LINEBURG


страница 1
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

А.Е.Черезов
ОБЩАЯ
ТЕОРИЯ
РАКА
ТКАНЕВЫЙ
ПОДХОД




ИЗДАТЕЛЬСТВО
МОСКОВСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
1997
УДК 616-006
ББК 55.6
4-46


Черезов А. Е. Общая теория рака: тканевый подход. - М.
Изд-во МГУ, 1997.- 252 с.

В книге· изложена новая теория механизма канцерогенеза, основанная на
нарушении тканевого гомеостаза в результате длительной хронической
пролиферации, вызывающей нарушение дифференцировки клеток. Тканевая
теория рака объясняет основные факты и проблемы, которые раньше не имели
рациональной интерпретации.
Описанная в книге общая модель онкогенеза дает большие
профилактические и лечебные возможности.
Для специалистов онкологов, иммунопатологов и всех интересующихся
проблемами злокачественных опухолей.



Рецензенты:
профессор, доктор медицинских наук Г. X. Шшиаров;
профессор, доктор биологических наук Л. С. Ягужипский




Издание осуществлено в авторской редакции




ISBN' 5-211-03893-2 © А. Е. Черезов, 1997
СОДЕРЖАНИЕ




Предисловие 7

ГЛАВА I
ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ ТЕОРИИ КАНЦЕРОГЕНЕЗА
1. Ранний этап онкологических воззрений: теория Вирхова, Контейма,
Фишер-Ваэельса 13
2. Концепции «конвергенции» и «дивергенции» опухолевой прогрессии 22
3. Делеционная гипотеза 24
4. Эпигенетические концепции 25
5. Проблема хронической пролиферации как фактора канцерогенеза в
истории онкологии 28
6. Взгляды Н.Н.Петрова на природу и механизм опухолеобраэовання 33
7. Концепции химического канцерогенеза 36

ГЛАВА I I
ОСНОВАНИЕ СОВРЕМЕННОЙ ПАРАДИГМЫ
ОПУХОЛЕОБРАЗОВАНИЯ
1. Альтернативные парадигмы 38
2. Вирусный канцерогенез с позиции тканевой модели рака 44
3. Спонтанная малигнизация in vitro 44
4. Временной аспект опухолеобразования 46

ГЛАВА I I I
ТКАНЕВАЯ ТЕОРИЯ КАНЦЕРОГЕНЕЗА.
ВВЕДЕНИЕ К НОВОЙ ПАРАДИГМЕ
1. Проблема перехода на тканевый уровень контроля пролиферации . . 48
2. Данные молекулярно-генетических исследований в свете тканевой
модели 53
3. Проблема предрака 55
4. Роль длительной повышенной пролиферации в механизме
опухолеобразования 57
5. Клиническое значение новой концепции механизма общего знаменателя 60
6. Рак на почве старения 61
7. Концепция канцерогенного профиля 66

ГЛАВА IV
РЕЦЕПТОРЫ И ФАКТОРЫ РОСТА В МЕХАНИЗМЕ КАНЦЕРОГЕНЕЗА
1. Пути передачи информации в ядро 69
2. Роль факторов роста в механизме опухолеобразования 70
3. Биология рецепторов и их участие в контроле пролиферации 72
4. Связь факторов роста с регуляцией митотического цикла 75
5. Пороговый характе, биологического эффекта ФР. Тригерный механизм 76
6. Последнее звено в цепи трансформации 77
а) Опровержение представлений о дефектности ФР как причины
трансформации 77
б) Опровержение представлений о дефектности рецепторов 82
в) Роль ФР и рецепторов в механизме трансформации 83
7. Двухстадийный характер опухолеобразования 87
8. Пролиферативный режим как фактор канцерогенеза 88
9. Злокачественность: норма или патология клетки 90
10. Критика клонально-селекционной концепции рака 91

ГЛАВА V
МЕХАНИЗМ НАРУШЕНИЯ ТКАНЕВОГО ГОМЕОСТАЗА
1. Структура и динамика в нарушении тканевого гомеостаза 93
2. Клиническая картина опухолеобразования с позиции тканевой теории 97
3 Теория гормонального рака 101
4 Роль эмбрионализашш клеток в механизме опухолеобразования . . . . 114
5. Концепция иммунологического надзора и ее критика 115
6. Неспецифический характер вирусного канцерогенеза 119
7. Проблема тканевой регуляции пролиферации 120
8. Проблема конвергенции и дивергенции опухолевых признаков . . . . 123
9. Кейлоны и механизм регуляции пролиферации 123
10. Стволовые клетки в системе тканевого гомеостаза 138
11. Ранние стадии опухолеобразования 145
12. Данные молекулярно-генетических исследований, свидетельствующие
в пользу тканевой теории 149
13. Теория онкогена 152
ГЛАВА VI
МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ ОПУХОЛИ
1 Молекулярные основы метастазирования клеток 162
2 Нарушение адгезии у опухолевых клеток 166
3 Фибронектины 168
4 Гликосфинголипиды 169
5 Топобиология тканей и нарушение адгезии при раке 172
6 Факторы метастазирования и проблема гетерогенности
опухолевых клонов 177
7 Дедифференцировка и изменение ферментативного спектра
при раке 180
8 Теория лейкоза 183
9 Коцепция взаимосвязи основных элементов механизма
контроля пролиферации и его нарушения при раке 193

ГЛАВА VII
ТЕОРИЯ ОПУХОЛЕВОЙ ПРОГРЕССИИ И
РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ НАРУШЕНИЯ ЭНЕРГЕТИКИ
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ КЛЕТОК
1 Критика учения Foulds о прогрессии опухолей 198
2 Проблема нарушения энер!етики опухолевых клеток и ее
решение в тканевой теории 204

ГЛАВА VIII
ТКАНЕВАЯ ТЕОРИЯ СПИДА,
РАКА ИММУННОЙ СИСТЕМЫ, ЛЕЙКОЗА
1 Общие черты рака иммунной системы и их объяснение
в тканевой теории 209
2 СПИД — вирусный рак иммунной системы 213

ГЛАВА IX
ТЕОРИЯ АУТОИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ
1 Два подхода к механизму аутоиммунной патологии 220
2 Двойной эффект аутоиммунной патологии 227

Заключение 232
Литература 242
ПРЕДИСЛОВИЕ




Борьба со злокачественными новообразованиями является не
только одной из наиболее актуальных проблем в медицине и био-
логии, но и затрагивает многие аспекты социальной жизни обще-
ства. Среди причин смерти людей в большинстве промышленно
развитых стран злокачественные новообразования занимают 2 —
3-е место. В мире ежегодно заболевает злокачественными новооб-
разованиями 6 млн. человек, а в 2000 г. лечения потребуют
10 млн. страдающих этими заболеваниями (Parkin et al., 1984;
Muir, 1986). Динамика смертности от злокачественных опухолей
за два десятилетия также неутешительна: результаты анализа по-
казали, что число мужчин, погибших от рака в промышленно
развитых странах, реально возросло на 40% (WHO. Cancer
incidences..., 1985).
Отвечая на вопрос критиков: стоит ли бороться за жизнь, ко-
торую ценой больших усилий может даровать врач больному, ес-
ли жизнь бывает так мрачна, — известный французский онколог
Ж.Матэ (Mathe, 1977) ответил, что больные раком спрашивают
себя не как они будут жить, а может ли врач дать им надежду на
жизнь.
Людям нужна информация, которая была бы в состоянии
удовлетворить их потребности, на основе которой можно найти
более эффективный способ лечения рака. Новый подход к опухо-
леобразованию — это реальная возможность сделать шаг вперед
в лечении рака, достичь заветной цели, тем более что речь идет о
новой теории рака, изменяющей традиционные взгляды.
Каково современное понимание природы и механизма рака в
теории онкогена? Согласно авторам монографии по молекуляр-
ным основам канцерогенеза (Киселев и др., 1990, с.268), «пол-
ная и последовательная картина генетических процессов, приво-
дящих клетку к опухолевой трансформации, пока отсутствует...
Природа этих изменений, факторы, стимулирующие эти измене-
ния... пока еще остаются (в большинстве случаев) загадкой... ка-
ковы же конкретные молекулярные механизмы превращения
нормальной клетки в опухолевую? Авторы вынуждены констати-
ровать, что прямого ответа, естественно, они дать не могут». Как
видим, картина не столь оптимистична. Но, несмотря на неяс-
ность по ряду вопросов, большинство ученых считают, что в ос-
нове образования любой опухоли лежат необратимые изменения
онкогенов ДНК в определенной популяции клеток.
Суть концепции онкогенов (Сейц, 1990) сводится к утвержде-
нию, что источник злокачественного роста заключен в нормальной
клетке, в ее геноме, однако инициирующий импульс приходит из-
вне. В качестве причины трансформации рассматривается актива-
ция под влиянием химических, физических, биологических факто-
ров собственных генов (протоонкогенов), которые в норме контро-
лируют пролиферацию, дифференцировку, созревание.
Активация протоонкогенов состоит в количественном или каче-
ственном изменении их и кодируемых ими белков. С этим связаны
молекулярно-генетические события: генная амплификация (умно-
жение количества копий гена), транслокация (подставка под мощ-
ный промотор) протоонкогенов, точковые мутации, реаранжиров-
ка, инсерции в нуклеотидных последовательностях этих генов.
Однако порой экспериментаторы и теоретики занимаются сво-
им делом, а клиницисты своим, отсутствует состыковка между
теорией и экспериментальными данными. По признанию ряда ав-
торов, в клиническом плане теория онкогена слабо работает либо
недостаточна для осмысления всего накопленного материала.
Эта противоречивая ситуация, когда, с одной стороны, про-
возглашается почти полная победа молекулярно-генетической те-
ории, а с другой стороны, признается ее слабость в практическом
плане, неспособность объяснить клиническую картину опухолеоб-
разования, заставила автора данной монографии искать тайну
механизма трансформации в совершенно другом направлении,
что привело в результате к построению тканевой теории рака
(Черезов, 1987, 1990, 1993).
Для построения общей теории канцерогенеза необходимо было
выявить механизм «общего знаменателя», который унифицирует
действие различных канцерогенов, нивелирует разнообразие фак-
торов и приводит к единому конечному результату. Как оказалось,
этот механизм общего знаменателя находится не в клетке, как пред-
полагалось ранее, а связан с тканевым гомеостазом, его неспецифи-
ческой реакцией в виде компенсаторной пролиферации.
Сложившееся воззрение, что механизм рака обусловлен необ-
ратимой патологией генома клетки, мутацией онкогенов, — раз-
рушено, а вместе с ним разрушен и теоретический фундамент ба-
зовых представлений онкологии, ее основного доминирующего
направления.
Как можно обосновать идею нового подхода, тканевой тео-
рии? Краеугольный камень тканевой теории состоит в решении
вопроса о механизме контроля, пролиферации и уровне, на кото-
ром она контролируется. Общепризнано, что причиной опухоле-
образования является нарушение контроля пролиферации. В тра-
диционном молекулярно-генетическом подходе предполагается,
что нарушение контроля пролиферации обусловлено повреждени-
ем генома клетки, например мутациями в 3 — 4 онкогенах или
иными необратимыми изменениями генома. Однако из факта на-
рушения контроля пролиферации не следует с необходимостью и
однозначно, что оно обусловлено нарушением генетического кон-
троля. Дело в том, что контроль пролиферации в ткани осущест-
вляется двумя различными механизмами: на генетическом уровне
и на уровне тканевого гомеостаза. Однако синхронизировать и
коррелировать митотическую активность разных групп клеток от-
носительно друг друга на уровне генетического контроля отдель-
ной клетки невозможно, поскольку необходима регуляция над-
клеточной тканевой системы; данную регуляцию осуществляет
тканевый гомеостаз.
Возникает альтернатива в подходах: либо механизм рака свя-
зан с нарушением генетического контроля, либо он обусловлен
нарушением тканевой регуляции. Как доказать, какой из двух
принципов нарушения лежит в основе опухолевой трансформа-
ции? Очевидно, теория, построенная на основе разных принци-
пов, будет давать различные следствия, которые будут подтверж-
даться экспериментальными данными либо опровергаться ими.
Нетрудно заметить, что из теории, основанной на нарушении
тканевой регуляции, следует, что трансформация клетки должна
носить обратимый характер, т.е. опухолевые клетки при индук-
ции дифференцировки должны нормализоваться, теряя злокаче-
ственные признаки. Из теории, основанной на нарушении генети-
ческого контроля в результате необратимых изменений онкоге-
нов, следует, что нормализация опухолевых клеток — это нон-
сенс, парадокс, который противоречит теории и не должен иметь
места. С этой точки зрения теория онкогена противоречит дан-
ным по нормализации раковых клеток при дифференцировке.
Симптоматично, что даже очевидные факты по нормализации
опухолевых клеток в рамках теории онкогена интерпретируют
как фенотипическую нормализацию, не допуская возможности
полной (генетической) нормализации, поскольку в этом случае
теория онкогена опровергается.
Однако тканевая теория не отбрасывает теорию онкогена, а
включает в себя ее основную идею о патологической активизации
онкогенов как причине злокачественности раковой клетки. В то
же время эта идея видоизменяется, препарируется в тканевой мо-
дели, получает иную интерпретацию на другой основе. В ходе
анализа выявилось, что свойства опухолевых клеток, которые
идентифицировали как злокачественные, обнаруживаются в нор-
мальных клоногенных стволовых клетках, поэтому при наруше-
нии тканевого контроля они определяют опухолевый рост. Отсю-
да следует, что эти свойства стволовых клеток необходимы, но
не достаточны для развития опухоли, вторым условием транс-
формации является нарушение механизма тканевого контроля.
Становится ясно, что стволовые клетки являются потенциально
злокачественными, при нарушении тканевого контроля они пере-
ходят к злокачественному росту. Чтобы обосновать идею нового
механизма трансформации, были проанализированы этапы исто-
рии развития концепций, гипотез рака, основные клинические и
экспериментальные данные и выявлена корреляция между ними
и основными закономерностями опухолеобразования.
В ходе исследования проблемы стало ясно, что требованиям,
которым должна удовлетворять общая теория канцерогенеза, от-
вечает тканевая теория.
Анализ показал, что в теоретической онкологии неявно имеются
два направления. Одно из них — традиционное, связывающее при-
чину рака с генетическими повреждениями, другое — нетрадицион-
ное, остающееся в тени доминирующих концепций, опирающееся
на факты, которые не укладываются в основное направление. Это
касается фактов, связанных с тканевыми изменениями в предраке,
повышенной пролиферацией, нарушением дифференцировки, эмб-
рионализацией и др. Тканевая теория опухолеобразования взяла на
вооружение все рациональное, что создано в каждом из этих двух
направлений. Новая модель канцерогенеза объединила на новой ос-
нове современные концепции канцерогенеза и концепции, ставшие
классическими в истории онкологии.
Проверка основных положений тканевой модели на большом
клиническом и экспериментальном материале показала, что но-
вая теория хорошо объясняет исходя из одного принципа основ-
ные закономерности опухолеобразования, часть из которых не
имела до сих пор рациональной интерпретации. Новый подход к
раку позволил выяснить тайну природы и механизма гормональ-
ного рака, который не имел объяснения в молекулярно-генетиче-
ской теории.
Из тканевой теории логически вытекают связанные с ней и
являющиеся ее составными частями концепция «канцерогенного
профиля» и концепция «механизма общего знаменателя», кото-
рые непосредственно ориентированы на клинические проблемы
опухолеобразования. В рамках этих концепций удалось конкре-
тизировать понятие канцерогенного фактора, канцерогенности,
т.е. выявить общий признак, общее трансформирующее свойство
в различных канцерогенах.
Содержание понятия канцерогенности оказалось совершенно
иным, чем его ранее представляли, включающим не только фак-
тор — носитель канцерогенности, но и его «неосязаемую» вре-
менную структуру (интенсивность, режим воздействия), которая
изменяет начальные свойства, часто не являющиеся сами по себе
канцерогенными. Как оказалось, канцерогенность связана не с
генотоксичностью, а с промоторным эффектом канцерогенов.
Иначе говоря, потенциальный канцерогенный фактор становится
таковым лишь в результате определенной структуры воздейст-
вия, соответствующей канцерогенному профилю, что связано с
восстановительными свойствами тканевого гомеостаза. Это и мно-
гое другое читатель впервые откроет для себя.
На базе тканевой теории предложена новая концепция меха-
низма СПИДа, которая решает основные проблемы множествен-
ного поражения (иммунодефицита) клеток иммунной системы, не
имевшие ранее объяснения. Новая концепция СПИДа позволяет
выявить новые направления лечения этого заболевания.
Всем читателям этой книги будет интересно следить за по-
строениями общей теории канцерогенеза, основанной на новом
принципе трансформации.
Новая теория — это и другие методы борьбы с опухолями,
это приближение к идеальному средству, названному принципом
«золотой пули», но на иной теоретической основе, поэтому прин-
цип «золотой пули» видоизменяется.
Что касается формы изложения материала, то монография не
является обзорной, приводимые факты носят больше иллюстра-
тивный, схематичный характер, не претендующий на полноту ос-
вещения вопросов. Акцент делается на логике взаимосвязи дан-
ных, на системном, более углубленном анализе фактов, концеп-
ций и строгости выводов, которые из них следуют. Именно эти
вопросы теории оказались слабым местом, можно сказать —
ахиллесовой пятой, на пути дальнейшего продвижения онколо-
гии и методов лечения рака.
Целостность, полнота теоретической конструкции позволяют
выявить системную детерминацию, вобрать в себя все рациональ-
ное, установить корреляцию между основными группами данных.
Логическая взаимосвязь между фактами создает необходимый кар-
кас, где значение (семантика) отдельного факта (группы фактов)
определяется в контексте взаимообусловленных данных. Доказа-
тельство тех или иных положении, основанное на системной детер-
минации, обладает рядом преимуществ, поскольку позволяет оце-
нить, какие результаты истинны, а какие ложны, так как семантика
конкретного факта может войти в смысловое поле теории лишь оп-
ределенным образом, исходя из детерминации целого.
В рамках тканевой теории удалось выяснить природу и меха-
низм развития доброкачественных опухолей и их отличие от злока-
чественных, по-новому осмыслить проблему предрака, выявить ме-
ханизм гормонального рака, механизм вирусного канцерогенеза,
лейкозов, по-новому подойти к проблеме опухолевого поля, поли-
клональности. Рациональное объяснение основных проблем, а так-
же проблем, ранее не имевших интерпретации, говорит о том, что
новая теория хорошо работает, объясняя клинические и экспери-
ментальные факты, чем выгодно отличается от теории онкогена.
В заключение хочу выразить благодарность тем людям, кото-
рые определили возможность моей научной деятельности в веду-
щих научных учреждениях страны: в МГУ, во Всесоюзном био-
логическом центре РАН в Пущино-на-Оке, в Институте высшей
нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, в Институте фи-
лософии РАН и ряде других учреждений.
Моя первая научная работа была посвящена изучению измене-
ния ядерных белков печени крыс под воздействием ?-нафтола и за-
щитной функции витамина А. Работа велась под руководством
крупного специалиста в области витаминологии проф. К.М.Леут-
ского. Часть этой работы была проделана на базе Межфакультет-
ской лаборатории биоорганической химии им. А.И.Белозерского
(корпуса «А») МГУ под руководством канд. хим. наук, зав, отде-
лом изотопов Е.П. Сенченкова. Я признателен всем, кто помогал
мне в этой работе и моем дальнейшем научном росте. Большая по-
мощь при подготовке рукописи мне была оказана доцентом, канд.

страница 1
(всего 28)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Copyright © Design by: Sunlight webdesign