественные,
должны появиться в результате последовательных 3 — 4 мутаций
в онкогенах и закрепления их в процессе промоции, однако эти-
ми свойствами обладают изначально стволовые клетки, но не в
результате мутаций.
Очевидно, что злокачественность стволовой клетки как потен-
циальная возможность трансформации присуща каждой низко-
дифференцированной клетке какое-то время, пока она не вступи-
ла на путь дифференцировки и не потеряла клоногенные свойст-
ва Каждая стволовая клетка, образно говоря, в раннем возрасте
переживает состояние потенциальной «преступности», в плане
возможности превратиться в раковую при создании необходимых
условий: изоляции, пересадки либо нарушения тканевого гоме-
остаза. Данные выводы имеют экспериментальное обоснова-
ние — имеются данные, демонстрирующие злокачественность
стволовых клеток при их пересадке в другой организм (Уоддинг-
тон, 1947; Speman, 1942; Дыбан, 1988). С нашей точки зрения, к
этой группе данных можно отнести также данные по спонтанной
малигнизации in vitro.
В перечисленных случаях трансформация происходит при на-
рушении тканевого гомеостаза, без канцерогенного воздействия.
В этих экспериментах отсутствует генотоксический фактор. По-
скольку при отсутствии фактора генетических повреждений
трансформация все же происходит, то единственной причиной
канцерогенеза выступает нарушение тканевого контроля. Таким
образом, если использовать принцип исключения при поиске по-
дозреваемого фактора, то становится понятным, кто истинный
виновник злокачественной трансформации. Что касается предпо-
лагаемой неполноценности генома опухолевых клеток, то этот ар-
гумент можно снять, если учесть, что в многочисленных экспери-
ментах по пересадке ядер опухолевых клеток в предварительно
энуклеированные зародышевые клетки из них развивались пол-
ноценные организмы.


10. Критика
клонально-селекционной концепции рака

Существует распространенное представление, что опухолевая
прогрессия является процессом селекционного отбора клеток, на-
поминающим образование видов в эволюции, т.е. за счет мутаций
создаются различные виды раковых клеток, которые продуциру-
ют отличные друг от друга клоны. Последние путем селекцион-
ного отбора создают новую породу клеток, резко отличающихся
от обычных, в том числе стволовых. Представление о новой по-
роде клеток развивалось еще Н.Н.Петровым. Эта модель удобна
для объяснения, поскольку покоится на фундаменте эволюцион-
ной теории. В качестве подтверждения приводят такой довод,
что клоны в опухоли различаются степенью злокачественности
(Бахтин и др., 1987).
Имеются, однако, данные, позволяющие опровергнуть основ-
ную идею клонально-селекционной концепции. Дело в том, что
появление клонов с различной степенью злокачественности пред-
полагается как конечный результат длительного процесса канце-
рогенеза, что сопряжено с мутациями.
Например, для экспериментального рака необходимо 7 — 11
месяцев, в течение которых должны появиться новые виды
трансформированных клеток, однако фактически клоны, облада-
ющие различной степенью злокачественности, уже имеются изна-
чально, т.е. предшествуют мутационному процессу Существуют
многочисленные данные, подтверждающие злокачественность
нормальных стволовых клеток без канцерогенного воздействия.
Как, учитывая эти факты, объяснить увеличение степени злока-
чественности в процессе опухолевой прогрессии? В силу того,
что канцерогены индуцируют хроническую пролиферацию, вы-
зывающую прогрессирующую эмбрионализацию ткани, очевидно,
что степень клоногенности будет зависеть от снижения диффе-
ренцированности клона, т.е. злокачественность клеток будет уве-
личиваться в процессе опухолевой прогрессии. Однако выход из-
под контроля определяется на уровне тканевой системы контро-
ля. Истинно стволовых клеток в нормальной ткани содержится
немного, и именно они обладают максимальной злокачественно-
стью, при этом имеет значение степень дифференцировки клона,
а не отдельной клетки. Можно поставить такой вопрос: каковы
условия, при которых стволовые клетки переходят к неконтроли-
руемому размножению без дифференцировки? Очевидно, что та-
кие условия создаются в ходе опухолевой прогрессии в силу то-
го, что увеличение степени омоложения ведет к увеличению ФР
и снижению концентрации кейлонов, контролирующих деление
стволовых клеток. Об этом, в частности, свидетельствуют данные
по снижению концентрации кейлонов в тканях при регенерации
и опухолеобразовании. С другой стороны, имеются данные, сви-
детельствующие об увеличении в опухоли активности факторов
роста. Следовательно, сдвиг соотношения между кейлонами ФР
приобретает устойчивый прогрессирующий характер в ходе эмб-
рионализации ткани.
Тканевая модель является альтернативой мутационной кон-
цепции и теории онкогена, она решает трудности и проблемы, в
которых увязла мутационная концепция и базирующаяся на ней
теория онкогена. В частности, необъяснимой с позиции теории
онкогена оказалась проблема обратимости трансформированного
состояния клеток. Механизм мутационных изменений онкогенов
предполагает наследственно закрепленные необратимые измене-
ния. В противоположность этому явление обратимости трансфор-
мации следует из тканевой модели, поскольку она не основана на
генетических нарушениях. Вместе с тем в тканевой модели пре-
одолевается представление, что сама дедифференцировка клетки
и является процессом трансформации. Это необходимое условие,
но не достаточное, поскольку речь идет о разрушении тканевой
системы контроля пролиферации.
ГЛАВА V

МЕХАНИЗМ НАРУШЕНИЯ
ТКАНЕВОГО ГОМЕОСТАЗА




1. Структура и динамика
в нарушении тканевого гомеостаза

Мы подошли к проблеме механизма нарушения тканевого го-
меостаза. Общей реакцией на канцерогены является интенсив-
ная компенсаторная пролиферация, вызывающая омоложение
ткани. Процесс омоложения неспецифичен и сопровождает так-
же различные регенерационные процессы. При таком режиме
пролиферации клетки, появившиеся в результате деления ство-
ловых клеток, не успевают пройти дифференцировку, поэтому
ускоренная пролиферация приводит к обратимой блокировке
дифференциации и ее результату — эмбрионализации ткани за
счет репопуляции, т.е. замещению зрелых клеток низкодиффе-
ренцированными .
В структуре обновляющейся ткани можно выделить три ос-
новных пула клеток: стволовые, коммитированные, дифференци-
рованные. Численность состава каждого пула регулируется за
счет прямых и обратных связей. Механизм тканевой регуляции
митотической активности, обусловливающей воспроизводство
ткани, связан с системой кейлонов и факторов роста, а также ре-
гуляцией дифференцировки.
Согласно концепции тканевых ингибиторов-кейлонов
(Bullough, 1975), малодифференцированные клетки способны
непрерывно размножаться, но процесс сдерживается ингибито-
рами, выделяемыми дифференцированными клетками. Убыль
количества дифференцированных клеток ведет к снижению кон-
центрации ингибиторов, следовательно, к увеличению клеточ-
ных делений. Ускорение же клеточных делений приводит к
омоложению клеточного состава, появляется слишком много
стволовых клеток. Детерминирующий механизм дифференци-
ровки связан с выбором пути после деления стволовой клетки.
Например, в коже на глубине каждой пролиферативной едини-
цы (дифферона) лежит стволовая клетка, которая порождает
все клетки этой единицы. Линия потомков ее не прерывается,
в этом смысле она является бессмертной. Когда стволовая клет-
ка делится, одна из дочерних становится бессмертной, а другая
дифференцируется и в конце своего пути отмирает. После ка-
ких-то шагов дифференцировки клетка уже не может вернуться
к первоначальному состоянию.
Если бы деление стволовой клетки было всегда асимметрич-
ным, то число стволовых клеток не увеличивалось бы. Но в про-
цессе повреждения эпидермиса образуются новые пролифератив-
ные единицы (Албертс и соавт.,1987).
Элементарную единицу тканевого воспроизводства называют
диффероном. В процессе опухолеобразования происходит посте-
пенный сдвиг в сторону увеличения числа дифферонов и искаже-
ния структуры дифферона, т.е. искажается соотношение между
дифференцированными и недифференцированными клетками.
Увеличение количества дифферонов и искажение структуры
дифферона — это два направления, по которым идет развитие
опухолеобразования. При этом возможны различные сочетания
преобладания той или иной тенденции. Доброкачественная опу-
холь отличается от злокачественной преобладанием первого на-
правления, т.е. увеличением количества дифферонов без сущест-
венного искажения тканевой структуры. Злокачественная опу-
холь характеризуется преобладанием второго пути развития —
искажением структуры дифферона, что определяет потерю конт-
роля над стволовыми клетками и соответственно инвазивный
рост и метастазирование.
Таким образом, трансформация совершается в результате на-
рушения механизма тканевой регуляции пролиферации, что обус-
ловлено сдвигом равновесия между стволовыми и дифференци-
рованными клетками. Эти типы клеток (клоногенные и диффе-
ренцированные) составляют два полярных полюса тканевого го-
меостаза, замкнутые друг на друга контуром обратной связи. Ес-
ли увеличивается количество пролиферирующих стволовых кле-
ток, но процесс дифференцировки не нарушен, то увеличивается
масса клеток без искажения тканевой структуры. Такое состоя-
ние характеризует доброкачественную опухоль При искажении
структуры тканевого гомеостаза, соответственно структуры диф-
ферона, происходит потеря контроля над клоногенными клетка-
ми. Схематично принцип трансформации, т.е. нарушения ткане-
вого гомеостаза и нарушения контроля пролиферации, можно
изобразить так:
I Структура тканевого
гомеостаза в норме




II Структура тканевого
гомеостаза в процессе
опухолеобразования




Стволовая клетка Коммитиро ванная Дифференцированная
клетка клетка

Данная схема иллюстрирует искажение процесса воспроизвод-
ства, репопуляции, при повышенной хронической пролиферации,
в результате которого происходит замещение дифференцирован-
ных клеток на клоногенные низкодифференцированные. Таким
образом, процесс прогрессирующей эмбрионализации в результа-
те интенсивных канцерогенных либо митогенных нагрузок на
ткань, вызывающих повышенную хроническую пролиферацию,
приводит к потере устойчивости системы тканевого гомеостаза.
Неспособность выдерживать длительные интенсивные воздейст-
вия и является ахиллесовой пятой тканевого гомеостаза. Таким
образом, несмотря на большую устойчивость, которая основана
на воспроизводстве тканевой системы, существуют предельные по
времени и интенсивности канцерогенные нагрузки, при которых
нарушается воспроизводство системы гомеостаза, что приводит к
неконтролируемому опухолевому росту.
Тканевый гомеостаз характеризуется устойчивостью, основан-
ной на воспроизводимом динамическом равновесии, т.е. структур-
но-функциональная стабильность системы зависит от воспроизвод-
ства качественного и количественного состава ткани. Отсюда непос-
редственно следует, что можно подобрать такой режим пролифера-
ции, при котором структура гомеостаза теряет устойчивость в ре-
зультате нарушения воспроизводства, т.е. начинает, образно гово-
ря, «течь», или «плавиться». Этот подход и принцип позволяет од-
нозначно конкретизировать причину и механизм канцерогенеза.
Механизм общего знаменателя, в качестве которого выступает
тканевый гомеостаз, его пролиферативная реакция, переводит
разнообразие канцерогенных факторов на «единый язык» транс-
формирующего фактора эмбрионализации, разрушающей гоме-

<< Пред. стр.

страница 10
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Copyright © Design by: Sunlight webdesign